這篇文章是以美國醫療保險Medicare & Medicaid Services (CMS)考慮是否要給付donanemab類抗類澱粉單株抗體時，所提出的三大問題，但其實也是醫師們考慮是否要開立此類藥物的重要考慮點。
- 臨床有意義的效果：Donanemab顯著減緩了amyloid-positive早期阿茲海默症患者的認知和生活功能衰退，36%的參與者在一年後臨床上保持穩定（CDR-SB在一年內無變化），進展到下一CDR臨床階段的風險減少了37%。
- 使用上安全性評估：
- 主要風險發生在治療初期的6個月內
- 由於試驗不只在醫學中心執行，有不同專科，家庭醫師，社區診所，非醫學中心醫院的參與，代表只要給予足夠的教育和檢驗上的支持，此藥是可以在各種臨床環境下被使用的。
- 試驗納入的受試者包括多重共病和用藥者，和一般Medicare的族群類似，所以試驗中的經驗和數據可能可以直接轉譯到真實世界中的患者。
- 效益和風險隨時間變化：Donanemab的治療效益隨時間持續存在，但風險隨時間減少。
未來方向
- 持續監測和長期評估：追踪Donanemab治療效果的持久性及其在廣泛實際治療族群中的表現, 並進一步評估與治療相關的風險，如amyloid-related imaging abnormalities（ARIA）。
- 擴大參與人群：增加試驗種族和地理多樣性，以提高研究的普遍性。
How donanemab data address the coverage with evidence development questions
Donanemab如何以數據證據解答保險給付覆蓋問題
文獻出處
背景
- Donanemab的機制：Donanemab是一種針對大腦類澱粉斑塊中修飾的N端切斷形式的β-類澱粉的單株隆抗體，透過微膠細胞microglia介導的吞噬作用來幫忙移除斑塊。
- 臨床研究：
- 第一階段研究發現，Donanemab在[18F]florbetapir正子斷層掃描顯示能快速且深入地清除類澱粉斑塊，
- 在TRAILBLAZER-ALZ的第二階段，早期有症狀的阿茲海默症患者，Donanemab可減少類澱粉蛋白和減緩臨床上的進展。
第三期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ
TRAILBLAZER-ALZ 2 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的世代研究，共招募了1736位早期症狀性阿茲海默症患者。
受試者條件：試驗除了包含與第二階段臨床試驗相似的設計(僅有輕度tau病變者）外，還納入了一部分具有更進階病情（已有高tau蛋白病變）的參與者。
主要評估指標：整合阿茲海默症評分量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale，iADRS），iADRS是一種整合認知和生活功能的評量工具。
- 試驗結果顯示Donanemab不僅可減少類澱粉蛋白和減緩臨床上的進展。
美國Medicare和Medicaid醫療保險服務中心建立的國家覆蓋決定：2022年4月，美國Medicare和Medicaid醫療保險服務中心（CMS）確立了對美國食品藥品管理局（FDA）批准的針對類澱粉的單㮔抗體治療阿茲海默症基這類藥物的國家覆蓋決定（National Coverage Determination, NCD）準則。
證據發展覆蓋（Coverage with Evidence Development, CED）：CMS規定，對於診斷為因阿茲海默症引起的輕度認知障礙（MCI）或輕度阿茲海默症失智症且確認存在類澱粉蛋白Aβ的患者，可透過證據發展覆蓋（CED）程序原則獲取這類藥物。
CED的三個基礎問題：
改善健康成果的有效性：抗類澱粉單株抗體（例如donanemab）是否在廣泛的實務中減緩認知和生活功能的衰退？
患者特徵對用藥益處和風險的影響：使用抗類澱粉單株抗體（donanemab）的益處和風險（如腦出血和水腫）是否取決於患者特徵、治療醫師和醫療環境？
益處和風險的時間變化：donanemab的益處和風險隨時間的變化情況如何？
CED問題1：在廣泛的社區實務中，抗類澱粉單株抗體（Donanemab）是否有意義地改善健康成果（即，是否減緩認知和生活功能的衰退）？
臨床意義的確定：
- 確認阿茲海默症治療具有臨床意義是至關重要的。2022年，一組經驗豐富且國際公認的臨床醫師和研究人員檢視了那些標準是可能被患者和家屬認為是有意義的益處或可減緩疾病進展的。
以疾病進展的減緩做為有意義的臨床效果：在時間進程上，對早期階段阿茲海默症患者能夠延長患者停留在認知和生活功能較好較少受損階段的時間，並延遲衰退的開始。
TRAILBLAZER-ALZ 2中展示了有意義的健康成果改善
減緩臨床退化
低/中tau蛋白病變族群的臨床效果：Donanemab治療在低/中tau蛋白病變群體（代表早期階段疾病的患者）中顯著減緩認知和功能衰退，與安慰劑相比，在18個月時通過整合阿茲海默症評分量表（iADRS）顯示減緩了35%，在臨床失智症評分總箱數（CDR-SB）上減緩了36%。
整體tau蛋白病變族群的臨床效果：對於組合的低/中和高tau蛋白病變群體，與安慰劑相比，基於iADRS和CDR-SB的認知和功能衰退分別減緩了22%和29%。
次要臨床終點的一致性表現：效果結果在所有次要臨床終點間顯示出一致性，與主要終點相似，均顯示出具有統計學顯著性的高度臨床益處。
日常生活活動能力的減緩衰退：在低/中tau蛋白群體中，參與者在執行日常生活活動的能力ADCS-iADL衰退減少了40%。
認知能力的減緩衰退：在通常在阿茲海默症中受損的認知能力方面，ADAS-Cog13衰退減少了32%。
臨床成果觀察：所有觀察到的臨床成果均顯著超過了臨床意義門檻（疾病進展減緩20%）。
早期治療的重要性：雖然包括患有更進階病變的參與者時Donanemab仍顯示出統計學上的顯著益處，但研究中顯示在疾病進展較早階段進行治療能更顯著地減緩認知和生活功能衰退。
減緩疾病進展
低/中tau蛋白族群的疾病進展延遲：使用donanemab治療的疾病進展根據整合阿茲海默症評分量表（iADRS）延遲了4.36個月，根據臨床失智量表分項總分（CDR-SB）延遲了7.53個月。
整體tau蛋白族群的疾病進展延遲：在整合（低/中和高）tau蛋白族群中，疾病進展根據iADRS延遲了2.47個月，根據CDR-SB延遲了5.44個月。
穩定臨床症狀
低/中tau蛋白族群的臨床穩定性：近一半（47%）的參與者在一年後臨床上保持穩定（CDR-SB在一年內無變化），相比之下，安慰劑組的比例為29%（P < 0.001）。
總體tau蛋白族群的臨床穩定性： 在合併的tau蛋白族群中，接受donanemab治療的參與者中有36%達到臨床穩定，而安慰劑組為23%（P < 0.001）。
降低進展到下一個臨床階段的風險
低/中Tau蛋白族群的病情進展風險： 相較於安慰劑組，臨床失智症量表（CDR）其進展到下一臨床階段的風險降低了39%。
整體Tau蛋白族群的病情進展風險： 相比安慰劑組，在進展到下一CDR臨床階段的風險減少了37%. 。
降低有臨床意義的個體內變化的風險
臨床意義上的個體內變化定義： 根據之前發表的資料
- iADRS:輕度認知障礙為5分，輕度失智為9分
- CDR-SB: 2-5 分
低/中Tau蛋白族群風險降低： 在18個月內，通過iADRS和CDR-SB分別測量，顯示出有36%及40%較低的風險發生臨床意義上的個體內變化。
在TRAILBLAZER-ALZ 2臨床試驗中，這些參與者具有與美國Medicare人群一致的共病症和合用藥物情況，Donanemab的效果可代表廣泛臨床實務的效果。
在TRAILBLAZER-ALZ 2的篩選過程中，參與者的種族分佈反映了Medicare的西班牙裔人口比例，然而黑人參與者的比例則顯著偏低。
西班牙裔參與者比例： 在TRAILBLAZER-ALZ 2篩選的西班牙裔比例與Medicare人群一致（分別為16%對9%至13%）。
黑人參與者代表性不足： 黑人參與者在此試驗中的代表性不足（5%對8%至11%，見圖表2）。
少數族裔招募挑戰： 在製藥臨床試驗中，招募少數族裔始終是一個公認的挑戰。尤其是在阿茲海默症試驗中。
在TRAILBLAZER-ALZ 2中允許的共病症和合用藥物
允許特定腦部病變的參與者： 在TRAILBLAZER-ALZ 2第三期試驗中，有單一區域superficial siderosis、皮質/腦小梗塞或高血壓患者都被允許進入研究。
臨床判斷應用於共病症： 研究者可以使用臨床判斷來確定大多數其他常見共病症的參與資格。
允許特定藥物使用的參與者： 使用類固醇、免疫抑制劑、抗血小板藥物和抗凝血劑藥的參與者也被允許參與試驗，反映了更具普遍性的人群特徵。
- Medicare 阿茲海默群體的年齡差異： Medicare阿茲海默症群體的年齡高於Medicare一般人群和TRAILBLAZER-ALZ 2人群，這可能解釋了在老年人中更常見的某些疾病的較高發病率。
高血壓的普遍性： 在Medicare群體中，高血壓的報告率普遍介於76%至88%之間。在TRAILBLAZER-ALZ 2和其開放性研究中 有57%和62%的參與者報告了高血壓。
糖尿病的普遍性： 在Medicare群體中，糖尿病的報告率普遍介於33%至42%之間，相較於TRAILBLAZER-ALZ 2和其開放性研究中的17%和25%。
共病症的數量評估： 在TRAILBLAZER-ALZ 2中評估了參與者的常見共病症數量（定義為高血壓、高血脂、糖尿病和缺血性心臟病的組合）。在Medicare群體的診斷前一年和TRAILBLAZER-ALZ 2美國群體的“曾經”期間，報告兩種常見共病症的比例分別為26%至28%和30%；三種共病症的比例分別為25%至28%和14%。
血脂藥物的廣泛使用： 在TRAILBLAZER-ALZ 2第三階段美國群體中，58%的參與者報告使用降血脂藥物，與Medicare一般人群的58%相當。
抗血栓藥物的普遍使用： 在TRAILBLAZER-ALZ 2試驗中，41%的參與者使用抗血栓藥物，這與Medicare群體中18%至31%的使用率相近。在TRAILBLAZER-ALZ 2中，使用抗血栓藥物的80%為阿斯匹靈。 在Medicare索賠資料中，非處方藥物（如阿斯匹靈）未被記錄。
多重用藥現象： 與Medicare人群的典型情況相符，TRAILBLAZER-ALZ 2中普遍存在多重用藥現象。
TRAILBLAZER-ALZ 2中使用的臨床試驗場所和研究人員，與Medicare治療環境和實務一致。
參與者治療環境多元化： TRAILBLAZER-ALZ 2臨床試驗的參與者在美國廣泛的地理分佈中的多樣化醫療設置中接受治療，類似於美國各地Medicare患者的分佈。
試驗地點和參與者招募： 約90%的試驗地點和招募的參與者在社區診所或非醫學中心收案並接受治療。
醫療提供者多樣性： TRAILBLAZER-ALZ 2的參與者由多種醫療專業提供者治療。在277個試驗地點中，研究人員來自多個專業領域，包括神經科（45%）、家醫科（21%）、精神科（19%）、老年醫學（2%）及其他專業。
研究者的經驗和訓練： 所有研究者均具有阿茲海默症治療和臨床試驗研究的經驗。重要的是，不論是專科醫生還是家庭醫竹師，所有TRAILBLAZER-ALZ 2的研究者都接受了相同的臨床試驗訓練
CED問題#2：使用抗類澱粉單株抗體（Donanemab）相關的效益和危害，如腦出血和水腫，是否取決於患者的特徵、治療醫師及治療環境？
Donanemab在關鍵患者亞組中提供益處
- Donanemab的療效一致性： Donanemab在減緩認知和生活功能衰退方面的效果良好，並且在合併tau族群的關鍵參與者亞組中保持一致。
早期疾病階段的臨床效益更大： Donanemab在早期疾病階段的參與者（MMSE 27分以上；低/中tau蛋白）顯示出更大的臨床效益。
早期與晚期治療的效益對比： 在低/中tau蛋白組中，有47%的參與者在接受Donanemab治療後一年內臨床上保持穩定CDR-SB在一年內無變化，相比之下在合併tau蛋白族群中為36%。
日常生活活動能力的衰退減少： 在低/中tau蛋白組，參與者在18個月內進行日常生活活動的能力衰退減少了40%，而在合併tau蛋白族群中減少了29%
Donanemab相關的ARIA風險與抗類澱粉單克隆抗體類藥物一致
影響ARIA發生率的因素：ARIA的發生率可能受到脂蛋白E（APOE）ε4攜帶狀態、基線類澱粉斑塊程度和基線微出血microhemorrhage及鐵蛋白hemosiderin沉積（ARIA-H）的存在影響。
TRAILBLAZER-ALZ 2中的ARIA發生率： Donanemab治療的參與者中有37%報告ARIA事件，包括水腫（ARIA-E）和出血（ARIA-H），而安慰劑治療的參與者中為15%；其中6.1%的Donanemab治療參與者報告了症狀性ARIA-E。
APOE ε4攜帶者的風險增加： APOE ε4攜帶者與非攜帶者相比，總ARIA和症狀性ARIA在的風險都增加。
嚴重ARIA事件： 嚴重的ARIA事件，可能危及生命，在Donanemab治療的參與者中發生率為1.6%。
Donanemab的效益與風險在一個具代表性的人群中進行了評估
Donanemab風險與效益評估的人群基礎： 在TRAILBLAZER-ALZ 2中，Donanemab的風險與益處是在具有共病症和多重藥物的患者人群中推導出來的，這些患者代表了Medicare人群。
共病症的比較： TRAILBLAZER-ALZ美國群體中的參與者與Medicare群體的共病症數量相似（例如，在TRAILBLAZER-ALZ 2中有兩種共病症的參與者佔30%，而在Medicare群體中有兩種或更多共病症的比例介於26%至28%之間）。
常見藥物報告： 在TRAILBLAZER-ALZ 2美國群體和Medicare人群中，常報告使用的藥物包括抗高血壓藥物、抗高血壓加心血管藥物以及抗糖尿病藥物。在Medicare群體中，藥物使用是在診斷前一年評估的，因此某些藥物可能未同時使用。而在TRAILBLAZER-ALZ 2中，藥物使用是同時的。
藥物使用率： 在TRAILBLAZER-ALZ 2美國參與者中，至少有30%的人使用了一種抗高血壓藥物，31%的人使用了抗高血壓加心血管藥物，9%的人使用了抗糖尿病藥物；在Medicare人群中，這些比例分別為25%至28%，17%至20%，以及18%至20%。
Donanemab的試驗涵蓋了與實際世界設定相似的多種醫療提供者類型
社區診所/非學術醫療醫院的治療： 大多數TRAILBLAZER-ALZ 2的參與者在社區基礎診所或非學術醫療醫院接受治療，這些環境與實際世界設定一致。約90%的試驗地點和參與者招募來自於這類診所和醫院。
醫療專業人員的角色和訓練： TRAILBLAZER-ALZ 2第三階段試驗涵蓋了廣泛的醫療專業人員作為研究者。所有醫生研究者接受了相同的訓練，並未要求他們必須具備檢測ARIA的專業知識。
對ARIA的檢測和管理訓練： 由於ARIA是這類藥物的一種相對獨特的不良事件，且一般醫師缺乏深入的知識和專業技能，研究者接受了關於適當檢測和管理ARIA的額外指導和訓練。研究期間，執行了監測性磁振造影（MRI）來識別無症狀ARIA。隨後，MRI結果被提供給醫生研究者，他們接受了關於如何調整Donanemab治療的詳細指導，以應對確認的ARIA。
ARIA的認識與管理訓練： 美國神經放射學會（ASNR）已經啟動了關於識別和管理ARIA的訓練，其他組織的訓練課程也即將推出，以提供越來越多的關於ARIA檢測和管理的持續醫學教育課程。
非專科醫師也能有效管理fDonanemab這類針對類澱粉的治療方案
非專科醫師治療管理的必要性： 為了確保民眾公平獲取潛在改變生命的治療，非專科醫師應有給予針對類澱粉治療的患者的能力。
試驗進行時並未限定專科限： 在向CMS提交正式的NCD重新考慮請求中，美國神經學學院並未建議將針對類澱粉治療限制於專科醫師。
專科醫師短缺： 在美國，特別是在鄉村地區，患有失智症的專科醫師嚴重短缺，約85%的Medicare失智症患者由非專科醫師診斷，並且即使在診斷後，患者也不總是由失智症專家管理。
少數族群的專業醫療利用率低： 在美國，黑人、西班牙裔和亞裔患者使用失智症專業醫療的比例特別低。對阿茲海默症的診斷和治療延遲在少數族群中很常見。
診斷和治療的等待時間： 從初步評估認知症狀到確認診斷測試再到開始治療的等待時間，在一般阿茲海默症人群中範圍從18個月到超過4年不等。如此長的延遲可能導致疾病進展，患者可能進展到不再適合或受益於針對類澱粉治療的臨床階段。
非專科醫師的角色認證： 非專科醫師可以通過識別可能與ARIA相關的症狀並/或安排適當的MRI檢查來有效管理專科醫師開立的針對類澱粉治療。
標準神經檢查和MRI的作用： 監測ARIA跡象的標準神經檢查不需要專門培訓。MRI可以幫助識別早期或無症狀的ARIA。
治療醫師應知ARIA症狀： 治療醫師需要了解可能的ARIA症狀（例如頭痛、混亂加劇），如有需要，可轉介患者進行進一步的調查/治療。一旦發現ARIA，有明確的管理步驟指導。
ARIA管理指導： 美國神經放射學會（ASNR）已發起有關ARIA識別和管理的訓練，進一步支持臨床實踐中的醫療提供者。
CED問題#3：Donanemab的效益和風險如何隨時間變化？
Donanemab的益處隨時間持續存在
Donanemab治療效益持續性： 在TRAILBLAZER-ALZ 2第三階段研究中，Donanemab的益處隨時間持續存在。儘管大約50%的參與者在一年內完成治療，數據顯示與安慰劑相比，效益隨時間增加。
認知與生活功能衰退顯著減緩： Donanemab在低/中tau蛋白組和合併tau蛋白族群中，基於iADRS和CDR-SB從基線的變化，與安慰劑相比，認知和生活功能衰退減緩超過20%。
早期疾病階段的更大臨床影響： Donanemab對於早期疾病階段的低/中tau蛋白族群顯示出更大的臨床影響，與安慰劑相比，認知和生活功能衰退減緩達60%。
Donanemab的風險隨時間減少。
Donanemab風險隨時間減少的原因：
如果發生與類澱粉相關的影像異常（ARIA）和輸液相關反應（IRR），它們最有可能在前六個月內發生。
基於類澱粉清除情況，TRAILBLAZER-ALZ研究實施了限定期間給藥。
ARIA發生的時間和處理：
大多數（58%）首次ARIA-E發生在前三次Donanemab注射中
90%的ARIA-E發生在前六次注射中。
當ARIA-E發生時，它們大多無症狀，通常在約10周內自行解決，
治療早期可能因治療啟動時類澱粉斑塊病理嚴重度較低而減少ARIA風險。
輸液相關反應的處理：
大多數輸液相關反應輕至中度，發生在輸液結束後30分鐘內。
大多數（74%）經歷過過敏/IRR事件的Donanemab治療參與者在第二次至第五次輸液之間首次發生這些事件。
限定期間給藥的設計和益處：
完成Donanemab治療（當達到類澱粉清除標準時）是TRAILBLAZER-ALZ及TRAILBLAZER-ALZ 2試驗的獨特試驗設計特點，減少了潛在不必要的治療。
TRAILBLAZER-ALZ試驗一致顯示，約50%的參與者能在一年內完成治療
限定期間給藥可能減少患者和醫療人員的治療負擔，減少對藥物的不必要暴露，降低成本，並優化資源使用。
結論
第三期試驗效益： 在第三期TRAILBLAZER-ALZ 2試驗中，Donanemab顯著改善了早期有症狀的阿茲海默症患者的健康成果（即減緩認知和功能衰退），在18個月內，與安慰劑相比，認知和功能衰退減緩超過三分之一，並在所有次要終點上表現出一致而強大的療效。
反映Medicare人群的參與者特徵： 此外，為了確保TRAILBLAZER-ALZ 2的參與者能反映Medicare人群，試驗採用了允許有共病症和藥物使用的Medicare人群常見的納入/排除標準，並包括了神經、精神、家醫、老年醫學、內分泌學等多個領域的專家作為參與研究者。
疾病早期治療的顯著影響： Donanemab在所有關鍵參與者亞組中顯著減緩認知和功能衰退，尤其在疾病早期階段的患者中效果最大。TRAILBLAZER-ALZ臨床試驗的堅實證據支持Donanemab不應根據治療醫師或治療環境而受限。
治療完成後益處持續： Donanemab的益處在治療完成後仍然持續，即使是有限期間的給藥。如果出現關鍵風險，它們最有可能在治療的前六個月內發生。Donanemab的益處在整個TRAILBLAZER-ALZ 2研究期間增加並在參與者完成治療後仍然持續（即參與者變為類澱粉陰性並停止治療後）。
有限期間給藥減少治療暴露： 約50%的參與者在一年內完成了Donanemab治療，有限期間給藥減少了患者接受治療的時間。ARIA和IRR通常在治療的最初幾個月內發生，之後會減少。
結論： 根據Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ臨床試驗的結果，提供了堅實的證據來回答三個CED問題。因此，根據CMS以前的聲明，現在開始重新考慮NCD並在FDA批准後允許使用Donanemab於其適用人群是適當的。
個人想法
- 真的是佩服donanemab在臨床試驗設計時就已經規畫了許多方法來為之後此藥的廣泛使用做準備。
- 通常藥物試驗都是在學術型的醫學中心或阿茲海默研究中心進行，此試驗的執行地點甚至包括了診所，執行人員也不限定專科，只要經過訓練，均可執行此試驗，真的是大膽的嘗試。但也因此提前部署了檢查和追蹤該如何進行，診所如何和醫院合作排定檢查，幫忙處理ARIA的流程。如果FDA通過以後，這個藥的使用推廣，可能會比之前的藥物順利許多。
- 試驗中不太嚴格限制受試者的條件，所以共病症，藥物合用的狀況大都和一般未參加受試的患者相同，這也增加了醫師使用藥物的信心。
- 但不可避免的參與試驗者的年齡通常較輕，所以在較年長者使用的風險和效益還是需要密切觀察。
- donanemab用了多種分析計算來證明此藥的效益不只是在測驗上，而是臨床或生活功能上真的有意義的效果。因為臨床失智評估量表CDR是以患者自己以及家屬在生活上的觀察來評估，donanemab也確實顯現出有減緩CDR往下進展的效果。
- 當然實際的效果和風險還是要等在真實世界real world使用後才能得知，抗類澱粉藥物真的是個令人又期待又怕受傷害的新藥！