美國聯邦食品暨藥物管理局（FDA）於2023年1月6日加速批准(Accelerated Approval pathway）了阿茲海默症的新藥 Lecanemab (商品名Leqembi® ）。相對於前一個FDA通過的同類藥物Aducanemab，此藥因為在第三期臨床試驗（CLARITY-AD）中臨床效果較確定，所以通過的過程順利很多，但醫師對於到底該如何將臨床試驗的設定和成果運用到臨床使用，仍是充滿了問號。於是Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease (JPAD)這本期刊集結了專家意見，在2023年3月27日發表了如何使用此藥物的建議.
文章出處
此篇文章製訂出在真實世界(real world) 臨床使用Lecanemab治療阿茲海默症患者的治療建議(Appropriate Use Recommendations, AUR)。
此篇文章不討論此藥在療效，保險給付和加速批准方面的議題。
成員和參考資料
成員： 阿茲海默症及相關疾病治療工作組 (Alzheimer’s Disease and Related Disorders Therapeutics Work Group, ADRD TWG)
資料： 根據 FDA 核准的處方資訊(prescribing information, PI) 、第二期和第三期臨床試驗數據，其他失智症藥物治療的資訊，阿茲海默症及其治療的相關文獻，以及專家意見。
Lecanemab作用上的特點
Lecanemab 是一種人源化單株抗體（humanized monoclonal antibody) ，可與β型類澱粉蛋白的多種型式如寡聚合體 (oligomers)、原纖維(protofibrils）和不溶性纖維（insoluable fibrils）結合。 其中尤其對原纖維（protofibrils) 的結合力特別好。
建議適用族群
- 輕度認知障礙和輕度失智的阿茲海默症患者
- 腦部類澱粉蛋白正子造影(Amyloid PET)或腦脊髓液檢查確定有腦內有類澱粉蛋白病理變化存在
- 50-90歲（此範圍之外，請醫師依臨床狀況自行判斷合適性）
- 簡易智能量表 MMSE 22 – 30
- 身體質量指數（body mass index, BMI) 17-35 （此範圍之外，請醫師依臨床狀況自行判斷合適性）
- 可和目前的抗失智藥物如cholinesterase inhibitors 或 memantine合用，但不可和aducanemab合用
- 最好有親友或照顧者可協助患者完成治療的過程
- 患者及其親友都了解lecanemab治療可能的效果和副作用
需排除的患者
- 非阿茲海默症造成的認知功能障礙
- 大腦磁振造影 (MRI）中顯示有
1. 多於4個 microhemorrhages
2. >10 mm 的macrohemorrhage
3. 有superficial siderosis
4. 出現 vasogenic edema
5. 2個以上的 lacunar infarctions 或有主要腦血管區域( major vascular territory) 的中風
6. 腦白質病變嚴重度 Fazekas score =3 , 腦部有類澱粉樣血管病變相關的發炎(amyloid beta-related angiitis (ABRA); cerebral amyloid angiopathy-related infammation (CAA-ri))
- 近一年內有中風，暫時性腦缺血，或有癲癇病史
- 精神行為症狀會影響治療者，重度憂鬱
- 有免疫疾病史，或正在使用免疫相關藥物（如免疫抑制劑，免疫球蛋白，單株抗體治療等）
- 有出血風險者，包括血小板計數 <50,000 或國際標準化比值 [INR] >1.5
- 使用抗凝血劑（warfarin, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban, apixaban, betrixaban, or heparin)者不建議使用，已在使用lecanemab者若中風不建議打tPA (此點原不在藥物試驗的排除條件中，是依後續發生副作用的cases report以及extension trial的分析而做的建議）
- 身體狀況不合適者
影像學檢查
- 腦部類澱粉蛋白正子造影(Amyloid PET): 陽性
- 大腦磁振造影 (MRI) : 需有12個月內的腦部MRI (最好是 3T MRI) 影像，其中必需包括TI fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)，T2*-weighted Gradient Recalled Echo (GRE) or equivalent sequences (such as susceptibility weighted imaging (SWI)), diffusion-weighted imaging (DWI)。在MRI影像中不能有前述所提到排除條件內的腦病變
APOE基因測定
由於APOE ε4基因會增加發生澱粉樣蛋白相關影像異常此類副作用的機率，所以事先測定APOE基因型，可幫助醫師和患者了解並評估用藥的風險。
如何給予lecanemab
- 每兩週靜脈注射一次
- 依體重給藥 10mg/kg (有兩種藥物包裝 500 mg/5 mL (100 mg/mL) or 200 mg/2 mL (100 mg/mL).
- 加入250 mL of 0.9% normal saline, IV line 前端有 low-protein binding 0.2 micron in-line filter
- 靜脈注射1小時
- 觀察輸注反應 (infusion reaction）： 第一次注射時，注射完畢後需觀察3小時且在當天再電話追蹤是否有不良反應。第二、三次注射後需觀察 2小時。若都無不良反應，則第四次後可觀察30分鐘即可
註： 所謂的輸注反應(infusion reaction) 常在藥物輸注後數小時內產生，尤其大多發生在第一次注射時，症狀的差異相當大，從輕微的皮膚癢和潮紅，到過敏性休克都可能出現。
澱粉樣蛋白相關影像異常 (Amyloid-Related Imaging Abnormalities，ARIA)
澱粉樣蛋白相關影像異常是此種抗類澱澱粉單株抗體藥物最主要需要注意的副作用
- 型式： 分為ARIA-E （ARIA-edema，水腫型），ARIA-H (ARIA-hemorrhagic change, 出血型）
- 發生率： 在lecanemab 的第三期臨床試驗( CALRITY-AD)中發生的比率為12.6%，2.8%有臨床症狀。
- 嚴重度： 大多是輕到中度，且多會自行恢復，為可逆性反應 (self-limited, reversible).
- 臨床症狀： 大多患者無症狀，或只有輕微臨床症狀（如頭痛，頭昏，噁心，混亂，步態異常），少數嚴重的臨床症狀有癲癇，局部神經症狀，意識改變，昏迷等。
- APOE基因型的影響： 帶有單條APOE ε4者，ARIA的發生率為 10.9%，若帶有兩條APOE ε4者，ARIA發生率提高到 32.6%，若無APOE ε4者，ARIA的發生率只有 5.6%.
如何追蹤澱粉樣蛋白相關影像異常 (ARIA)
因為大部分患者只在MRI上顯示出異常，並無明顯的臨床症狀，所以需要靠定期的追蹤來發現。
- 建議在第5次 (10週)， 7次 (14週)， 14次 (28週)注射前先進行腦部MRI檢查。
- 第 26次 (52 週) 前進行MRI 掃描，尤其是那些帶有APOE4 ε4基因型者或之前追蹤有ARIA 影像異常者（無論有或沒有臨床症狀)
- 在第三期臨床試驗 CLARITY-AD中，ARIA-E 往往發生在較早期時，大多數 (71%) 接受藥物者在第一次 (第9週) 或第二次 (第13週) MRI 上可檢測到異常 。
- 81% 的ARIA-E在4個月內會自行消失，MRI影像恢復正常。
- 帶有APOE ε4基因型者，ARIA-E的影像異常可能在第 24 周和 52 週時的MRI還有出現，但無帶有APOE4 ε4基因型者在第13 週後的MRI就很少出現ARIA-E的異常。
如何處理澱粉樣蛋白相關影像異常 (ARIA)
- 若只是輕至中度ARIA（無論是ARIA-E或ARIA-H），臨床上無症狀，則只需每個月追蹤一次MRI，密切觀察是否有加重即可。
- 若有臨床症狀，則先停止注射，並每個月追蹤一次MRI，待ARIA消失或穩定後，若患者想繼續接受治療，則可繼續注射。
- 症狀嚴重者可考慮使用 glucocorticoid treatment (methylprednisolone 1g/day for 5 days, 之後可予口服steriod, 並逐漸減藥）
何時需停止注射
- 出現 macrohemorrhage ( 出血超過10mm)
- 大於一處出現superficial siderosis
- 治療後出現大於10個microhemorrhages
- 出現兩次以上的ARIA-E
- ARIA合併嚴重的臨床症狀
- 患者需要使用抗凝血劑
如何處理輸注反應 (infusion reaction)
- 大約26.4%的接受治療者發生不良的輸注反應
- 大部分在前兩次注射時發生
- 24小時內緩解
- 大多症狀輕微，常見症狀為發燒，發冷，頭痛，頭暈，紅疹，腹痛，血壓升高。
- 症狀較嚴重者，可立即停止注射，並給予2-3天diphenhydramine和acetaminophen，或口服類固醇
總結
- 認知障礙程度為輕度認知障礙和輕度失智的阿茲海默症患者可考慮使用lecanemab.
- 建議使用在MMSE22-30, Amyloid PET 陽性，MRI上無嚴重白質或小血管病變，無macrohemorrhage，superficial siderosis, 大於4個microhemorrahges的阿茲海默症的患者
- 每兩星期靜脈注射藥物一次，在第5，7， 14次注射前應先進行腦部 MRI檢查，確定ARIA的狀況。 建議在第26次 (52週) 注射前也應進行腦部MRI檢查尤其是帶有APOE ε4基因。
- 在使用lecanemab之前，務必與患者和家屬充分溝通，了解他們對藥物的期望，也確保他們理解可能的副作用，確保他們做出明智的決策。
- 醫院和醫師需有足夠的知識，設備，影像判讀，症狀解讀，注射追蹤，副作用處理的能力。
- 為患者制訂個人化的治療計劃，並根據患者的反應和病情變化進行調整。
面對阿茲海默症新藥物的挑戰與準備：個人感想
多年來，人們一直期待阿茲海默症能有新的藥物問世。然而，在新藥物問世之際，醫師、醫院、患者以及社會大眾是否已經做好了充分的準備？包括對失智症初期早期症狀的警覺，診斷和檢測上的佈建，醫院裡治療和檢查整合的配合度，民眾對診斷、治療、和副作用的期待與了解。
雖然此份建議書給予了許多臨床使用上的準則，但在實際臨床運用中，醫師一定會遇到許多需要自行判斷的情況。這些情況包括：患者的實際病情、患者的年齡和體質、其它共病症和治療藥物、醫院的檢查排程、家屬照護的配合度等因素。在面對這些挑戰時，醫師需要具備高度的專業知識和經驗，才能為患者提供最佳的治療方案。
真正的挑戰才剛要開始，想要幫助失智患者的醫師們, 在此藥進到台灣前，必需做好充分的準備，在各國陸續上市後續應該還會有許多新資訊的加入，在在考驗著醫師對個人知識的精進能力。面對這些挑戰，醫師應該以持續學習的態度，隨時更新自己的知識和技能，以便在新藥物正式上市後能迅速地為患者提供適切的診療服務。