造成失智照顧上最大負擔的，通常不是記憶力的問題，而是合併的精神行為症狀，而精神症狀中的躁動(agitation)更是可能造成患者自己和照顧者的傷害，也是家屬會帶患者來診間求助的一大原因。但之前雖然臨床上會嘗試使用各種不同的藥物來控制症狀，但其實都是非指示使用 (off-lable use)。
在2023年5月11日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了Rexulti (brexpiprazole) 作為首個專門用於治療與阿茲海默症失智症躁動症狀的藥物。
究竟 Rexulti效果如何？要如何用？我們來看看它在臨床試驗中的表現
美國FDA的核准
核准型式
Today (May 11, 2023) , the U.S. Food and Drug Administration is announcing the supplemental approval of Rexulti (brexpiprazole) oral tablets for the treatment of agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease. This is the first FDA-approved treatment option for this indication.
The FDA granted this application Fast Track designation.
Supplemental approval： Rexulti 是2015年就已上巿的抗精神藥物，此次主要是核准一種新的適應症.
此次申請是用快速通道申請通過
建議的使用方式
- 第1-7天： 推薦起始劑量 0.5 mg/day, ，每天一次。
- 第 8 至 14 天: 增加劑量至1mg/day，每天一次
- 第 15 天以後： 2 mg/day, 每天一次。
- 推薦的目標劑量是 2 mg/day。
- 根據臨床反應和耐受性，至少 14天後劑量可增加至最大推薦劑量 3 mg，每天一次。
提醒可能的副作用
常見的副作用包括頭痛、頭暈、尿路感染、鼻咽炎和睡眠障礙（嗜睡和失眠都有可能）。 Rexulti仍會在藥物的指示中保留此類抗精神病藥物治療患有失智患者相關精神症狀的老年患者有增加死亡風險的風險。
Rexulti的作用機轉
- Rexulti，中文藥名為銳思定
- 可作用在調節血清素, 多巴胺, 去甲腎上腺素的受體上
- 血清素受體 5-HT1A 和多巴胺 D2 受體的部分促效劑(partial agonist) ，也是血清素受體 5-HT2A 和去甲腎上腺素 (noradrenaline) 受體的拮抗劑 (antagonist) 。
- 而這三種神經傳遞物質系統都可能與阿茲海默症患者的行為症狀有關。
臨床試驗文獻
試驗目的和背景
由於Rexulti在血清素，多巴胺， 甲腎上腺素三種神經傳導激素都有作用，而和失智相關的躁動和這三種激素也都相關，所以Rexulti有機會在治療失智相關的躁動上效果會比之前的藥物更明顯
試驗內容
此第三期的臨床試驗包含兩個研究
- study 1: 固定為1mg/day或2mg/day的劑量
- study 2: 可在0.5-2mg/day之間彈性調整劑量
收案族群
- NINCDSADRDA 阿茲海默診斷標準診斷為阿茲海默症的病人
- MMSE 5-22
- 55-90歲
- 躁動/激動 (agitation/aggression)分項在神經精神量表-護理之家版 (Neuropsychiatric Inventory − Nursing Home version {NPI-NH])大於等於4分
- 這些躁動/激動症狀在嘗試治療原因和非藥物治療後無法改善，判定需藥物治療輔助者
排除標準
- 非阿茲海默型失智症
- DSM-IV-TR Axis 1 disorders
- 有雙極性精神病，或其它精神疾患( psychotic disorder)者
試驗設計
- 多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究
- 治療12 週，之後再持續追蹤30天
- 不可使用其它抗精神藥物，情緒穩定劑(mood stablizers), 抗癲癇藥
- 可同時使用治療失智 (ChEIs or memantine)
- 在試驗開始的4週內可使用允許劑量內的鎮靜劑，但在評估的12小時內不得服用
藥物劑量
Study 1:
- 以 1:1:1的比例分配，分到placebo, 1mg/day, 2mg/day 組，
- 起始劑量0.25 mg/day（第 1-3 天），增加到 0.5 mg/day（第 4-14 天），並進一步增加增加到 1 mg/day 的目標劑量（第 15-28 天)，2mg/day (第29天開始）
Study 2:
- 以1:1的比例分配到placebo 和0.5-2mg/day彈性調整劑量組
- 調整劑量方法與study 1相同
- 4週之後，可以依據病人的治療反應和耐受度自由增減劑量，最低可降至0.5mg/day
評估項目
療效評估
主要評估項目(primary endpoints)
- 柯恩-曼斯菲爾德激動情緒行為量表(Cohen-Mansfield Agitation Inventory, CMAI)
次要評估項目
- 臨床整體評估-嚴重度量表(Clinical Global Impression severity scale, CGI-S)
安全性評估
- 不良事件 adverse events
- 認知功能： 簡易心智量表（Mini-Mental State Examination；MMSE)，以確定是否會造成認知功能變差
- 錐體外系症狀 (Extrapyramidal symptoms)
分析方法
- Mixed model for repeated measures (MMRM)
- 控制的共變數： rial center and visit week, an interaction term of treatment by visit week, and the interaction term of baseline CMAI Total score by visit week
結果
Study 1
人數：
433人： 2mg/day 140人 (122人完成），1mg/day 137人（121人完成），0.5mg/day 20人（13人完成）（此組在修改後的試驗計畫中取消此分組）, 安慰劑136人 （121人完成）
療效：
- CMAI： 1mg 無顯著療效 (Rexulti vs. placebo: -17.6 vs. -17.8) ，2mg 有顯著療效(Rexulti vs. placebo: -21.6 vs. -17.8)
- CGI-S: 1mg , 2mg組都無顯著療效
Study 2:
人數：
270人： 0.5-2mg/day 133人 (117人完成）， 安慰劑137人 （121人完成）
療效：
- CMAI： 無顯著療效 (Rexulti 0.5-2mg/day vs. placebo: -18.9 vs. -16.5)
依使用劑量做次分組分析，只有用到2mg/day者(77人)有效
(Rexulti 0.5-2mg/day vs. placebo: -17.8 vs. -12.8)
- CGI-S: 有顯著療效(Rexulti 0.5-2mg/day vs. placebo: -1.32 vs. -1.02)
依使用劑量做次分組分析，只有用到2mg/day者有效
(Rexulti 0.5-2mg/day vs. placebo: -1.34 vs. -0.74）
安全性：
- 無論是study 1 或 study 2， 使用 Rexulti者在各項分析上均與安慰劑組無顯著差異
- 有使用至2mg/day和<2mg/day組在各項分析上也無顯著差異
試驗限制
- 2/3的試驗參與者住在機構中
- 每個地方的非藥物療法不同，效果可能也不同
- CMAI評分會受到照顧者的影響，機構照顧者和家人的評分可能不同
- 試驗中限制了一些藥物的使用，在試驗中也不能調整劑量，和實際臨床開藥狀況可能不同。
第三個臨床試驗Trial 331-14-213 (NCT03548584)
這個第三期試驗才是讓美國FDA通過的主要試驗，但因結果尚未發表，只能依藥廠於網上發表的資料看到大概的數據，詳細結果需等文章正式發表才能得知。
- 人數： 345 位
- 診斷： 阿茲海默失智症合併躁動症狀者
- Rexulti劑量： 固定劑量 2mg/day, 3mg/day
- 治療期間： 12週，之後再追蹤 30天
- 療效： 2mg/day和3mg/day組在 CMAI，CGI-S兩個評估上都有顯著療效
- 安全性： 整合3個試驗的資料顯示，Rexulti組在下列幾個症狀出現的機率比安慰劑組多。
失眠（3.7% vs. 2.8%）、嗜睡（3.4% vs. 1.8%）、
鼻咽炎（2.7% vs. 2.6%）和尿路感染（2.6% vs. 1.5%）
個人意見
- 試驗收案只限制為阿茲海默失智症的患者，對其它類型失智症合併有躁動症狀者的療效未能確定，接下來的臨床經驗應該會逐漸顯示結果，但是需注意是off-label use.
- Rexulti依試驗結果來看至少要用到2mg 才有效
- 劑量調整的方式和速度，美國FDA所建議之方式（較快，第15天後可調至 2mg/day) 的和已發表的文章中方法不同 (較慢，第29天後才可調至 2mg/day)，有可能是第三個試驗中改變了調整劑量的方式。不過要注意可能有些患者需要用較慢的調整方式
- 試驗中限制了一些藥物的使用，和實際臨床開藥狀況不同，不僅可能影響療效，也可能影響副作用的機率。
- Rexulti 在台灣有三種劑量 1mg , 2mg , 4mg , 每家醫院有的劑量劑型可能不同，會影響調藥時的難易度，要特別注意
- 其實藥效看來還是有限，找出原因，輔以非藥物療法，照顧技巧的調整還是非常重要，在試驗中納入的患者，也是先治療原因(生理或心理因素）以及非藥物療法無效者，才進入臨床試驗。
Rexulti和其它 型抗精神藥物副作用比較
常用治療失智者精神行為症狀非典型抗精神藥物副作用比較表
Rexulti 和 Abilify副作用發生比例比較
