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The correlation between neuropathology levels and cognitive performance in centenarians
此團隊的上一篇文章提到阿茲海默症神經病理變化的嚴重度和百歲老人的認知功能表現無線性相關，那究竟和他們認知功能主要相關的神經病理變化是什麼？
此研究在85位百歲老人的大腦中，分析了11種神經病理基質水平與生前12項神經心理測試表現之間的相關性。
- 神經纖維糾結Braak-NFT stage和limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE) 病理變化與多個認知面向的表現有顯著相關。
- 在所有認知測驗中，畫時鐘測驗對多種神經病理變化的嚴重度特別敏感。
The correlation between neuropathology levels and cognitive performance in centenarians
百歲老人神經病理表現與認知功能之間的相關性
文獻出處
背景
- 隨著年齡增長的大腦變化：人類大腦隨著年齡增長，會出現各種與神經退化性疾病相關的蛋白質病變，造成神經元突觸和樹突的喪失，這些變化和老年人認知能力下降的增加有關。
- 阿茲海默症與認知功能衰退：最常見的認知衰退是由阿茲海默症所引起，其病理特徵是累積類澱粉斑，神經性斑塊(neuritic plaques, NPs) 和神經纖維糾結(neurofibrillary tangles, NFTs)。
- 和阿茲海默症共存的神經病理變化：阿茲海默患者常伴有與衰老或其他神經退化性疾病相關的其他神經病理變化，如大腦類澱粉血管病變（cerebral amyloid angiopathy, CAA）、Lewy 體(Lewy bodies)、動脈粥樣硬化、腦梗塞、limbic-predominant age-related Tar-DNA binding protein 43 (TDP-43) encephalopathy(LATE) ，和其他腦血管疾病。這些神經病理變化的存在也與認知障礙的嚴重性相關。
- 其它神經病理變化在健康大腦中的表現：這些神經病理變化不僅在失智症患者的大腦中出現，而且隨著年齡的增長也在認知功能正常的大腦中出現。
研究目的
- 100-plus研究的評估方法：在100-plus研究中評估了參與這項自稱認知健康的百歲老人的死後大腦和大腦重量中的11種不同神經病理基質。
- 研究目的：
- 最高齡者中不同神經病變嚴重度的普遍性和相互關聯性
- 神經病變與不同認知面向表現之間相關性。
研究方法
認知功能評估
- 過程：受過訓練的研究人員每年到百歲老人的家中訪問，對他們進行涵蓋五個認知面向的全面神經心理測試：記憶、語言流暢性、注意力/處理速度、執行功能和視覺空間功能。
- 研究使用的認知功能時間：本使用在死亡前幾個月的最後一次可用研究訪問中收集的認知測驗分數，以確保神經心理測量與死亡時神經病理狀態之間的時間最小化。
- 方數計算：每個認知面向的分數以z分數計算。
- 整體認知的評估：
- 使用MMSE評估
- 將所有認知領域的分數合併成一個綜合的整體認知總分。
- 記憶功能評估：使用Rivermead行為記憶測試（Rivermead Behavioral Memory Test, RBMT）的即時和延遲故事回憶子測驗以及視覺聯想測試A（visual Association Test A，VAT-A）。
- 語言流暢性評估：使用控制口頭單詞聯想測試D-A-T（Controlled Oral Word Association Test D-A-T) 中字母流暢性（ letter fluency，LF）和動物流暢性（animal fluency, AF）。
- 注意力/處理速度評估：使用韋氏成人智力量表（WAIS-III）的數字跨度向前（digit span forward, DSF）子測驗和路徑描繪測試（Trail Making Test，TMT）A部分（將分數逆轉，較高分數表示更好的表現）來評估注意力/處理速度。
- 執行功能的評估：使用TMT-B（分數也逆轉）、Behavioral Assessment of the Dysexecutive Syndrome Test Battery的關鍵搜索（key search, KS）子測驗和WAIS-III的數字跨度向後（digital symbol backward, DSB）子測驗。
- 視覺空間功能評估：使用 Visual Object and Space Perception Battery（VOSP）的數字定位（number location, NL）子測驗和畫時鐘測試（clock drawing test, CDT）來評估視覺空間功能。
綜合
神經病理學評估
與荷蘭腦庫銀行（Netherlands Brain Bank，NBB）合作進行。
對於每個大腦都評估了11種神經病變的嚴重度或分佈：
類澱粉斑塊：Thal-Aβ stage
神經纖維糾結：Braak-NFT stage
神經性斑塊：CERAD-NP評分
顆粒空泡性病變granulovacuolar degeneration：Thal-GVD stage
大腦類澱粉血管病變：Thal-CAA stage
TDP-43: TDP-43階段 stage
海馬迴硬化 hippocampal sclerosis
動脈粥樣硬化 atherosclerosis
腦梗塞
Lewy body:Braak-LB stage
腦萎縮
大腦重量
缺失數據處理
- 最後一次研究訪問的挑戰：在死亡前幾個月的最後一次研究訪問中，疲勞、聽力和視力問題普遍存在，這在某些情況下導致無法完成認知測試，且隨著研究訪問接近百歲老人的死亡時間，數據缺失變得更加普遍。。
- 插補數據的策略：為了最佳利用可用數據，我們使用了多重插補（MICE）來插補（1）缺失的MMSE項目和（2）整個認知測試的分數。
- MMSE分數的插補：當MMSE的30分中有≤5分缺失時，會插補MMSE分數；否則，將MMSE設為“缺失”。
- 對12項神經心理測試的數據插補：對100-plus研究隊列中322位百歲老人在最後一次可用訪問中收集的數據進行了插補，這些老人至少有一半的神經心理測試數據可用。
- 插補後可用資料數：插補後，有69位百歲老人的完整病理檢查和完整神經心理評估數據可用。
分析方法
- 神經病變間的相關性分析：通過計算皮爾森相關係數Pearson correlation coefficient，使用Benjamini-Hochberg方法進行校正。
- 因子分析 Factor analysis：為了分斤在極端年齡時哪些神經病變是共同調節的，使用“oblimin”旋轉方法進行了generalized weighted least squares (GLS）因子分析。
- 神經病理學與神經心理學之間的回歸分析：用線性回歸模型來分析。模型校正了死亡時的年齡、性別和教育程度 。
- 軟體：R version 3.6.3.
結果
參與者基本特徵
- 85位百歲大腦捐贈者的基本資料：死亡年齡100-111歲之間，其中75%為女性。
- 最後一次研究訪問的時間：最後一次認知測試和大腦捐贈相差時間的中位數為9個月（四分位範圍[IQR]：4-13個月）。
- 最後一次的MMSE分數：25（IQR：22-27）。
- APOE基因型：
- 在有APOE基因型資料的83位百歲老人中，7人（8.4%)攜帶一個APOE ε4基因
- APOE基因型與認知表現無關。
- APOE ε4基因與神經病理嚴重度無關。
各種神經病變在百歲老人的普遍性
- 百歲老人神經病變的廣泛性
- 百歲老人的神經病變嚴重度差異很大
- 沒有一位百歲老人完全沒有神經病變
- 有三位百歲老人累積了所有11種神經病變。
- 百歲老人大腦中TDP-43階段和動脈粥樣硬化的嚴重度變異大
- 百歲老人Thal-GVD stage 普遍較高。
- 少數百歲老人有高/最高嚴重度的神經病理學變化
- stage V Thal-Aβ 5.9%
- stage V Braak-NFT 5.9%
- level 3 CERAD-NP 4.7%
- stage 3 Thal-CAA 1.2%
- stage 5 Braak-LB 1.2%
- stage 2 brain atrophy 腦萎縮 4.7%
- 腦梗塞: 58.8%
- 海馬迴硬化：22.3%。
- 大多數百歲老人神經病變的嚴重度：
- Braak-NFT stage ≤IV（94.1%）、CERAD-NP score ≤2（95.3%）、Thal-CAA stage ≤1（91.8%）、Braak-LB stage ≤1（85.9%）、腦萎縮 level ≤1（92.9%）。
- 神經病變嚴重度與MMSE分數的相關性：一些百歲老人即使有最嚴重的神經病變，伹仍有最優的認知表現上，這表明這些人對這些病變有抵抗力。
因子分析結果百歲老人大腦中的五個神經病理因子
- 神經斑塊Neurotic plaque 和其它神經病變的相關性
- CERAD-NP score 與Thal-Aβ stage 高度相關（r = 0.78，FDR < 0.001）
- CERAD-NP score 和 Braak-NFT stage 中度相關（r = 0.42，FDR < 0.001）
- CERAD-NP score 和 Thal-CAA stage 中度相關（r = 0.46，FDR < 0.001）
- 大腦類澱粉血管病變Thal-CAA和其它神經病變的相關性
- Thal-CAA stage 與Thal-Aβ stage 高度相關（r = 0.61，FDR < 0.001）
- Thal-CAA stage和腦萎縮中度相關（r = 0.33，FDR = 0.02）
- Thal-CAA stage與Braak-NFT stage 無關（r = 0.13，FDR = 0.58）。
- 海馬迴硬化與TDP-43的相關性：
- 海馬硬化與TDP-43 stage 高度相關（r = 0.68，FDR < 0.001）
- 顆粒空泡性病變granulovacuolar degeneration和其它神經病變的相關性
- Thal-GVD stage 與Braak-NFT stage中度相關（r = 0.37，FDR = 0.005）。
- 大腦萎縮與大腦重量
- 大腦萎縮與大腦重量呈負相關（r = −0.35，FDR = 0.01）。
- 11種神經病變的因子分析：
- 因子分析顯示出五種神經病理因子
- 類澱粉因子：Thal-Aβ stage 、CERAD-NP score, Thal-CAA stage
- LATE因子：TDP-43 stage 和海馬迴硬化
- Tau因子：Braak-NFT stage、Thal-GVD stage, Braak-LB stage
- 腦萎縮因子：大腦萎縮和小程度上的Thal-CAA stage
- 血管因子：動脈粥樣硬化和小程度上的腦梗塞。
- 因子分析顯示出五種神經病理因子
- 5項因子之間的相關性：
- 類澱粉和tau因子之間存在低相關性（r = 0.24，p = 0.01）
- LATE和tau因子之間存在低相關性（r = 0.15，p = 0.03）
- 大腦重量與萎縮因子呈負相關（r = −0.27，p = 0.02）
單一神經病變與神經心理測試之間的相關性
- 多種神經病變與神經心理測試表現的相關性：
- 11種神經病理基質的嚴重度和大腦重量與單一神經心理測試表現進行相關性中顯示，在所有神經心理測試中，畫時鐘測試（CDT）與多種神經病變的相關性最高。
- Braak-NFT與神經心理測試的相關性：
- Braak-NFT stage 與即時記憶（β = −0.32，p = 0.008）、延遲記憶（β = −0.34，p = 0.004）、視覺聯想測試VAT-A（β = −0.34，p = 0.005）、路徑描繪A TMT-A（β = −0.27，p = 0.03）和路徑描繪B TMT-B（β = −0.26，p = 0.03）、關鍵搜索 KS（β = −0.26，p = 0.02），畫時鐘 CDT（β = −0.35，p = 0.003）顯著相關。
- TDP-43和海馬迴硬化與神經心理測試的相關性：
- TDP-43 stage 和海馬迴硬化與動物流暢性（AF）（β = −0.27，p = 0.02；β = −0.27，p = 0.02），畫時鐘 CDT（β = −0.40，p = 0.001；β = −0.25，p = 0.04）相關。
- 路易體LB與與神經心理測試的相關性：
- LB stage 與畫時鐘CDT顯著相關（β = −0.30，p = 0.03）
單一神經病變與認知面向之間的相關性
- Braak-NFT：Braak-NFT與記憶（β = −0.37，p = 0.001）、執行功能（β = −0.31，p = 0.004）和視覺空間功能（β = −0.30，p = 0.01）顯著相關。
- TDP-43：TDP-43與執行功能（β = −0.23，p = 0.03）和視覺空間功能（β = −0.27，p = 0.03）領域相關。
- 海馬迴硬化：海馬迴硬化與流暢性領域相關（β = −0.26，p = 0.02）。
- Braak-LB：Braak-LB和腦萎縮都與視覺空間功能顯著相關（β = −0.27，p = 0.04；β = −0.25，p = 0.05）。
單一神經病變與整體認知功能的關聯
- Braak-NFT：與整體認知功能總分顯著相關（β = −0.33，p = 0.001），這與Braak-NFT階段與幾乎所有神經心理測試顯著相關一致。但和MMSE不相關。
- TDP-43：與綜合整體認知功能總分相關（β = −0.23，p = 0.04），但與MMSE不相關。
- 腦梗塞：與MMSE分數顯著相關（β = −0.26，p = 0.02），但與整體認知功能總分無顯著相關。
神經病理因子與單一認知測試及認知領域的關聯
- LATE因子:
- 單一測驗：與動物流暢性（AF）和畫時鐘測試（CDT）的測試分數顯著相關
- 認知面向： 執行功能和視覺空間功能相關。
- 與整體認知功能總分相關
- tau因子：
- 單一測驗：與CDT和TMT-A部分顯著相關
- 認知面向：與視覺空間功能相關。
- 與整體認知功能總分相關
- 血管因子
- 單一測驗：數字定位測試（NL）相關
- 與整體認知功能MMSE分數相關。
- 萎縮因子：
- 認知面向：與視覺空間功能領域顯著相關。
研究限制
- 自報認知功能正常：以自報認知正常而非測驗結果為納入標準，大約75%的百歲老人患有失智症，研究中百歲老人的認知表現代表了荷蘭百歲老人群體中10%至20%的最高表現者。
- 追蹤百歲老人時失智相關症狀的發展：在追蹤期間，17.4%百歲老人發展出與失智相關的症狀（最後一次MMSE < 20）。
- 結果僅限於超高齡不能推至一般老年或中年人： 相對於中年人群的遺傳因素如APOE ε4很少，也可能還有其它因素的不同，所以此群體中觀察到的相關性可能無法推至其它年齡的族群。
- 樣本大小對鑑定強相關性的影響：儘管85位百歲老人大腦的樣本量對百歲老人的研究上算大，但對於統計上鑑定強相關性而言相對較小。樣本數仍在增長中，後續分析可能使觀察到的較弱相關性達到顯著性。
結論
- 不同神經病變與百歲老人認知能的相關性： Braak-NFT和LATE病理與認知表現最為密切相關，其它如Thal-Aβ、Thal-GVD和動脈粥樣硬化等與認知表現的相關性較弱或無相關。
- 對高神經病變負擔的韌性：儘管在高神經病變的負擔，一些百歲老人仍維持認知正常，顯示出有足夠的韌性。
- 畫時鐘測試與神經病變的強相關性：在各種神經認知測驗中，畫時鐘測試與神經病變嚴重度的相關性最強，甚至超過了MMSE。
- 神經病變間的相關性：Thal-Aβ、Braak-NFT、CERAD-NP、Thal-CAA、TDP-43、海馬迴硬化和Thal-GVD之間均表現出正相關性，表示出它們之間可能有功能性連接。
- 各種血管病變的獨立性：如動脈粥樣硬化、腦梗塞和大腦類澱粉血管病變等血管病變大多彼此獨立發生。
- Thal-Aβ階段的變化與百歲老人認知表現不關聯：Thal-Aβ階段在百歲老人中變化廣泛，並未與神經心理測試表現相關。Aβ斑塊的沉積可能是衰老的自然後果，而不是直接導致百歲老人功能衰退的原因 , 大多數百歲老人抵抗了超過2級的CERAD-NP評分。
- NFTs存在與Aβ斑塊不相關：一些百歲老人在缺乏Aβ斑塊的情況下出現NFTs，我們觀察到8例確定和30例可能的原發性與年齡相關的tau病理學（PART）, 且與MMSE無關。
- 以MMSE對百歲老人測試認知功能可能缺乏敏感性： Braak-NFT和TDP-43與整體認知功能總分顯著相關，但與MMSE無關，MMSE可能對百歲老人的認知變化缺乏敏感性。
- 畫鐘測驗CDT對百歲老人認知功能具敏感性：Braak-NFT、TDP-43、海馬迴硬化和Braak-LB都與畫鐘測驗CDT表現顯著相關， 以前的報告指出，CDT對於診斷較年輕者早期阿茲海默症也具有高敏感性和特異性。
個人想法
- 之前對 PART (primary age related tauopathy) 還有 LATE (limbic-predominant age related TDP-43 encephalopathy)的臨床意義了解不多，有很大的因素是因為以前的病理解剖中較少80歲以上的老人，做在百歲老人中的研究再度顯示，80歲之後的認知減退，阿茲海默症相關的病變可能就漸漸不是主因，而是和年齡相關的tauopathy 和 TDP-43病變相關。
- 既然這兩種病變和年齡相關，似乎是無法避免，但仍然顯示出我們的大腦是可以對其有韌性來抵抗這些神經病變的影響力，即使稍微影響到認知功能，但不至於嚴重到失智的程度。
- 其實除了神經纖維糾結NFT和記憶力相關外，其它神經病變影響認知功能的面向大多是在執行功能和視覺空間能力上，這和我們在無失智老年人常看到的認知功能衰退是符合的，執行速度較慢，視覺空間辨識力較差。
- 畫時鐘測試在百歲老人的認知功能辨視度超級好，這和我們在臨床上看到的現象完全一致，一個時鐘要畫好包含了多種能力，執行計畫力，視覺空問力，語言文字力，抽象思考力都要好，所以畫時鐘測試也很容易在失智的早期就顯示出異常。
- 此研究再次顯示出MMSE在研究中的局限性，分數太少，題目偏簡單，不易拉開差距看到差異性。