Home 治療 美國FDA又核准了一個抗類澱粉藥物 Kisunla(donanemab) :阿茲海默症治療進入新的時代?我們準備好了嗎?

美國FDA又核准了一個抗類澱粉藥物 Kisunla(donanemab) :阿茲海默症治療進入新的時代?我們準備好了嗎?

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2024年7月2日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了 Kisunla™(donanemab,禮來公司)用於治療早期有症狀的阿茲海默症患者,雖然媒體上有一些報導,但大都很片斷。這幾天讀完一些報導後,整理了一些資料整合自己的想法,希望能和大家一起激發新的想法和做法!

  1. 美國FDA批准了哪些新藥用於治療早期有症狀的阿茲海默症?
  2. Kisunla (donanemab) 的臨床試驗結果如何?有哪些潛在的副作用?
  3. Kisunla (donanemab) 與Leqembi (lecanemab) 有哪些主要差異?
  4. 類澱粉相關影像異常(ARIA)是什麼?哪些患者發生ARIA的風險較高?
  5. 阿茲海默症治療進入新時代,醫界面臨哪些挑戰?
  6. 未來阿茲海默症的治療研究有哪些方向?

美國FDA核准新抗類澱粉藥物 Kisunla(Donanemab):阿茲海默症治療新時代到來?

2024年7月2日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了 Kisunla™(donanemab,禮來公司)用於治療早期有症狀的阿茲海默症患者,包括輕度認知障礙和輕度失智階段的阿茲海默症患者。這是第三個被美國FDA通過的抗類澱粉藥物,前兩個分別是Aduhelm (aducanemab) 和Leqembi (lecanemab)。

類澱粉蛋白與阿茲海默症

類澱粉蛋白是一種在體內正常狀況下會產生的蛋白質,但結構不正常的類澱粉蛋白會聚集在一起形成類澱粉斑塊。大腦中過多的類澱粉斑塊堆積可能導致與阿茲海默症相關的記憶和思維問題。這三種藥物都是針對類澱粉蛋白製造出的單株抗體,通過靜脈注射,清除阿茲海默症重要的病理變化——大腦中的類澱粉斑塊

之前通過的抗類澱粉藥物

Aduhelm(aducanumab)

  • 第一個有條件得到FDA加速批准的是Aduhelm,此藥物於2021年成為首個獲得批准的抗類澱粉類藥物。
  • 由於臨床試驗結果的不確定性和副作用的風險,當初核可時引起了非常大的爭議。上市之後的種種問題,再加上下一個同一類藥物Leqembi在2023年的上市,最終在2024年初決定退出市場。

Leqembi(lecanemab)

  • 第二個通過FDA核准的藥物是由日本衛采 (Eisai) 和百健 (Biogen) 合作開發的Leqembi。這是第一個得到FDA正式全面批准的抗類澱粉藥物。Leqembi在2023年夏天獲得批准以來已逐漸在美國臨床上使用。
  • 2023年9月Leqembi在日本核准使用,今年又陸續在中國和韓國核准上市。台灣則已在審核中,預計最快在2024年底或2025年初可能核准通過上市。

Kisunla(donanemab)通過所代表的突破

可延緩認知功能和生活功能的衰退

  • Kisunla和Leqembi是近30年來獲准治療阿茲海默症的重大突破。過去,藥廠對阿茲海默症所做的藥物研發努力均以失敗告終,許多藥廠甚至宣告不再進行與阿茲海默症治療相關的藥物試驗。
  • 目前通過的這兩種抗類澱粉藥物都是單株抗體,針對大腦中稱為類澱粉蛋白的有害斑塊進行清除,以減緩患者早期疾病的進展。兩種藥物都顯示了可延緩認知功能和生活功能的衰退。
  • 然而,這兩種治療方法都無法治癒阿茲海默症,並且可能有一定的副作用風險,包括腦部腫脹和出血。雖然對大部分患者而言,這些副作用並沒有症狀,但在少數情況下,這些副作用還是可能會產生嚴重的影響,甚至致命。

副作用與安全性考量

類澱粉相關影像異常(ARIA)副作用

  • 類澱粉相關影像異常(ARIA)是這類藥物常見且令人擔心的副作用。ARIA的常見表現是大腦局部水腫 (ARIA-E)和在大腦表面或內部出現出血點,偶爾會出現較大範圍的出血 (ARIA-H)。
  • 大多數人不會因腦中出現類澱粉相關影像異常(ARIA)而產生症狀,但有些人會出現頭痛、頭暈、噁心、行走困難、意識混亂、視力改變和癲癇發作。
  • 總體而言,幾乎五分之二接受治療的患者經歷了某種形式和程度的ARIA,四分之一服用該藥物的患者出現了腦水腫(ARIA-E),超過三成服用該藥物的患者經歷腦出血(ARIA-H)。
  • 攜帶脂蛋白ApoE4基因的患者發生ARIA的機率較高,因此在開始治療之前,患者應進行ApoE 基因型檢測,以了解和討論治療中發生ARIA副作用的風險。

 

Kisunla與Leqembi臨床試驗的不同點

試驗設計不同

  • 兩個藥物 在藥物試驗的設計上有些微不同,所以在比較數據時有些困難沒有辦法完全比對。

  • 主要是Kisunla設計了可以停藥的時間, 而且使用病人的族群, 依大腦中tau的沈積量做了分組分析,在腦中只有低至中等 tau 蛋白的患者中,認知功能退化的速度減緩了 35%,但在 tau 沈積較嚴重的患者效果則不顯著。 

注射劑量的設計不同

  • Leqembi 依體重調整劑量, 每公斤10毫克,而 Kisunla是固定劑量,前三次劑量為 700 毫克,之後每次劑量為 1400 毫克。

副作用的發生率

  • 在兩種藥物的第三期臨床試驗中,Kisunla副作用出現的比例略高於Leqembi。
  • 發生腦腫脹ARIA-E的機率在Kisunla為24%,而在Leqembi為12.6%;腦出血ARIA-H的機率在Kisunla為31.4%,而Leqembi為17.3%。
  • 然而,這兩種藥物是在不同嚴重程度的患者中進行藥物試驗的,這使得無法直接將藥物的安全性進行比較下定論。

治療效果能符合患者與家屬的期待嗎?

阿茲海默症協會的看法

  • 臨床試驗結果顯示,Kisunla將疾病嚴重度(臨床失智評估量表CDR)進展到下一個更嚴重階段的速度減慢了39%,而Leqembi是31%。臨床醫師對這樣的數據是否在臨床上有意義持懷疑態度,但對於患者和家屬而言,這樣的效果具有重要意義。
  • 阿茲海默症協會總裁兼首席執行官Joanne Pike博士在外電報導中表達了家屬的期待:「這是真正的進步。今天的批准讓人們有更多選擇和更大的機會擁有更多時間。」擁有多種治療選擇是我們一直在等待的進展,包括所有被這種困難且毀滅性疾病影響的人們。」

接受過治療的患者和家屬的心聲

  • 當我看到以下這兩個報導時,心中是非常感動的,也想分享給大家。雖然這類藥物治療效果差強人意,又有一定的副作用,但對某些人而言,這類藥物可能真的意義非凡。
  • 在六月關於Kisunla的諮詢委員會聽證會上,Sandra Carlino代表她參加Kisunla試驗的丈夫George發言:「我們在這次試驗中的經歷是改變人生的,」她說。「我們明白他的疾病可能永遠無法治癒,但他的病情進展已經大大減緩,以至於普通人甚至熟人不會知道他患有阿茲海默症。」
  • 田納西州的芭芭拉·伊德斯,在2018年被診斷出患有輕度認知障礙,她說:「我很幸運能參加臨床試驗並接受這種治療。這給了我一個機會,可以更長時間地充分生活。我能夠繼續做我熱愛的事情:唱歌,積極參與我的教會活動,並與我的朋友和家人共度時光。」火

Kisunla的治療特點與成本優勢

療程可能較短

  • Kisunla的優勢之一是潛在的較短治療週期,這不僅可以為患者節省時間,也可以為患者和保險公司節省費用。
  • 禮來公司表示,六個月的療程將花費約12,522美元,一年的治療費用為32,000美元(高於一年Leqembi的26,500美元價格),18個月的輸液費用為48,696美元。而在類澱粉斑被清除後,患者可以暫時停藥。在第三期藥物實驗研究中,約有17%的患者在六個月後的大腦掃描中不再顯示可見的類澱粉蛋白,約47%的患者在12個月後不再顯示,69%的患者在18個月後不再顯示異常。Kisunla的總成本將因患者完成治療的時間而有所不同。
  • 雖然Leqembi也有可能以同樣方式使用,但由於在藥物試驗當中沒有這樣的設計,所以無法確定。以數據上來看,Leqembi的清除率和Kisunla相當,36%的患者在六個月後的大腦掃描中不再顯示可見的類澱粉蛋白,約54%的患者在12個月後不再顯示,68%的患者在18個月後不再顯示。若以同樣的方式治療,可能治療的成本也可降低。
  • 但在暫時顯示類澱粉蛋白清除後,完全停藥是否好?該如何判定何時該繼續給藥?專家在解讀兩藥品各自為期18個月的試驗中發現,隨著時間的推移,接受Leqembi或安慰劑的患者之間的差異會越來越大;而接受Kisunla或安慰劑的患者之間的差異,似乎在停藥後有所減緩。然而,因為無法將不同設計的試驗直接做數據的分析比較,所以必需有待藥品直接比較的試驗,或後續更多研究告訴我們答案。

接受靜脈注射的間隔較長

  • 另一個優勢是患者每月需要接受兩次Leqembi的輸注,但每月只需接受一次Kisunla的輸注。
  • 對於最有可能符合此藥物資格的老年患者及其照顧者來說,每月一次輸注相較於每月兩次輸注,雖然費用差距不大,但在看病治療所花費的體力和時間負擔顯著減少。
  • 然而,由於Kisunla產生類澱粉相關影像異常(ARIA)副作用的比例較高,其在用藥早期需接受磁振造影MRI檢查的頻率也較高。
  • 在治療的前半年,兩者到醫院的次數可能差異不大,但之後兩週注射一次和每月注射一次對患者和家屬的負擔而言,還是有顯著差異的。

我們準備好了嗎?

阿茲海默症治療進入類似癌症治療的時代?

  • 阿茲海默症的治療可能會變得像癌症的治療。
  • 在發現早期徵兆時就開始進行治療,治療上也常需有定期的靜脈注射(如標靶治療或化療),在一定的療程後,用生物標記和影像學來追蹤治療效果。當所有指標趨近正常時,可以考慮停藥,但必須持續追蹤。當指標出現復發跡象時,再開始新的療程,或考慮換第二線或其它機轉的藥物治療。
  • 看來兩個疾病在診斷和治療上愈來愈相似,只是不知何時阿茲海默症也能像癌症般在第一期無症狀時給予治療以達到治癒。

識別、診斷和治療的教育訓練和醫療資源

  • 進入新的阿茲海默症治療時代,醫界最擔心的是能否在疾病的早期階段識別出患者?阿茲海默症藥物發現基金會的共同創辦人兼首席科學官菲利特博士在一份聲明中說:「我們不再問我們是否能診斷阿茲海默症,而是問我們能多早檢測到這種疾病?隨著新生物標記,特別是血液測試的驗證,我們現在可以早期診斷這種疾病,並比以往更早進行藥物治療,包括可能在臨床前無症狀階段,開啟預防的大門。我們終於有機會可以在正確的時間將正確的藥物送到正確的病人手中。」
  • 但除了早期診斷的能力,醫界還擔心,我們是否有受過訓練的醫療團隊來治療患者?我們是否有足夠的靜脈注射場所、人力和能力來治療能夠可能適於治療患者?我們能否有足夠的醫療量能來定期安排腦部磁振造影檢查監測這些藥物可能產生的類澱粉相關影像異常(ARIA)?對於症狀嚴重的患者,急診和加護病房是否有能力給予適當的處置和治療?
  • 為了應對治療需求的增加,相關科別的臨床醫生都需要接受相關的培訓,同時,醫療系統也需要進行相應的調整,包括增加靜脈注射設施、提升醫生的診斷和治療能力,以及提供更多的患者教育和支持服務。
  • 例如類澱粉相關影像異常(ARIA)的副作用在大多數情況下是可控的,醫生可以減少劑量或立即停止藥物,副作用大多無症狀且會在3-4個月內緩解。但相關人員必須熟悉所有必需的處理和追蹤方式。

可以學習的ALZ-NET運作模式

  • ALZ-NET 由一組在治療和照顧患者以及阿茲海默症和相關失智症的臨床研究方面擁有豐富經驗的專家所領導,為臨床醫生、患者和家庭提供持續的教育和資源,幫助他們了解阿茲海默症研究和治療的最新進展。
  • 阿茲海默症協會強烈鼓勵美國處方抗類澱粉藥物的醫師參與阿茲海默症治療和診斷網絡(ALZ-NET),此網絡團體不僅醫師可以加入,各種背景包括其他醫療相關人員、研究人員、患者和家屬等都可加入,目的是收集對FDA所批准的阿茲海默症療法的實際反應數據。
  • 目前ALZ-NET已經舉辦了多場病例討論會,討論的病例包括曾經中風過的病人、接近90歲的患者、曾經發生過ARIA又重新用藥的病人、副作用風險高的ApoE4/4患者,以及在急診室遇到有ARIA病人時的處理。這樣的病例討論形式和教育都是台灣可以考慮的做法。

持續研究的需求與未來展望

  • 目前,Kisunla和Leqembi都還有許多試驗在進行中,包括是否對更早期尚無臨床症狀的阿茲海默症患者有預防效果?血液生物標記在用藥評估上的運用,以及更好的副作用監測和處理方式。
  • 未來需要更有效的治療,和更多的治療方式。因為阿茲海默症是複雜的,患者腦中並非只有類澱粉蛋白一種病變,因此並非每個患者都能在抗類澱粉藥物上得到滿意的改善。
  • Tau蛋白和另一種蛋白質α突觸核蛋白也參與了阿茲海默症病程的進展,針對每種蛋白質在不同患者進行不同方式的治療將是更全面的治療方法。
  • 未來阿茲海默症很有可能是雞尾酒治療,或是在疾病的不同時期有不同的的藥物選擇的治療方式。

結論

  • Kisunla和Leqembi的批准代表了阿茲海默症治療的一個重大里程碑,給患者和家屬帶來了新的希望。
  • 這些藥物雖然無法治癒阿茲海默症,但能夠顯著減緩病情的進展,提高患者的生活品質。
  • 根據流行病學的估算,台灣約有17萬名輕度認知障礙和輕度失智患者,但必須經過詳細檢查才能確認是否屬於適用藥物的阿茲海默症患者。即使符合條件,患者和家庭也需要與醫生討論,權衡使用抗類澱粉藥物的效益和風險以及經濟、時間與人力成本效益。
  • 台灣即將迎來抗類澱粉藥物治療阿茲海默症的時代,但需要準備的事情還很多。目前,台灣臨床失智症學會、相關檢驗和藥物廠商以及政府相關單位都在努力中,希望這些令人期待又怕受傷害的治療能順利讓希望接受治療的患者獲得安全的治療。

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2 comments

匿名訪客 2024/07/10 - 上午 3:26

整理得好清楚! 謝謝

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admin 2024/07/10 - 上午 10:03

謝謝你的鼓勵,阿茲海默症的治療這幾年有很大的進展,但新藥的治療方式和對象都和以前大不相同,大家都在學習中!

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