Home 診斷 2024阿茲海默症新診斷標準:從生物學角度重新定義診斷與治療

2024阿茲海默症新診斷標準:從生物學角度重新定義診斷與治療

by admin
Published: Updated:
  • 真的是千呼萬喚始出來,等了快一年,阿茲海默症新的診斷標準才拍版定案。
  • 傳統上,阿茲海默症的診斷主要依賴臨床症狀,但此次改版將阿茲海默症定義為一個生物學過程,強調了生物標記在疾病早期診斷中的重要性。
  • 阿茲海默症不等於失智症,以新的診斷標準定義,阿茲海默症不僅可以沒有失智相關症狀,在臨床前期可以完全沒有症狀。
  • 此篇文章必需獲得的學習點如下,答案在此篇文章的最後
    • 什麼是阿茲海默症的生物學定義?

    • 核心生物標記包括那些,又如何分類?

    • PET生物分期的方式是什麼?

    • 臨床分期是如何進行的?

    • 如何整合臨床和生物標記分期?為何要整合?

    • N和I生物標記的意義是什麼?
    • 有哪些共病症的生物標記?

    • 血液生物標記的進展和限制有哪些?

    • 此診斷標準未來可能還有什麼修正?

內容目錄

Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup

阿茲海默症診斷和分期的修訂標準:阿茲海默症協會工作小組

文獻出處

背景

  • 2011年NIA-AA工作組:
    • 發布建議: 針對阿茲海默症(AD)的診斷和評估,分為三個階段:臨床前期輕度認知障礙(MCI)和失智症
    • 2012年發布共識文件: 關於AD的神經病理學診斷。
  • 2018年NIA-AA工作組:
    • 更新建議: 發布了AD診斷和評估的研究框架。
    • 框架更新: 該框架將根據科學研究進展進行更新
  • 本次修訂:
    • 召集組織: 阿茲海默症協會 (AA)。
    • 核心領導小組: 四人組成指導委員會。
    • 完整工作組:
      • 專家組成,提供科學和臨床專業知識。
      • 代表各專業利益相關者。
      • 平衡學術界和業界代表、性別/種族和地理位置。
    • 專家顧問: 協助審查內容。
  • 基本原則:
    • 繼承自先前的NIA-AA工作組,作為本次修訂的基礎。
    • 核心概念:
      • 疾病與症狀分離: 阿茲海默症的診斷需區分臨床症狀(症候群)和疾病的生物學基礎。
      • 生物學定義: 阿茲海默症的定義基於其獨特的神經病理學特徵,可透過生物標記檢測。
    • 阿茲海默症的生物學特性:
      • 疾病連續性: 阿茲海默症是一個連續的過程,早期可透過核心生物標記檢測出來,此時患者可能無症狀。
      • 症狀非診斷必要條件: 症狀是疾病結果,而非診斷必要條件。
      • 無症狀個體的風險: 生物標記異常的無症狀個體已罹患阿茲海默症,但面臨的是症狀風險。
      • 臨床症狀的非特異性: 臨床症狀可能由其他疾病引起,因此不能單憑症狀診斷阿茲海默症。
      • 多樣化的臨床表現: 相同的生物學基礎可能導致不同的臨床表現。
  • 促成此次更新的三個主要發展:

    1. 標靶核心病理的治療藥物獲得批准上巿:

    • 首次有針對核心疾病病理的治療藥物獲得藥物監管部門批准。
    • 這些療法進入臨床實踐凸顯了臨床醫生、業界和學術界在阿茲海默症診斷和分期方面概念一致的重要性。

    2. 血液生物標記(Blood based biomarkers, BBM)的發展:

    • 近年來阿茲海默症診斷最顯著的進展是血液生物標記的發展,部分檢測表現出準確的診斷性能。
    • 這使得阿茲海默症的生物學診斷(以前需要正子斷層掃描[PET]或腦脊髓液[CSF]檢測)更容易獲得,預計將徹底改變臨床治療和研究。

    3. 影像、CSF和BBM在病理生物AT(N)類別中的互換性:

    • 最近研究的重要成果是認識到,在某些(但不是所有)預期用途下,影像、CSF和BBM在病理生物AT(N)(類澱粉蛋白/tau蛋白/神經退化病變)類別中是可互換的。
  • 此文章的定位與展望:

    • 前瞻性:此文基於當前科學證據,為阿茲海默症診斷和分期標準提供了一個通用框架,旨在為研究和臨床護理提供信息。
    • 不提供詳細指導:
      • 正式的臨床實踐指南將在後續文件中出現。
    • 實施現狀與展望:
      •  本文中描述的標準目前在一些(但絕不是所有)中心甚至是高收入國家的大型醫療機構都可以實施。
      • 此文將這些標準視為研究和臨床之間的橋樑。

生物標記的分類

  • 生物標記分類的變化:

    • 2018 NIA-AA框架假設: 每個AT(N)類別中,腦脊髓液(CSF)和影像生物標記是等效的。
    • 最新證據: 大量證據表明情況並非總是如此。
    • 本次修訂: 在給定的生物標記類別中,不再假設影像和生物流體生物標記之間的等效性。
  • 三大類別:

    • 核心生物標記: 反映阿茲海默症神經病理學變化 (ADNPC) 的生物標記。
    • 非特異性生物標記: 在阿茲海默症發病機制中很重要,但也參與其他腦部疾病的生物標記。
    • 常見非阿茲海默症共病生物標記: 反映常見非阿茲海默症共病的生物標記。

    子類別:

    • 每個大類別下,根據其測量的特定蛋白質病變途徑或致病過程進行子分類。例如,”A” 生物標記表示β-類澱粉蛋白 (Aβ) 蛋白質病變途徑。
  • 影像生物標記與體液生物標記的區別:

    影像生物標記:

    • 測量累積效應: 反映疾病累積的影響。
    • 提供空間訊息: 提供病變在腦部的位置訊息。
    • 對應神經病理學結構: 與已建立的神經病理學結構相對應。
    • 代表不溶性聚集體(類澱粉蛋白和tau蛋白PET): 類澱粉蛋白和tau蛋白正子斷層掃描(PET)代表不可溶性的聚集體。

    體液生物標記:

    • 反映生成/清除速率: 反映特定時間點分析物的淨生成和清除速率。
  • 本次更新新增三類: 發炎/免疫機制(I)、血管性腦損傷(V)和α-突觸核蛋白病(S)。
Table 1 in Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024

核心生物標記 Core biomarkers

  • 核心生物標記:

    • 包括A(Aβ)和T(tau)兩類別
  • A類別代表Aβ蛋白質病變途徑的生物標記

    • 儘管體液Aβ42的檢測可能比類澱粉PET較早出現異常,但兩者通常高度一致。
  • T生物標記的時序關係與分類:

    • 時序差異: 不同T生物標記的異常出現時間不同。
      • 磷酸化中區片段(p-tau 181、217和231)與類澱粉蛋白PET同時或稍早於tau PET出現異常。
      • 而其他tau片段分析物(如MTBR-tau243和非磷酸化中區tau片段)則較晚出現異常,與tau PET的相關性高於類澱粉蛋白PET。
    • T生物標記分類:
      • T1: 早期變化的磷酸化中區tau片段(p-tau 217、181和231),反映對類澱粉蛋白斑塊或斑塊周圍可溶性Aβ的反應。
      • T2: 晚期變化的體液tau片段(如MTBR-tau243)以及tau PET。顯示阿茲海默症 tau聚集體的存在。
        • p-tau與Aβ的關係:
          • 儘管血漿p-tau 217、181和231被提議作為Aβ斑塊的生物標記,但這在概念上難以接受,因為它們是tau片段,而非Aβ蛋白質病變途徑的測量指標。
          • 這些tau分析物與tau蛋白病變以及Aβ蛋白病變均相關。
          • T1和T2的分類解決了這些概念問題。
  • Core 1核心一級生物標記

    • 分類: A、T1或混合比例類別。

    • 異常出現時間:阿茲海默症早期與類澱粉蛋白PET( amyloid PET)同時或接近。

    • 代表意義: 代表更廣泛的阿茲海默症神經病理學變化(AD neuropathologic change, ADNPC),包括神經炎性斑塊和神經纖維糾結。
    • 檢測階段: 阿茲海默症初始階段。
    • 適用對象: 用以識別有症狀和無症狀者的阿茲海默症。
  • Core 2核心二級生物標記 :

    • 分類: 屬於T2類別 包括tau PET和某些與tau蛋白病變相關的可溶性tau片段(如MTBR-tau243),還包括pT205和非磷酸化tau中區片段。
    • 異常出現時間: 在阿茲海默症發展的較晚階段出現異常。
    • 與症狀的關聯: 與症狀嚴重度的聯繫比核心一級生物標記更密切。
    • 用途: 與核心一級生物標記結合使用,可用於評估疾病的嚴重程度。

生物標記如何用於診斷

  • 核心生物標記

    • 核心一級生物標記足以診斷阿茲海默症:

      • 包括:類澱粉蛋白PET、CSF Aβ 42/40、CSF p-tau 181/Aβ 42、CSF t-tau/Aβ 42或「準確」血漿檢測。
      • 「準確」血漿檢測:指在目標族群中預測異常類澱粉蛋白PET的準確性相當於已批准的CSF檢測。
      • 核心一級生物標記的組合也可作為診斷測試。
    • 核心二級生物標記需與核心一級生物標記配合使用:

      • 核心二級生物標記有多種用途,但通常不作為單獨的阿茲海默症診斷測試。
      • A−T2+不符合阿茲海默症診斷:
      • 在核心一級結果正常的情況下,應謹慎解釋異常的核心二級結果。因為異常的類澱粉蛋白PET(或其生物流體替代物)幾乎總是發生在新皮質AD tau蛋白病變的之前。
      • A−T2+生物標記組合不符合阿茲海默症診斷,因為:
        • 當它確實發生時,通常是由於定量值接近臨界值。
        • 從神經病理學角度來看,A−T2+對應於原發性年齡相關tau蛋白病變,而非阿茲海默症。
      • 核心二級生物標記的用途:核心一級生物標記結合使用時,可用於:
      • (1)判斷症狀是否與阿茲海默症相關。
      • (2) 有症狀個體的可能的進展速度。
      • (3)無症狀個體短期內進展的風險。

以核心一級生物標記診斷阿茲海默症的理由

  • 自然病史研究:
    • 生物標記異常早於症狀出現: 核心一級生物標記在症狀出現之前很久就已異常(圖1)。
  • 診斷依據:
    • 核心一級生物標記為疾病初始階段: 與異常類澱粉PET同時出現的生物標記定義了阿茲海默症可被檢測到變化的初始階段,因此以這些核心一級生物標記的存在,來診斷阿茲海默症的病程開始。
    • 與癌症類比: 緩慢進展的癌症可在症狀出現前就通過生物標記或儀器檢測出來,症狀可能在數年後才會出現,但疾病在初期可檢測到的階段已經存在,若患者壽命足夠長,持續追蹤最終將產生症狀。
    • ADNPC與死亡率的關係: 許多個體在未出現症狀的情況下病理已出現阿海默症相關的病理變化。雖然這些病人臨床上沒有阿茲海默症的症狀,但阿茲海默相關病理變化仍然可能造成了實質的影響。
  • 唐氏症 (Down syndrome, DS) 的證據:
    • 唐氏症與ADNPC高度相關: 唐氏症患者因基因因素過度表達類澱粉前體蛋白和Aβ,幾乎所有唐氏症患者在40多歲時都有足夠的ADNPC可符合阿茲海默症的神經病理學的診斷標準。
    • 唐氏症與顯性遺傳阿茲海默症(autosomal dominant AD,ADAD)的相似性: 唐氏症的發病年齡和死亡率與自體顯性遺傳阿茲海默症(ADAD)一致,相同的突變在同一家族中大約在類似的時間發病。
    • 唐氏症患者失智症風險高: 一項研究估計,唐氏症患者的失智症終生風險為95%,平均發病年齡為50多歲,此時死於其他疾病的比率遠低於老年。
  • 生物學定義與疾病disease/病症illness的區分:
    • 生物學定義: 阿茲海默症的生物學定義與疾病和症狀之間的區別是一致的。疾病disease是一種病理狀態,而病症illness詞表示由疾病引起的症狀symptoms and signs。
    • 生物學定義在醫學領域的應用: 以生物學而非症候群描述來定義疾病早已應用在其他醫學領域(如腫瘤學),並且正成為神經退化性疾病的統一概念,近期在巴金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側索硬化症的診斷上也都是在同樣的方向進行。
  • 核心一級生物標記與病理ADNPC的關係:
    • 類澱粉PET: 類澱粉蛋白PET對低程度的阿茲海默症神經病理學變化(ADNPC)不敏感。FDA批准的示蹤劑,無法可靠地檢測稀疏的神經炎性斑塊,但能可靠地檢測到CERAD中重度的神經炎斑塊密度。
    • 異常類澱粉PET幾乎表示已有中/高度ADNPC
    • 無症狀個體的研究: 大多數(74%-87%)具有異常類澱粉蛋白PET掃描(即中重度神經炎性斑塊)的無症狀個體將符合中/高度ADNPC標準。
    • Mayo Clinic類澱粉PET陽性認知正常者的研究: 對34名解剖前類澱粉PET掃描陽性(Centiloid≥25)且認知正常,後來發展為失智症或MCI,進行病理解剖。其中94%的人獲得了中/高度ADNPC的神經病理學診斷。
    • 結論:大多數具有異常類澱粉PET掃描的無症狀者目前應符合中/高度ADNPC的神經病理學標準,即使現在不符合,如果他們活得足夠長,很高的可能性在未來也會符合。

核心一級生物標記診斷的參考標準

  • 影像和體液生物標記的準確性:
    • 類澱粉蛋白PET: 視覺判讀法準確度高,定量分析也能準確區分中/高與無/低ADNPC。
    • 腦脊髓液(CSF)檢測: 與類澱粉蛋白PET視覺判讀結果高度一致,能準確區分中/高和無/低ADNPC。
    • 血液生物標記(BBM)檢測: 部分p-tau217檢測(單獨或組合)的準確性已可相當於已批准的CSF檢測。
  • 核心一級血漿檢測的診斷標準:
    • 準確度要求: 在目標人群中檢測異常類澱粉蛋白PET的準確率至少達90%,或診斷性能相當於已批准的CSF檢測。
    • 達到準確度者可為核心一級生物標記: 達到此標準的BBM檢測應與已建立的PET和CSF生物標記在阿茲海默症診斷方面享有同等的地位。

血液生物標記 vs. 腦脊髓液生物標記

  • P-tau CSF和血液檢測的差異:
    • CSF p-tau: 通常不單獨作為診斷測試,而是與其他CSF生物標記組成混合比例(如p-tau181/Aβ42、總tau/Aβ42或Aβ42/40)。
    • 血漿p-tau: 部分檢測在臨床試驗和觀察性研究中已證實可作為獨立的生物標記,具有良好的臨床表現。
  • Aβ病理變化CSF和血液檢測的差異:
    • CSF Aβ42/40: 有/無Aβ病理變化個體間的差異約為50%。
    • 血漿 Aβ42/40: 有/無Aβ病理變化個體間的差異僅為10%至15%。
    • 臨床穩定性: 由於診斷範圍有限,血漿Aβ42/40檢測的臨床穩健性普遍低於CSF檢測或血漿p-tau217檢測。

體液檢測方法開發的透明度

  • 實驗室檢測的規範:
    • 體液生物標記檢測的臨床使用需遵守國家和國際實驗室醫學會制定的規範,包括國際醫療儀器法規、FDA法規、歐盟體外診斷法規和1988年臨床實驗室改進修正案(CLIA)。
  • 臨床使用的文件和證明要求:
    • 科學有效性: 詳細說明參考標準(如病理、已批准的CSF檢測或類澱粉PET)。
    • 分析驗證: 包括測試精密度、偏差和線性度的標準,這些標準由臨床和實驗室標準學會指南規定。
    • 臨床驗證: 在目標族群中進行臨床驗證,顯示臨床準確性、陽性和陰性預測值,以及安全性(包括錯誤診斷的影響)。
    • 受試人群信息: 提供受試人群的詳細信息,如人口統計數據(例如性別、年齡、種族)和相關臨床數據(例如認知障礙程度)。

臨界值附近值的保守處理:不確定區域

  • 臨界值與不確定區域:
    • 異常值定義: 異常檢測值的定義需要在生物標記的連續值範圍內設置臨界值(cutpoint),以區分正常與異常。
    • 臨界值選擇: 臨界值的選擇方法多樣,因檢測方法、試劑和分析流程而異,並取決於預期用途,需在敏感性和特異性之間取得平衡。
    • 不確定區域: 無論何種生物標記,臨界值附近都存在診斷不確定性,稱為不確定區域。
  • 定量診斷:
    • 三區劃分: 定量診斷時,可設置兩個臨界值,將結果分為確定正常、確定異常和不確定三區。
    • 不確定區域的處理: 落入不確定區域的數值可能需要進一步檢測。
    • 不確定區域的寬度: 取決於生物標記的精確度和預期用途。
  • 監管批准與不確定區域:
    • 監管批准用單一臨界值: 檢測方法的監管批准通常基於單一臨界值,無需指定不確定區域。
    • 仿單通常包含不確定區域概念: 但部分已批准的CSF檢測的包裝說明書包含了類似不確定區域的概念。
  • 影像學中的不確定性:
    • 視覺判讀與不確定性: 影像學的視覺判讀通常提供正常/異常的判斷,但標記為不確定在臨床放射學中很常見,與定量分析中的不確定區域功能相同。
    • 趨勢上往定量方向進行中: 雖然PET示蹤劑的監管批准基於視覺判讀,但該領域正朝著更廣泛使用定量方法的方向發展。

臨床判斷

  • 臨床判斷的重要性:
    • 臨床判斷在醫療實務中不可或缺,阿茲海默症診斷也不例外。
    • 目前生物標記的局限性凸顯了臨床判斷在臨床應用中的重要性。
  • 生物標記的局限性
    • 缺乏經過認證的體液參考方法和材料(腦脊髓液CSF Aβ42 除外)。
    • 生物標記(正子斷層掃描[PET]、CSF和血液)對早期/輕度阿茲海默症神經病理學變化的檢測敏感性不如神經病理學檢查。
    • PET(或體液生物標記)分期不等同於神經病理學分期,例如不同Braak區域的tau PET不等同於Braak神經病理學分期。
    • 生物標記的敏感性限制可視為優勢,因為異常的核心一級生物標記表明整體病理上ADNPC很大的可能性已存在,而且通常已是中到高度類澱粉病變。
    • 並非所有相關疾病如常見的共病症都有充分研究的生物標記,因此無法確定任何個體除了阿茲海默症還存在哪些疾病,或各種病理之間的特定疾病負擔比例。
    • 無法確定任何個體的認知缺陷中,阿茲海默症與其他神經病理實際的貢獻比例。可根據生物標記結果和臨床判斷進行概率估計。
  • 臨床判斷在阿茲海默症診斷中的應用:
    • 生物學診斷協助而非取代臨床評估: 生物學為基礎的阿茲海默症診斷旨在協助而非取代對認知障礙個體的臨床評估。
    • 適用於有症狀個體: 目前,阿茲海默症生物標記的臨床應用主要用於評估有症狀個體,而非認知正常個體。
    • 不排除其他因素: 雖然異常的核心一級生物標記足以確認有症狀個體的阿茲海默症病理,但並不排除其他因素(特別是常見的共病)對臨床症狀的影響。
    • 生物和臨床分期: 更高的生物學階段(反映tau糾結病理)增加患者認知症狀由阿茲海默症病理引起的可能性,並進一步告知預後。整合的生物學和臨床分期方法可能有助於臨床判斷評估阿茲海默症對臨床症候群的貢獻。
    • 核心生物標記類別的靈活性: 核心生物標記類別(類澱粉蛋白、tau蛋白液體和/或正子斷層掃描生物標記)可用於診斷或分期,目的在為臨床醫生提供更大的靈活性,讓他們可以選擇最合適的生物標記。
    • 治療決策: 由於本文章中強調的許多現有或即將上市的生物標記已用於臨床試驗,它們可能為臨床醫生提供更多機會來做出關於阿茲海默症治療(治療反應和/或治療持續時間)的決策。
  • 臨床判斷的其他應用:
    • 核心一級生物標記與臨床表現不一致: 例如,臨床表現提示阿茲海默症可能性高,但檢測結果為陰性,這種情況下應進行額外檢測。
    • 其它臨床干擾因素的評估: 臨床判斷還需要評估臨床上干擾因素對生物標記結果的潛在影響。例如,頭部外傷或心肺驟停可能暫時增加p-tau值。某些藥物、腦脊髓液動力學變化和腎功能不全都會改變一些血漿生物標記值。這些和其他潛在的混雜情況應由臨床醫生注意和判定。
  • 生物標記檢測的建議:
    • 由於臨床判斷的重要作用,建議生物標記檢測應在臨床醫生指導下進行。

生物標記的預期用途

  • 臨床試驗中的主要用途:
    • 作為納入標準,確認受試者具有目標生物學特性。
    • 純粹的症狀治療可能不需要證明阿茲海默症生物學,但針對生物學的標靶治療需要確認該生物學證據。
  • 臨床治療中的用途:
    • 確定符合核心疾病病理治療資格:根據藥物適用症標準確定患者是否符合資格。
    • 提供諮詢和選擇藥物:為症狀治療(即非疾病修飾藥物)提供諮詢和藥物選擇。
  • 目前不建議對無認知障礙個體進行診斷性檢測:
    • 由於目前針對疾病的治療尚未批准用於無認知障礙的阿茲海默症患者,因此目前不建議在觀察性或治療性研究之外對無認知障礙的個體進行診斷性檢測。
    • 若未來疾病標靶療法(目前正在試驗中)證明能有效預防認知衰退,並被批准用於臨床前阿茲海默症患者,則該建議將會改變。

生物疾病分期

  • 疾病分期與症狀分期的區別:
    • 疾病分期是用生物學分期: 利用生物標記對阿茲海默症生物學嚴重程度進行分期。
    • 症狀分期: 對臨床症狀嚴重程度進行分期。
  • 阿茲海默症分期的適用對象:
    • 已經核心一級生物標記確定診斷的個體: 已通過核心一級生物標記診斷為阿茲海默症的個體才來做分期。
    • 不適用對象: 不適用於非處於阿茲海默症病理進程的個體。

生物疾病分期方法

  • 兩種生物疾病分期方法:
    • 基於生物標記事件出現的順序: 將每個事件分類為存在/異常(+)或不存在/正常(−),以自然病史研究所確定的生物標記出現的典型順序,作為疾病的分期方式。
    • 基於連續生物標記變化的幅度: 表示疾病的嚴重程度逐漸增加,這種方法廣泛應用於一些疾病(例如慢性腎臟病的估計腎小球濾過率[eGFR]),但對於具有兩種定義蛋白質病變而非單一生理讀數的阿茲海默症來說,這種方法較為複雜。

生物分期概述

  • 僅使用核心生物標記:
    • 排除N和I生物標記: 建議生物分期方案僅使用核心生物標記,不包含N(神經退化性病變)和I(發炎/免疫)生物標記,因為它們與核心AD生物標記的時序關係不一致。
  • 四階段分期:
    • 階段定義: 基於自然病史研究中的事件順序,提出四個階段:
      • A階段: 初始變化的生物標記。
      • B階段: 早期變化。
      • C階段: 中期變化。
      • D階段: 晚期變化。
  • 臨床可行性: 目前,通過類澱粉 PET和tau PET或T1體液標記與tau PET的組合進行分期是臨床上可行的,也是生物分期的重點。
  • 體液目前僅能做概念性分期方案: 基於目前的證據,體液生物標記僅建議出概念性而非確定的分期方案

使用類澱粉 PET和tau PET進行生物分期

  • 影像生物標記的特點:
    • 同時提供腦區和定量信息: 與體液生物標記不同,影像生物標記能同時捕捉腦區(病變位置)和定量(嚴重程度)的資訊。
  • 之前PET分期方法的局限:
    • 缺乏整合方案: 現有分期僅針對類澱粉蛋白或tau PET進行分期,未整合兩者。
  • PET生物標記的研究結果:
    • 異常類澱粉PET: 常見於認知正常、無新皮質tau PET攝取或明顯神經退化的老年人。
    • tau PET新皮質陽性: 極少沒有異常類澱粉PET,且總是伴隨神經退化和臨床症狀。
    • tau PET與症狀相關: 異常tau PET者,臨床症狀和神經退化與tau PET攝取的位置和定量密切相關,與類澱粉蛋白PET無關。
  • 生物標記事件順序: 異常類澱粉蛋白PET (A) → tau PET (T2) → 神經退化 (N) → 臨床症狀 (C)。
  • PET生物分期方案:
    • A階段(初始): 異常類澱粉PET,無tau PET異常 (A+T2−)。
    • B階段(早期): 異常類澱粉PET,tau PET攝取限於內側顳葉區域 (A+T2MTL+)。
    • C階段(中期): 異常類澱粉PET,新皮質ROI上tau PET攝取為中等攝取值(SUVR) (A+T2MOD+)。
    • D階段(晚期): 異常類澱粉PET,同一新皮質ROI上tau PET攝取為高量SUVR (A+T2HIGH+)。
  • 更新版PET分期方案的特點:
    • 納入兩種蛋白質病變: 包括類澱粉PET和tau PET,捕捉兩種定義蛋白質病變。
    • 結合腦區和攝取量: tau PET分期中,同時考慮腦區(內側顳葉vs.新皮質)和新皮質元ROI的攝取量。
    • 適用於不同AD表現型: 新皮質ROI適用於典型和非典型的AD表現型。
    • 提供標準化量化目標: 新皮質tau PET ROI中的攝取測量可提供標準化的解剖學腦區表現量。
    • 可驗證體液分期方案: 可作為驗證基於體液的分期方案的參考標準。
    • 類澱粉PET的處理: 類澱粉蛋白PET以二元陰性/陽性表示,其量化的部分將反映在tau PET階段的惡化中。
Table 3 in Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024

用核心一級體液生物標記和tau PET進行生物分期

  • 治療資格評估: 目前針對Aβ的治療需要證明Aβ病理以確定治療資格,預計許多患者將接受體液核心一級生物標記檢測來評估用藥資格。
  • 體液標記的局限性: 核心一級體液生物標記可以確定個體處於A階段或更高階段,但可能無法準確區分tau PET定義的A至D階段。
  • 體液核心一級生物標記結合tau PET分期: 
    • 已通過體液核心一級生物標記確診ADNPC者可進一步進行tau PET檢查
    • 單一體液檢測加上單一tau PET研究可用於生物學分期,而無需做兩種PET-類澱粉PET和tau PET。 

使用體液進行生物分期

  • 體液核心生物標記的時序:
    • 異常出現時間: 異常的體液核心一級生物標記與類澱粉蛋白PET異常同時出現,早於新皮質tau PET異常。
    • 新開發體液tau檢測的相關性: 新開發的體劾tau檢測(如MTBR-tau243和非磷酸化中區tau片段)與異常tau PET的出現更密切相關,與tau PET的相關性高於類澱粉蛋白PET;pT205也與tau PET的相關性強於類澱粉蛋白PET。
    • 病理tau種系出現順序: 根據這些數據,提出了一個病理tau種系出現順序的假設:p-tau181、217或231;然後是pT205;接著是MTBR-tau243;最後是非磷酸化中區tau片段。
  • 概念性體液分期方案:
    • 可測量分析物: P-tau-T205和MTBR-tau243可在CSF和血漿中測量。
    • 概念性分期: 該分期法目前被視為概念性的,具體細節可能會隨著體液生物標記領域的快速變化而改變。

注意事項

  • 體液檢測、PET示蹤劑和臨界值:
    • 本文中未指定要用那種特定的體液檢測法、PET示蹤劑或數值臨界值用於分期,這些屬於臨床實踐指引的範圍。
  • tau PET的注意事項:
    • 排除脫靶結合:Tau PET 示蹤劑不一定只與和阿茲海默病理相關的tau結合,其它tauopathy的tau蛋白可能也會顯影,必需注意識別與阿茲海默症分期無關的其它tau表現。
    • 非典型表現: tauPET可檢測的內側顳葉tau蛋白病變並不總是先於新皮質tau蛋白病變,特別是在非典型阿茲海默症中。
    • ROI的靈活性: 使用示蹤劑攝取的腦區位置作為分期的一個元素(內側顳葉vs.新皮質),但未指定嚴格的解剖學ROI來定義。例如只提內側顳葉,而未限定海馬迴,杏仁核或內嗅皮層。
    • 中度和高度皮質tau攝取的區分: tau PET的量化方法是一個活躍的研究領域,之後將參考最新的研究結果選擇最佳臨界值來區分中度和高度tau病變。
  • PET分期的局限性:
    • PET敏感性低於神經病理學檢查: PET分期不等同於基於病理的分期。
  • PET分期與失智症進展風險:

    • 不同PET分期個體從認知正常進展到失智症的風險比(HR)差異顯著:一項大型多隊列薈萃分析顯示,相較於A−T2−(無類澱粉蛋白和tau蛋白病變)的參考組,不同PET分期個體從認知正常進展到失智症的風險比(HR)差異顯著。
      • A階段(A+T2−): HR為1.5。
      • B階段(A+T2MTL+): HR為5.6。
      • C和D階段(A+T2(MOD/HIGH)+): HR為39.9。
      • 結論: PET分期能有效預測認知正常個體進展為失智症的風險
  • Centiloid量化的局限性:
    • 適用性問題: Centiloid是量化類澱粉蛋白PET的公認方法,但其是基於散發型阿茲海默症中的解剖腦區分佈來計算。
    • ADAD和DSAD的差異: 自體顯性遺傳阿茲海默症(ADAD)和唐氏症阿茲海默症(DSAD)患者早期常出現紋狀體類澱粉PET攝取異常,與散發性AD的類澱粉PET異常腦區不同。
    • 不同的臨床狀態可能需特別考量: 在ADAD和DSAD中,確定A+與A−的方法可能需要特別考量。

生物學分期的預期用途

  • 生物學分期與預後: 與其他疾病一樣,更晚期的阿茲海默症生物階段預示著更差的臨床預後。
  • 生物學分期與症狀: 更晚期的生物階段提供更高證據表明阿茲海默症對目前的臨床症狀有顯著貢獻。
  • 臨床試驗中的生物學分期: 通過識別對治療反應相似的個體,生物分期可以提高納入或分層標準的精確度,從而減少生物異質性。
    • TRAILBLAZER-ALZ和TRAILBLAZER-ALZ2研究的納入基於類澱粉PET異常和tau PET的嚴重階段。
    • A4和AHEAD研究的納入基於類澱粉PET異常結果,但試驗中的研究組別分配基於類澱粉PET的嚴重程度/階段做分層分組。
table 2 in Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024

臨床分期

數字臨床分期

  • 六階段數字分期:

    • 本次修訂沿用2018框架的六階段數字臨床分期,僅適用於處於阿茲海默症病理過程中的個體。
    • 階段1: 無症狀的阿茲海默症生物標記證據。
    • 階段2: 過渡性衰退,指認知正常最早可檢測到阿茲海默生物標記的時期、可能由阿茲海默症引起的臨床症狀。
    • 階段3: 客觀認知障礙,但嚴重程度不足以導致明顯的功能喪失(即日常生活活動效率低下,但仍能獨立)。
    • 階段4-6: 喪失獨立性,伴隨功能喪失逐漸惡化。
  • 與其他量表/指南的關係:
    • 與整體衰退量表(Global deterioration scale, GDS)相似,但後者的發表早於特定阿茲海默症生物標記的開發。
    • 與FDA早期AD臨床試驗指引中的分期相似。
  • 第二階段的特殊性:
    • 過渡階段,介於無症狀和輕度認知障礙之間。
    • 定義基於以下三種情況至少有一:客觀認知能力下降、主觀認知能力下降或輕微的神經行為症狀。
    • 可單獨由神經行為症狀判定,但進入第三至第六階段需有認知障礙。
    • 數位化認知功能測試或有助於可靠檢測第二階段的細微認知改變。
  • 臨床分期與認知障礙:
    • 第二至第六階段的認知衰退或障礙可涉及任何認知領域,不局限於記憶力。
    • 分期基於認知/功能障礙的嚴重程度,而非表現型,阿茲海默症存在多種不同的表現型。
  • 臨床阿茲海默症階段的兩個原則:
    • 認知功能的連續性: 認知表現和認知能力下降是連續過程,分期只是疊加在連續過程上的分類結構。
    • 多因素影響: 臨床損傷的嚴重程度受到多種神經病理學損傷的影響,不僅僅是阿茲海默症。尤其在老年人中,共病病理變化可能導致症狀難以完全歸因於阿茲海默症。

Stage 0

  • 新增stage 0:
    • 定義: stage 0 代表阿茲海默症的早期階段,定義為基因確定的阿茲海默症(ADAD或DSAD),個體生物標記陰性且無臨床症狀。
  • Stage 0的原理:
    • 先天性疾病: 這些個體從出生起就患有該疾病,但尚未出現腦部病理變化或症狀。
    • 疾病進展: 患有唐氏症DSAD或自體顯性遺傳ADAD的個體在診斷性核心一級生物標記陽性時,將從Stage 0 進入第一階段。
    • 概念一致性: Stage 0 的概念與最近提出的亨廷頓舞蹈症和神經元突觸核蛋白疾病的分期建議在概念上一致。

風險基因

  • 不納入分期的原因:
    • 無法確定ADNPC的存在或嚴重程度: 風險基因的存在並不能確定個體在特定時間點是否患有阿茲海默症神經病理學變化(ADNPC)或其嚴重程度。
    • 與核心生物標記的區別: 這與核心生物標記不同,核心生物標記可以確定ADNPC的存在與否。
    • 視為風險因素而非診斷或分期依據
  • APOE基因型的臨床重要性:
    • 抗Aβ免疫治療相關: 載脂蛋白E (APOE)基因型在抗Aβ免疫治療中具有重要的臨床意義。
    • ARIA風險: APOE ε4純合子發生類澱粉蛋白相關影像異常(ARIA)的風險顯著高於雜合子和非攜帶者。
    • FDA建議: FDA建議在lecanemab的標籤中篩查APOE,並建議對純合子進行用藥風險諮詢。

症狀分期

  • 症狀分期與數字臨床分期:
    • 症狀評估: 在獲得生物標記結果之前,臨床醫生常透過症狀嚴重度評估(如MCI或失智症)來初步判斷患者的損傷程度。
    • 對應關係:
      • 數字臨床階段1和2大致對應認知正常,其中階段2與主觀認知衰退較為相關。
      • 數字臨床階段3大致對應輕度認知障礙(MCI)。
      • 數字臨床階段4、5和6分別對應輕度、中度和重度失智症。
  • 數字分期的優勢與澄清:
    • 提供清晰框架: 對於生物學上確診為阿茲海默症的個體,數字分期能更清晰地分類阿茲海默症的臨床連續過程。
    • 術語變更: 本次修訂建議使用「阿茲海默症臨床第3階段」取代「前驅期阿茲海默症」,因為生物標記異常的個體已經患病。
    • 無症狀但生物標記異常者: 應歸類為阿茲海默症臨床第1或2階段,而非「阿茲海默症風險者」。
  • 臨床分期的兩大原則:
    • 認知功能連續性: 認知表現和認知能力下降是連續的,分期只是將其分類。
    • 多因素影響: 臨床損傷的嚴重程度受多種因素影響,不僅僅是阿茲海默症,尤其在老年人中,共病的存在使得症狀難以完全歸因於阿茲海默症。

整合生物學和臨床分期

  • 兩個準獨立變量:
    • 準獨立變量: 兩者相關但不總同步。
    • 影響因素: 生物學AD的症狀受個體間共病、抵抗力和儲備(教育和其他健康社會決定因素)差異的影響。
  • 整合分期方案:
    • 傳達概念: 強調生物學AD階段和臨床嚴重程度相關,但並非所有個體都同步。
  • 命名約定:
    • 數字代表臨床分期
    • 字母代表生物學分期
    • 整合階段命名: 例如,臨床第2階段和生物學A階段整合為2A階段。

神經退化、發炎、血管和α-突觸蛋白(NIVS)生物標記類別

阿茲海默症發病機制中重要的非特異性生物標記

  • N 和 I 生物標記:
    • 非特異性但重要
    • 取消括號表示: 在2018年的研究框架中,(N)被放在括號中以強調其與A和T的不同,即(N)生物標記對阿茲海默症不具有特異性。本次修訂不再使用括號,因為N生物標記已明確標示與核心生物標記不同。
  • N 生物標記:
    • 反映神經元損傷: 體液N生物標記表示活躍的神經元損傷或更微細的神經元功能障礙。
    • NfL: 神經纖維絲輕鏈(NfL)是一種可測量軸突損傷的標記物,可在CSF或血漿中測量,在多種疾病中異常,包括多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症和創傷性腦損傷。
    • 不包含總tau: 與2018 NIA-AA研究框架不同,體液生物標記N類別不包含總tau。
      • 總tau的分類爭議: CSF和血漿總tau在ADAD早期開始增加,與ADAD和散發性AD中的體液p-tau密切相關,這可能表明總tau應被視為T生物標記。然而,CSF和血漿總tau在克雅氏病、頭部外傷、缺氧、腦梗塞以及周圍神經病變中也顯著增加,這表明總tau屬於N類別。目前尚不清楚如何最好地對其分類。
    • 影像N生物標記: 代表神經纖維網累積損傷的最終結果。神經元和突觸的神經退化導致磁振造影(MRI)上的體積減少(或皮質厚度減少)和F18 FDG-PET葡萄糖低代謝。影像N生物標記對阿茲海默症不具有特異性,可能是由各種先前或正在發生的腦損傷引起的。
  • I 生物標記:
    • 發炎/免疫過程的生物標記: 分為兩類:星形膠質細胞和小膠質細胞的反應性。大量證據顯示免疫/發炎機制在阿茲海默症發病機制中很重要,越來越多的介入策略針對免疫/發炎途徑。
    • GFAP: 星形膠質細胞反應性標記物膠質纖維酸性蛋白(GFAP)可在血漿或CSF中測量,但在血漿中的表現似乎更好。雖然對阿茲海默症不具有特異性,但它與早期類澱粉PET、更高的失智症發生風險和更快的認知衰退速度有關。
    • 可溶性TREM2: 反映小膠質細胞反應性,可在CSF中測量。
  • 未來方向:
    • 確定各種突觸生物標記的更具體作用,並可能將突觸生物標記從更廣泛的N類別中分離出來。
    • 腦波(EEG)可能是一種突觸測量方法,因為它可以提供對突觸連接的深入了解,並且廣泛可用。

阿茲海默症常見的共病生物標記

  • α-突觸核蛋白(S)生物標記:
    • αSyn-SAA: α-突觸核蛋白種子擴增檢測(Αlpha-synuclein seed amplification assays, αSyn-SAA)在CSF中用於a巴金森病和路易體失智症(現稱為neuronal synuclein disease, NSD)的診斷。
    • 敏感性和特異性: αSyn-SAA對皮質α-突觸核蛋白病理變化的生前識別具有敏感性和特異性,無論是作為原發病理還是共病。
    • 與認知衰退的關聯: 皮質α-突觸核蛋白病理變化與認知衰退的相關性獨立於類澱粉蛋白和tau蛋白病理。
    • 對多系統萎縮的敏感性較低: 對多系統萎縮中的α-突觸核蛋白包涵體的敏感性較低。
    • PET示蹤劑: α-突觸核蛋白PET示蹤劑的開發是一個活躍的研究領域,但目前尚無可用於檢測阿茲海默症患者α-突觸核蛋白共病的示蹤劑。
    • DAT掃描: 多巴胺轉運蛋白(DAT)單光子電腦斷層掃描(SPECT)或PET是用於評估疑似NSD患者紋狀體多巴胺能神經元損失的DAT成像方法。
  • 血管性腦損傷(V)生物標記:
    • 缺乏統一指標: 目前尚無廣泛接受的、由不同影像學發現組成的單一總結指標。
    • 腦梗塞: 在解剖MRI或CT上的腦梗塞(包括大的皮質和皮質下梗塞以及腔隙性梗塞)是最明確的缺血性血管性腦損傷的生物標記。
    • 小血管疾病的神經影像學: 最近的STRIVE-2指南回顧了小血管疾病神經影像學的最新方法。
      • 撗散加權成像(DWI): 定量擴散MRI在研究中用於檢測由於小血管疾病導致的微觀組織完整性損失。
    • 灌注MRI: 與DWI類似,灌注MRI(動脈自旋標記arterial spin labeling or variants)的發現也在神經退化性疾病、創傷性腦損傷等情況下異常。
    • 白質高信號: 長期以來被解釋為微血管缺血性損傷的指標,但也可能歸因於遠端軸突病變、自身免疫性脫髓鞘和腦澱粉樣血管病變(CAA)導致的血腦屏障完整性喪失。
  • 腦澱粉樣血管病變(CAA):
    • 與Aβ斑塊相關: CAA是一種腦血管疾病,但病因是和Aβ相關。 CAA代表Aβ在腦血管壁的聚集,導致血管脆性增加。
    • MRI表現: 可導致血管內容物(包括血紅素產物)自發滲漏或滲出到腦溝空間或腦實質中,在MRI上表現為淺表性鐵質沉著症或腦微出血,通常呈葉狀分佈。
    • 嚴重併發症: 腦葉皮質出血。
    • 增加ARIA風險: MRI證據表明CAA(微出血或鐵質沉著症)會增加接受某些形式抗Aβ免疫治療患者的類澱粉相關影像異常ARIA風險。

多模式生物標記檔案與共病病理變化的識別

  • 多模式生物標記檔案(biomarker profiles)與AD生物分期的區別:
    • 多模式生物標記檔案: 使用核心和非核心生物標記來描述患者的整體神經病理生理狀態,包括AD和非AD病理變化的存在。適用於所有個體
    • 阿茲海默症生物分期: 僅適用於通過核心生物標記檢測到阿茲海默症的患者。
  • 多模式生物標記檔案的表示:
    • 完整檔案: 完整的多模式生物標記檔案顯示為AT1T2NISV,結果以(±二分法或連續定量量表)表示,適用於每個類別。
    • 僅用部分生物標記檔案: 在概念上和臨床實踐中,僅有部分檔案也可能有用。
  • 多模式生物標記檔案的潛在用途:
    • 共病病理: 隨著年齡增長,共病是常態,僅有單獨的阿茲海默症病變反而是例外,因此必須在共病的背景下考慮阿茲海默症。
    • 常見老年腦病理: 除阿茲海默症外,導致老年人認知障礙或失智症的常見年齡相關腦病理包括腦血管疾病、NSD和邊緣相關TAR DNA結合蛋白(TDP-43)腦病(LATE)。
  • 共病的直接和間接指標:
    • 直接指標: 例如,αSyn-SAA檢測陽性(A+T2+S+)或多發性梗塞(A+T2+V+)。
    • 間接指標: T2N不匹配(T2−N+),表明存在非阿茲海默症疾病引起的神經退化或神經元損傷。
    • 典型例子: 具有漸進式記憶衰退臨床症狀和A+T2−N+生物標記檔案的老年人,其中N+由MRI上的嚴重內側顳葉萎縮或PET上的低代謝表示。此人處於阿茲海默症生物學A階段(由A+T2−表示),但也可能患有LATE(由T2−N+表示)。

預期用途

  • 臨床應用:
    • 病因評估: 共病指標有助於評估症狀的病因。
    • 預後評估: 共病指標有助於評估疾病的預後。
    • 治療決策: 共病指標有助於制定治療決策。例如,具有A+T2−N+生物標記檔案的認知障礙個體對抗Aβ免疫治療的反應可能與具有A+T2+N−或A+T2+N+生物標記檔案的個體不同。
  • 臨床試驗:
    • 第二期試驗: 共病指標可用作排除標準,以獲得更純綷的阿茲海默症患者,最大限度地提高統計效力,了解藥劾。
    • 第三期試驗: 可納入具有共病指標的患者,並進行預先計劃的子群體分析,以確定在更廣泛人群中的療效。

治療效果對生物標記的影響

  • 抗Aβ免疫治療的影響:
    • 顯著降低類澱粉蛋白斑塊: 抗Aβ免疫治療可以顯著降低類澱粉蛋白斑塊,其效果具有時間和劑量依賴性。
    • 改變下游生物標記: 使CSF和血漿p-tau、總tau和血漿GFAP等生物標記向正常化方向改變。
    • 減緩tau PET積累
    • 減緩認知衰退: 最重要的是,抗Aβ免疫治療可以減緩早期症狀性阿茲海默症的認知衰退。
    • 臨床獲益與類澱粉蛋白PET減少量相關: 類澱粉蛋白PET減少量與臨床獲益程度相關。
    • 支持生物學定義: 這些發現將生物學與臨床表現聯繫起來,為阿茲海默症的生物學定義提供了堅實的經驗支持。
  • 治療後疾病狀態:
    • 疾病病理生理學並未根除: 即使Aβ在PET上降低到檢測不到的水平,也不意味著疾病的病理生理學已經根除。
    • 停止治療後的復發: 停止Aβ免疫治療後,PET上出現少量類澱粉蛋白積累,臨床進展與接受安慰劑的患者相似。
    • Treatment Related Amyloid Clearance TRAC)狀態: 這種經治療後清除類澱粉蛋的的狀態被稱為「治療相關的類澱粉蛋白清除(Treatment Related Amyloid Clearance,TRAC)」。
    • 治療後分期方法的重新定位: 前面概述的分期方法不是治療後疾病自然病史階段的指標。
  • 抗Aβ免疫治療與腦容量變化:
    • 腦容量減少: 抗Aβ免疫治療通常導致治療組的全腦容量減少或腦室擴大比安慰劑組更明顯。
    • 海馬體保留: 有趣的是,海馬體似乎不受影響。
    • 可能的解釋: 體積減少效應的解釋包括治療誘導液體轉移或類澱粉蛋白斑塊和斑塊周圍發炎體積的減少。
    • 長期影響: 在大多數臨床試驗的相對較短的持續時間內,尚未觀察到通過成功清除類澱粉蛋白斑塊來減緩全腦容量減少的速度。減緩全腦萎縮的速度可能需要更長的時間,但這仍有待後續研究的證明。
  • MRI的用途:
    • 神經退化率的測量: 在沒有斑塊體積或腦水腫突然變化的情況下,連續的全腦體積測量只能被視為神經退化率的測量。
    • ARIA識別: MRI在抗類澱粉蛋白治療中具有重要作用,可用於識別類澱粉相關影像異常ARIA,以確保安全性。

多樣性和對更具代表性族群世代研究的需求

  • 代表性不足的現狀:
    • 數據來源單一: 已發表之阿茲海默症生物標記數據主要來自受過高等教育的非西班牙裔白人研究。
    • 未廣泛測試: 這些生物標記尚未在廣泛代表性人群中進行廣泛測試。
  • 種族/民族的差異性:
    • 生物標記與臨床結果關係: 生物標記、APOE ε4等基因變異和臨床結果之間的關係可能因種族/民族而異。
    • 患病率差異: APOE ε4的患病率、生物標記異常的患病率和混合病理也可能因種族/民族而異。
  • 代表性不足與失智症患病率:
    • 無法解釋失智症患病率差異: 目前文獻普遍認為,阿茲海默症生物標記異常患病率的群體差異無法解釋黑人和西班牙裔群體比非西班牙裔白人更高的失智症患病率。
  • 代表性的多個面向:
    • 多重因素: 代表性不僅包括種族和民族,還包括社會經濟地位、教育、地理位置和生活方式等健康社會決定因素。
  • 未來研究方向:
    • 觀察性研究: 需要對更具代表性的族群進行明確的觀察性研究,以評估生物標記、遺傳、共病和臨床結果之間的自然病史關係。
    • 臨床試驗: 需要在試驗中納入更具代表性的族群,以評估治療是否對不同種族/民族和各種健康社會決定因素都有效。

未來發展方向

  • 更具代表性的世代研究:
    • 增加代表性: 觀察性研究和臨床試驗應納入更具代表性的族群,包括不同種族/民族、社會經濟地位、教育程度、地理位置和生活方式的個體。
    • 流行病學和真實世界數據研究: 在具有代表性的群體中進行生物標記特性研究,以確定在人群層面上有效的關係。
  • 生物標記的標準化與改進:
    • 生物標記檢測的標準化: 體液檢測、tau PET量化方法和臨界值的標準化。
    • 臨界值: 隨著更多數據提供預後價值,異常的確切閥值可能會隨著時間的推移而演變。
  • 對不同tau生物標記的轉譯研究: 更好地理解tau蛋白的各種轉譯後修飾可能有助於基於體液的生物分期。
  • I 生物標記的更重要角色:
    • 免疫/發炎過程: 隨著對免疫/發炎過程、小膠質細胞和星形膠質細胞生物學在阿茲海默症發病機制中的作用的理解加深,預計I生物標記在生物學表徵和預後中的作用將更加突出,特別是如果能在血液中檢測到腦部特異性發炎或免疫的變化。
  • 納入其他治療機制對生物標記可能的影響:
    • 除了抗Aβ免疫治療之外的其它標靶治療: 隨著針對其他機制的臨床試驗的進行,未來標準應納入這些介入措施對生物標記和臨床結果的影響。
  • 建立更可行的綜合分級系統:
    • 多種因素: 考慮所有生物標記(核心AD、非核心和非AD共病的生物標記)、人口統計學和遺傳學因素,創建一個全面的系統來分級病程進展。
    • 多重BBM檢測: 完整的AT1T2NISV診斷和分期系統(未來可能加入TDP-43)的實際操作目前還是一個願景,但隨著多重BBM檢測的發展,在臨床上將逐漸變得可行。
  • 血液生物標記在臨床中的可應用性:
    • 血液生物標記BBM的普及: 預計BBM的可用性不斷提高將使這些標準在低收入和中等收入國家更廣泛地應用。

結論

阿茲海默症定義與核心概念:

  • 生物學過程: 阿茲海默症是一種始於阿茲海默症神經病理學變化(ADNPC)的生物學過程,在無症狀時即可發生。
  • 神經病理學負擔與症狀: 神經病理學負擔的進展導致臨床症狀的出現和進展。

核心一級生物標記(Core 1):

  • 早期變化標記: 包括類澱粉蛋白正子斷層掃描(PET)、已批准的腦脊髓液(CSF)生物標記和準確的血漿生物標記(尤其是磷酸化tau 217)。
  • 反映ADNPC: 這些標記反映更廣泛的ADNPC,包括神經炎性斑塊和神經纖維纏結。
  • 診斷依據: 異常的核心一級生物標記結果足以確診阿茲海默症,並為整個疾病過程中的臨床決策提供參考信息。

核心二級生物標記(Core 2):

  • 晚期變化標記: 包括體液和tau PET,可提供預後信息。
  • 增加診斷信心: 異常結果增加阿茲海默症導致症狀的可能性。

整合生物學和臨床分期:

  • 考慮多重因素: 該方案考慮到常見共病、認知儲備和抵抗力等因素可能影響臨床和生物學阿茲海默症階段之間的關係。

學習重點

阿茲海默症(AD)被定義為一種生物學變化的過程,從無症狀時出現阿茲海默病神經病理變化(Alzheimer’s disease neuropathologic change, ADNPC)開始,隨著神經病理負擔的加重,臨床症狀逐漸出現和加重。

  • Core 1 生物標記:包括類澱粉PET(Aβ PET)、認可的腦脊髓液生物標記 Aβ 42/40、p-tau 181/Aβ 42、t-tau/Aβ 42和準確度夠的血漿生物標記(如磷酸化tau 217)。
  • Core 2 生物標記:包括tau PET和一些後期變化的tau片段(如MTBR-tau243, ptau 205)。
  • A階段(初始):異常類澱粉PET,無tau PET異常 (A+T2−)。
  • B階段(早期):異常類澱粉PET,tau PET攝取限於內側顳葉區域 (A+T2MTL+)。
  • C階段(中期):異常類澱粉PET,新皮質ROI上tau PET攝取為中等攝取值(SUVR)(A+T2MOD+)。
  • D階段(晚期):異常類澱粉PET,同一新皮質ROI上tau PET攝取為高量SUVR (A+T2HIGH+)。
  • Stage 0:基因確定的阿茲海默症者,生物標記陰性且無臨床症狀。
  • Stage 1:前臨床AD,生物標記異常,無臨床症狀。
  • Stage 2:主觀認知功能下降,但無客觀證據,認知功能測驗仍正常。
  • Stage 3:輕度認知障礙(Mild cognitive impairment, MCI),有客觀認知功能減退但不影響一般日常生活。
  • Stage 4-6:輕度到重度失智,認知功能顯著下降,影響日常生活和自理能力。
  • 傳達概念:強調雖然生物學阿茲海默分期階段和臨床嚴重程度相關,但並非所有個體都同步。生物學阿茲海默症患者的症狀受個體共病、大腦靭性和儲備力(如教育和其他健康社會決定因素)差異的影響,所以有可能臨床症狀比生物學分期嚴重(因為有共病症)或較輕(因有大腦靭性和儲備力)。
  • 命名方式
    • 數字代表臨床分期。
    • 字母代表生物學分期。
  • 整合分期方法:將臨床分期和生物學分期結合,例如,臨床第2階段和生物學A階段整合為2A階段。
  • N 生物標記

    • 反映神經元損傷:體液N生物標記表示活躍的神經元損傷或神經元功能障礙。
    • NfL:神經纖維絲輕鏈(NfL)是可測量軸突損傷的標記物,可在CSF或血漿中測量,適用於多種疾病。
    • 不包含total tau:體液生物標記N類別不再包含總tau。
    • 影像N生物標記:反映神經退化,導致MRI上的體積減少或皮質厚度減少,以及F18 FDG-PET上的葡萄糖低代謝。對阿茲海默症不具特異性。
  • I 生物標記

    • 發炎/免疫過程:分為星形膠質細胞和小膠質細胞的反應性,顯示免疫/發炎機制在阿茲海默症中的重要性。
    • GFAP:星形膠質細胞反應性標記物,與早期類澱粉PET、更高的失智症風險和認知衰退有關。
    • 可溶性TREM2:反映小膠質細胞反應性,可在CSF中測量。
  • 神經退化標記(N類):如神經纖維絲輕鏈(NfL),MRI,FDG-PET。
  • 腦血管損傷標記(V類):如腦梗塞、白質高信號(WMH)。
  • α突觸核蛋白病標記(S類):如α突觸核蛋白種子擴增試驗(αSyn-SAA)。
  • 進展:血漿p-tau測試(如p-tau217)顯示出高診斷準確性,使診斷過程更便捷和低成本。
  • 限制:檢測方法和試劑變異性、低濃度和健康狀況干擾影響結果的準確性,需要更多驗證和標準化。
  • 增加研究族群的代表性:涵蓋不同種族、社會經濟地位、教育程度等多樣化背景。
  • 改進生物標記檢測標準化:包括體液檢測和tau PET量化方法的標準化,隨時間調整異常值範圍。
  • 強調I生物標記的重要性:特別是如何能夠在血液中檢測出針對腦部特異的發炎或免疫變化。
  • 考慮其他治療機制影響:未來標準應納入抗Aβ免疫治療以外的其他治療機制對生物標記和臨床結果的影響。
  • 血液生物標記的發展:將提升分期系統的可應用性。

個人想法

  • 如果你只想看精簡版可以看這篇由Dr. Clifford R 自己發表於Nature Medicine的評論 Revised criteria for the diagnosis and staging of Alzheimer’s disease (nature.com). 
  • 臨床上要使用其實真的還是很困難,不僅是檢驗上的困難,醫師是否能接受這樣的概念,如何和受檢者解釋,都是很大的考驗。
  • 雖然。文章中多次拿癌症舉例,癌症也是患者不見得有症狀,但只要檢查出來那個組織有癌症,那麼患者就是得了癌症這個疾病。雖然我同意其實阿茲海默症的病程其實也是惡性的,但要在死亡的多年前就告訴患者你得了阿茲海默症這個目前無法治癒,只能延緩病情的病,真的是一件困難的事。
  • 癌症早期發現,會改變患者的病程,而且有很大的治癒的可能性,但阿茲海默症不同,到現在所有的藥物都是減緩病程。我們只能盡力讓病人能停留在認知功能還可以支撐在維持一般生活和社交功能的時間久一些,這是生活品質和自主力的部分。
  • 但不得不說,阿茲海默症的研究和治療,的確已經走到了要將診斷翻新的時候,才可能促進治療上的發展。此診斷制定者的期待是醫療在癌症的治療上大都是依據癌症的期別來制定治療計畫,那阿茲海默症是否也能如此?尤其是像癌症般在癌症一期甚至零期時就給予治療,阻止疾病的後續發展。
  • 類澱粉的單株抗體已經上巿,但使用的最好時機為何?要使用多久,何時可停藥?都需要更多的資料來告訴我們。也許這樣的分期系統,和共病症生物標記的確認可以給我們更多治療上的指引。

訂閱大腦森林電子報

2 comments

匿名訪客 2024/07/05 - 上午 12:28

Very wonderful an article. Worth reading again and again.

Reply
admin 2024/07/06 - 上午 12:26

thanks for your support!

Reply

Leave a Comment