1. 相較過去幾年，2025 年的 AD 藥物研發管線呈現出什麼結構性變化？

答：2025 年的阿茲海默症藥物臨床試驗總數增至 182 項，涵蓋 138 種候選藥物，顯著高於 2024 年的 164 項試驗與 127 種藥物。尤其 Phase 1 活動幾乎倍增（48 項 vs. 26 項），顯示研發早期階段呈現高度活絡與投資回溫。這一變化代表著從大型後期試驗轉向早期探索與標靶多元化的策略再平衡，也反映出新機轉、新分子和新劑型的積極推進，為未來3至5年的藥物管線奠定廣泛基礎。

2. Phase 3 藥物聚焦何處？

答：Phase 3 藥物是最接近臨床應用的核心，直接映照產業與研究界對於未來幾年上市藥物的期待與策略取向。2025 年共有 56 項 Phase 3 試驗，涵蓋 42 種藥物，分布在以下幾個方向：

• Disease-Modifying Therapies（DMT） 仍為主流，共 29 項（約佔一半），其中又有 19 項為單一標靶類澱粉清除（amyloid-targeting）。

• Cognition-enhancing agents 共 14 項，顯示即便在 disease-modifying 成為顯學的同時，症狀控制仍有其臨床需求與策略空間。

• Neuropsychiatric symptom (NPS) agents 如抗激動、抗憂鬱藥等，共 13 項，聚焦照護階段的症狀管理與生活品質提升。

更值得注意的是，近年 Phase 3 試驗出現以下三個新趨勢：

1. 入組標準精細化與早期化： 多數藥物不再鎖定「中度 AD」族群，而是選擇 MCI due to AD 或 early AD 為目標，並需經 amyloid PET 或 plasma biomarker 驗證；

2. 生物標記導向的 primary outcome： 如 ALZ-801 以 plasma Aβ42/40 ratio 變化為主要結局，或以 tau PET signal 變化為核心指標（如 TRAILBLAZER-ALZ 4）；

3. 第一波組合療法進入 Phase 3： 如 ALZT-OPT1 試驗整合 celecoxib 與 cromolyn sodium，標誌著協同機轉設計走入大規模驗證階段。

3. 哪些病理機轉在 2025 年的研發管線中開始聚焦？

答：在過去十年中，阿茲海默症藥物研發幾乎等同於「類澱粉假說」的延伸與驗證，但 2025 年的臨床試驗版圖已清楚顯示：單一病理途徑的時代正在退場，取而代之的是「機轉多軌整合」的新世代治療策略。

根據 CADRO（Common Alzheimer’s Disease Research Ontology）分類，在所有 Phase 2 與 Phase 3 的 disease-modifying agents 當中：

• Targeting amyloid 仍占約 27%（Phase 2）與 29%（Phase 3），如 lecanemab、donanemab；

• Targeting tau 逐步成長，包括 monoclonal antibodies（如 semorinemab、bepranemab）與 tau aggregation inhibitors（如 E2814）；

• Neuroinflammation / innate immune system 類別顯著擴增，例如：使用 CSF1R 抑制劑或 GLP-1 agonist 作為中樞發炎調節機轉；

• Synaptic plasticity & neurotransmission 類藥物也重新獲得關注，如 neurotrophic factor 類藥物（如 ATH-1017）；

• Oxidative stress / metabolic dysfunction 包含糖尿病藥物（如 pioglitazone、metformin），成為近年再利用藥物熱區；

• Proteostasis / protein clearance 則如 ALZ-801，藉由 modulate APP processing 與 Aβ 聚合型態以減少 toxic oligomers。

4. 在臨床試驗中，生物標記的角色有何策略性提升？

答： 2025 年的試驗設計中，生物標記（biomarkers）早已不只是次要指標或輔助佐證，而是：

1. 主要結局（Primary outcomes）：如 ALZ-801 試驗即以血漿 Aβ42/40 比例為主要結局；另如 TRAILBLAZER-ALZ 4 明確設 tau PET signal 為主要療效判定依據；

2. 入組標準（Eligibility）：大多數 disease-modifying 試驗均要求 Aβ PET、CSF Aβ42 或 plasma biomarkers 為必要條件；

3. 分層分析依據：p-tau217、GFAP、NfL 等指標常用來進行預後分層（stratification）或反應性評估（treatment response）；

4. 免疫標記與新型 PET：如 TSPO PET 被首度納入某些 immunotherapy 試驗以評估 microglial activation（如 NCT05399888）；

5. 轉型型指標探索：CSF MTBR-tau243、Aβ protofibrils、sTREM2、血漿 p-tau231 等被納入 exploratory 或 secondary endpoint，為未來標記標準化打基礎。

5. 再利用藥物（repurposed agents）在 AD 試驗中扮演什麼角色？

答：再利用藥物佔 2025 年藥物總數的 33%，在 Phase 3 更高達 39%。尤其小分子 DTT 有 43% 為 repurposed，NPS 藥物則達 53%。這顯示 repurposing 為目前研發低風險策略首選，能快速導入臨床且成本效益高。產業也偏好推動此類已知藥物作用機轉的轉譯應用，避免開發早期新藥所面臨的毒理與失敗風險。

代表性再利用藥物與機轉：

• Metformin（AMPK 活化） → 腦部胰島素抗性與代謝功能改善

• Pioglitazone（PPAR-γ 作用劑） → 抗發炎與葡萄糖代謝調控

• Methylphenidate（多巴胺強化） → 改善 AD 合併動機低下與注意力缺損

• Minocycline（抗微膠細胞活化） → 作為免疫調控策略之一