這篇文章用85位百歲人瑞和超過兩千人腦庫的大腦，再一次證明大腦強大的韌性和抵抗力。
- 一半以上的百歲人瑞對中重度等級的阿茲海默神經病理變化具有韌性。
- 使得百歲人瑞仍能維持認知正常的主因似乎是韌性遠大於抗力。
- 阿茲海默症神經病理變化的嚴重度和百歲人瑞認知功能表現無線性相關。
Resilience and resistance to the accumulation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in centenarians: An age-continuous perspective
文獻出處
背景
阿茲海默症造成的認知衰退可能和神經突觸(synapse)和樹突(dendrites)的喪失有關
但在抗類澱粉免疫療法雖然清除了斑塊但並未如預期的顯著減緩認知衰退的進展後，這些類澱粉斑塊和神經纖維糾纏（neurofibrillary tangles, NFTs)是否真的是造成神經突觸和樹突的喪失的主因，引起了很多爭議。
一項大型大腦病理解剖研究發現，79歲以上的族群約有30％至40％的人大腦存在顯著的阿茲海默相關神經病理學變化，而這些人中只有15％被臨床診斷患有阿茲海默症。
這些和阿茲海默相關的神經病理變化在90歲和100歲以上的人中的表現在差異極大，並且和認知功能表現的相關性變異更大
這些在認知表現和神經病理變化的變異性提供了我們研究大腦韌性和抗性的機會：
- 在老化過程中保持認知表現是否取決於對累積阿茲海默相關神經病變具有容忍性（韌性）。
- 或者是取決於避免這些相關神經病變的產生（抗性）。
研究目的
對象和方法：
- 針對85位百歲人瑞的大腦中觀察到的神經病理變化，與死前最後一次Mini-Mental State Examination（MMSE）測定的認知表現進行相關分析。
- 將這些阿茲海默相關神經變化與2131人的大腦（年齡範圍16到100+歲，包括851位阿茲海默症患者、654個無失智對照和626個非阿茲海默的失智症患者）的大腦中進行比較。
研究目的：
- 確定大腦神經病變隨年齡的變化程度。
- 研究年齡對每個阿茲海默相關病理變化和認知功能的影響。
- 探討不同病理變化之間的相互相關性如何隨年齡而變化
研究族群
100-plus Study cohort
- 85位百歲人瑞，於2013年至2021年間去世。死亡年齡：100至111歲
- 在加入100-plus Study cohort時認知正常
- 認知功能評估： MMSE
Netherlands Brain Bank (NBB) cohort (荷蘭腦庫世代研究）
- 大腦神經標本來自2131人，包括阿茲海默症患者，無失智，非阿茲海默症的失智症患者三個組別，他們在1979年至2018年間同意向荷蘭腦庫捐贈大腦。
- 年齡範圍從：16歲-103歲。
- 阿茲海默症的診斷： 臨床＋病理確定診斷
大腦神經病理評估
執行單位：
荷蘭腦庫
評估標準：
- 類澱粉斑 Aβ plaque：使用國家老年研究所（National Institute on Aging，NIA）類澱粉分期（amyloid stages）進行評估。
- b. 神經纖維糾結（neurofibrillary tangle，NFT）：使用Braak分期（Braak stages）進行評估。
- 神經炎斑塊（neuritic plaques, NPs）水平：使用Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD）來評估。
- 腦重量：性別校正。
評估人員：大多數的腦標本由單一神經病理學家進行評估，以減少評估者之間變異誤差。
比較分析：
- 不同年齡層阿茲海默患者和非失智者的差異性比較
- 不同年齡層的阿茲海默患者，無失智者，非阿茲海默失智者的大腦病理變化
- 結合所有人（包含3種不同診斷），分析各種阿茲海默相關病理變化的相關性，以及年齡對此相關性的影響
分析方法
- 使用R (version 3.6.3)分析
- 線性回歸分析： linear regression model
- 控制共變數： 性別，教育，最後一次MMSE檢查到死亡的時間差。
結果
- 基本資料
85位百歲以上人瑞
- 74%為女性
- 年齡： 100-112歲，中位數： 103歲
- 教育程度： 0-6年，中位數3年
- 最後一次MMSE檢查到死亡間距時間： 中位數： 9個月， 四分位距[IQR]：4-13個月
- 認知功能MMSE：中位數25（IQR：22-27）。
- APOE 基因型：83人有APOE基因型資料 ，其中7人為APOE ε4帶基因者，但與神經病理變化的嚴重戒度不相關。
- 教育程度與MMSE之間存在顯著相關性。
2131名腦庫腦部捐贈者
- 56%為女性
- 851例阿茲海默症患者（年齡37至102歲）
- 654名非hqo ora 對照組（年齡16至103歲）
- 626名非阿茲海默症的失智症患者（年齡16至103歲）： 額顳葉失智症（35.3%）、神經纖維糾結優勢性失智症（26.0%）、帕金森氏症（18.4%）、血管型失智症（15.2%）或其他（5.1%)
NIA 類澱粉分期
- 阿茲海默症（AD）組，不論年齡層平均NIA類澱粉分期（amyloid stage）都非常高，而在非失智對照組中，這個類澱粉分期隨年齡的增加而增加。
- 阿茲海默症組和非失智組之間，類澱粉分期的差異隨年齡增加而遞減，從60歲時的差2.5級降至約95歲時的1.5級。
- 在所有百歲人瑞中，NIA類澱粉分期的分佈為：stage 0: 9.4%、stage 1: 35.3%、stage 2: 32.9%，stage 3: 22.4%，且類澱粉分期和MMSE分數之間沒有關聯性
- 研究還觀察到NBB群體中年齡相關的趨勢，即在年輕年齡段，淀粉樣蛋白階段呈現雙峰分佈，而在年長年齡段則呈現單峰分佈，並且在百歲人群中延續了這種單峰分佈的趨勢。
Braak 神經纖維糾結 NFT 分期
NFT分期從 stage 0-6.
非失智組的Braak分期隨著年齡增長而增加，而阿茲海默症組的Braak階段隨著年齡增長而減少。
阿茲海默症組和非失智組之間的NFT分期的平均差異從55歲時的6降至95歲時的差2期（見圖1F）。
百歲人瑞的Braak NFT stage 為1-5：沒有人屬於Braak stage 0；stage 1: 2.4%，stage 2: 14.1%，stage 3: 42.4%，stage 4: 35.3%，stage 5: 0.9%。
Braak NFT 分期與百歲人瑞的MMSE分數無顯著相關；但 Braak stage 1-3 的百歲人瑞比 stage 4-5 的人瑞 MMSE表現好。
CERAD 神經炎斑塊 (neuritic plaques) 分數
從75歲開始，非失智組的平均CERAD分數隨著年齡增加而增加，但到了90歲附近CERAD分數就不再改變。而阿茲海默症組的平均CERAD分數隨著年齡增長而減少, 到了90歲附近CERAD分數也大致維持持平。
阿茲海默症組和非失智組之間平均CERAD分數的差異在年齡≥90時仍維持在>2分的差異。
百歲人瑞的CERAD分數：0: 43.5%的，1: 29.4，2: 22.4%，3: 4.7%。
CERAD分數與百歲人瑞的MMSE分數無顯著相關。
大腦重量
阿茲海默症患者的腦重量在年齡的變化中相對穩定，女性的中位數腦重量為1003克（四分位距[IQR]：930到1079克），男性的中位數腦重量為1170克（IQR：1086到1261克）。在阿茲海默組的腦重量有一些甚至<750克。
中年非失智組性別校正後腦重比阿茲海默症組高200克，但這個差距男性和女性的腦重分別以每年0.27％和0.28％的速度下降，直到年齡≥90歲時，平均兩組間腦重之間的差異減為100克。
非失智或百歲人瑞的腦重沒有<750克者。
在百歲人瑞組，腦重量與最後一次的MMSE分數無相關。
非阿茲海默失智患者的腦重在< 60歲時低於阿茲海默症者，但在年齡較大時與阿茲海症患者和非失智對照組的腦重趨於一致。
年齡對不同大腦神經病變之間相關性的影響
我們將腦庫資料中的所有阿茲海默症、非阿茲海默失智症和非失智者合併成一個數據集，評估了年齡對三種神經病理之間相關性的影響。
三種不同病理變化在年齡較輕時呈現高度相關（相關係數r接近1.0）。但隨著年齡的增長，相關性下降，尤其是NIA類澱粉分期與Braak NFT 分期之間的相關性，在>90歲時降至r = 0.6。
三種病理變化中，以NIA類澱粉分期與CERAD 神經炎斑塊分數，Braak NFT 分期與CERAD 神經炎斑塊分數，這兩組比較中相關性保持相對較高，在>90歲時r值約為0.85。
在百歲人瑞中，NIA類澱粉分期與CERAD 神經炎斑塊分數的相關係數保持在約0.75，而NIA類澱粉分期與Braak NFT 分期的相關係數降至約0.45。同樣地，Braak付款NFT 分期與CERAD 神經炎斑塊分數的相關係數降至約0.55。
研究限制
研究開始時，納入的百歲參與者自報認知正常，但腦部捐贈發生在0到6年後。因此，我們看到的可能包括有從認知正常到認知衰退過渡過程中的神經病理變化，但應該尚未進展到晚期失智相關的變化。
其他非阿茲海默特殊的病理變化可能會影響對類澱粉蛋白和tau蛋白病變的觀察到的韌性和抗力，這些方面應該是未來研究的重點評估內容。
結論
有一部分人即使在大腦已累積出與阿茲海默失智症類似嚴重的神經病變，但到了百歲時仍能維持認知正常。
現在我們使用類澱粉正子掃描，Tau蛋白正子掃描，腦脊液/血漿中的類澱粉蛋白和tau蛋白濃度作為輔助臨床診斷阿茲海默症生物標記。但此研究的結果提醒我們這些病理生物標記的價值可能會隨著年齡的增長而變化，需謹慎解讀。
最後，我們的研究結果呼籲對這些具有韌性 （重度腦部病變但認知正常）的腦部樣本進行深入研究，以更深入的了解其可能的分子機制，以發展出對失智症有效的治療。
個人感想
- 真是一個偉大的腦庫研究，2千多個橫跨多年齡層的腦庫，從1979年就開始收集，加上85個百歲人瑞的大腦，真是太驚人了。
- 此研究中有相當年輕的大腦，無論是非失智者或是失智者都有<20歲的樣本，可以和年長者做比較。
- 年齡漸長，腦中的類澱粉蛋白沈積的量也增加，並不一定和 tau蛋白的病變相關，不一定是阿茲海默症，對於80歲以上，尤其是90歲以上認知功能出現異常的老人，做類澱粉蛋白的生物標記檢查時，在解讀上要特別小心，有不一定是阿茲海默症，反而沒有時是特別提醒我們他們可能是非阿茲海默病變造成的認知功能變化。
- 若韌性 (resileince)的定義是有出現病變但認知維持正常的能力，而抵抗力(resistance)的定義是阻止出現腦部病變的能力，那麼使得百歲人瑞仍能維持認知正常的主因似乎是韌性遠大於抗力。因為人瑞的大腦中超過一半以上都已出現中重度的amyloid 或tau 病變，只有小於10%的人沒有類澱粉病變，而且沒有人完全沒有神經纖維糾結 NFT。
- 所以阿茲海默或失智症治療上的發展，除了減少病變的發生外，如何增加大腦功能的韌性可能是更重要的方向。