Lauriet是抗tau單株抗體semorinemab一項針對輕至中度阿茲海默失智症患者第二期臨床試驗
- 在第49週時與安慰劑組相比，semorinemab組在ADAS-Cog11（primary outcome）上的下降減少了42.2%。
- 但在ADCS-ADL量表（primary outcome) 或MMSE或CDR-SB（secondary outcome）上未顯示出治療效果
- 雖然semorinemab對ADAS-Cog11測量的認知功能有顯著效果，但此效果並未延伸至改善生活功能。
- Semorinemab安全且耐受性良好，無vasogenic edema出現！
- 接受semorinemab治療後，CSF 中 total tau, ptau181和 ptau217的濃度都是顯著降低，但血漿中 total tau和 ptau217明顯增加，而Tau PET量無明顯變化。
Randomized Phase II Study of the Safety and Efficacy of Semorinemab in Participants With Mild-to-Moderate Alzheimer Disease: Lauriet
Semorinemab in Mild-to-Moderate Alzheimer Disease
A Glimmer of Hope Though Cautions Remain
文獻出處
背景
Tau與認知功能下降：與Aβ類澱粉斑不同，阿茲海默症患者腦中tau的空間分布與量和認知功能的下降有相關。
Aβ與tau積累：症狀出現時，大多數Aβ病理累積已經發生且可能已發展至高峰；但tau則隨著疾病的進展而增加。
治療策略 ：針對大腦中tau的治療，無論是防止其在細胞間的傳播，還是減少可溶性有毒tau的量，都可能緩解認知功能減退，並阻擋進一步的突觸減少、軸突退化和神經元死亡。
Semorinemab： Semorinemab（RO7105705、MTAU9937A或RG6100）是一種人源化單株抗體（immunoglobulin G4），主要為針對tau蛋白的N端區域（氨基酸殘基 6-23)所製追，並能與所有已知的全長tau isoform（包括超磷酸化和寡聚化的tau）結合。
治療假設：最初的治療假設是Semorinemab能防止tau從一個細胞傳播到另一個細胞。
臨床前研究： 使用以小鼠做出的Semorinemab進行的臨床前研究顯示在細胞培養中減少了與tau相關的毒性，並在基因轉殖小鼠中減少了tau的累積。
第一期臨床試驗： 在健康志願者和輕至中度阿茲海默症患者中進行的第一期臨床試驗（NCT02820896）中，Semorinemab表現出劑量依賴性的靶點結合性和良好的安全性。
第二期臨床試驗： 臨床前和第一期臨床試驗的結果促使進行了兩項第二期研究：Tauriel 試驗在輕度認知障礙到輕度阿茲海默症（2017年開始；NCT03289143）和Lauriet試驗在輕至中度阿茲海默症（2018年開始，NCT03828747)。
Tauriel： 在Tauriel試驗中，Semorinemab未能在高達8,100毫克的劑量下顯示出對臨床終點有意義的效果。
其他anti-tau相關臨床試驗： 隨後，gosuranemab和tilavonemab（兩者均為針對N端tau的抗體）以及針對tau聚集形式的zagotenemab的第二期臨床試驗也未能在輕度認知障礙至輕度阿茲海默症中顯示出臨床效果。
Lauriet： 由於從輕度認知障礙到輕度阿茲海默症到後期疾病階段的試驗結果的不確定，所儘管其它相關試驗的失敗，研究持續進行到雙盲治療期結束。
研究目的
確定Semorinemab能否減緩輕至中度阿茲海默症患者在認知和生活功能上的下降。
研究方法
試驗試計
研究概述： 一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組的第二期臨床試驗，之後有可選擇的開放延伸期（open label extension, OLE），在美國（n = 31）和歐洲（n = 18，包括法國[n = 5]、波蘭[n = 7] 和 西班牙[n = 6]）的49個研究地點進行。
初始試驗設計： 初始研究設計包括8週的篩選期，基線期（15天），和一個48週的安慰劑對照治療期。
計畫書修訂： 由於2019冠狀病毒病（COVID-19）大流行，2020年4月修訂了試驗計畫，形成了兩個cohort。
Cohort 1包括所有在計畫書修訂實施前完成了原試驗的48週雙盲期治療的參與者，和/或沒有錯過任何雙盲期試驗藥物劑量的參與者。
Cohort2包括所有由於大流行錯過了至少一劑雙盲期試驗藥物的參與者。對Cohort2的參與者，雙盲治療時間延長到60週。
開放延伸期：雙盲研究期後，有：（1）一個96週的開放延伸期（OLE），或（2）對於不希望繼續參與研究的參與者，在治療完成12週後進行一次安全性追蹤評估。
納入族群
參與者年齡： 50至85歲之間。
參與條件：
- 符合NIA-AA的probable AD的診斷標準。
- 篩選時的簡易智能量表MMSE＝16-21。
- 臨床失智評分-全球評分（CDR-GS）為1或2。
- Αmyloid PET確認有腦部類澱粉病變，或者脊髓液Aβ（1-42）≤1,000 pg/mL (以Elecsys Aβ1–42 CSF免疫測定法（Roche Diagnostics）測量)。
- 有一名知情人能夠提供參與者的認知、行為和功能能力的準確信息。
允許的藥物治療： 如果參與者在篩選前超過2個月穩定使用，則允許他們使用已批准的阿茲海默症狀藥物（donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine, and Souvenaid)
隨機分配和藥物介入
隨機分配： 以1:1的比例被隨機分配，接受4500毫克的semorinemab或安慰劑靜脈注射。
劑量：
前三劑按照每兩週一次的方式給藥，以達到穩態濃度，然後每四週給藥一次。
在Cohort 2的參與者，在安慰劑對照期間錯過兩劑或更多連續劑量者，重新按照每兩週一劑的方案接受前三劑，隨後每四週一劑。
分層隨機化： 隨機分配是根據APOE基因型狀態（至少有一個APOEε4等位基因的存在與否）和篩選時的MMSE得分（16-18對19-21）進行分層隨機分配。
安慰劑：分配到安慰劑的參與者將接受與semorinemab的參與者相同體積的靜脈生理鹽水。
評估安排
篩選期：
amyloid PET或腰椎穿刺確認類澱粉陽性
腦部MRI
MMSE，ADAS-Cog11， ADCS-ADL，CDR
基線評估：
在確認符合納入/排除標準後，參與者進入隨機分配
[18F]Genentech Tau Probe 1（GTP1）進行tau PET
ADAS-Cog11、ADCS-ADL、MMSE，CDR
第一天： 參進行身體和神經學檢查、抽血、ECG後進行首次藥物注射（首次注射約78分鐘，100ml IV）。
後續訪視： 在第3和第5週，以及之後每4週（cohort 1共48週, cohort 2共60週），進行試驗藥物注射（約33分鐘注射100ml IV）。抽血檢驗（安全性和semorinemab血清藥物動力學和抗藥抗體的檢測）和MRI。
臨床評估： 所有臨床評估在第25週和第49週訪視（Cohort 1）或在第25週、第49週和第61週訪視（cohort 2）追蹤。ADAS-Cog11和ADCS-ADL也在第37週追蹤一次。
COVID-19因應措施： 通過電話進行CDR和/或ADCS-ADL評估。
腰椎穿刺： 在基線時，一部分參與者進行腰椎穿刺收集腦脊髓液，以確定澱粉質陽性，其中一部分參與者中，在第49週或第61週重複腦脊髓液檢驗。
療效評估
Primary outcomes
- ADAS-Cog 11
- ADCS-ADL
- 基線到第49週， 以及Cohort2 到第61週的變化。
Secondary outcomes
臨床失智評估量表 Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB)
MMSE
Exploratory outcomes
[18F]GTP1 tau PET影像：
一部分參與者在基線時，以及第49週（cohort 1）或第61週（cohort 2）進行 tau PET
標準值比率（SUVR）： 使用下小腦灰質作為參考區來計算。
Regions of interest (ROIs) : 整個皮層灰質（WCG）、腦區皮層 (cortical lobes) 和 Braak stage 感興趣區域。
tau PET累積趨勢： 以在第49週和第61週之平均tau PET變化的情形，計算出Tau SUVR 年度變化的量。
腰椎穿刺： 在基線和第49週（cohort 1）或第61週（cohort 2），一部分參與者進行了可選的腰椎穿刺。
測量Semorinemab的濃度。
免疫分析測量total tau、ptau181和ptau217，質譜測量N端tau（氨基酸2-24）。
安全性評估
主要安全性評估：不良事件（AEs）和嚴重不良事件（SAE）的性質、頻率、嚴重性和時間。
其它安全性評估：包括臨床實驗室測試、臨床檢查和腦部MRI（用於神經影像學異常）。
因應COVID-19計畫書修訂：如果在COVID-19大流行期間無法獲得與研究相關的MRI，允許在臨床檢查中沒有新的臨床顯著異常的情況下使用試驗藥物，並在當地條件允許的情況下獲得MRI。
腦部MRI時點： 腦部MRI在篩選期、第9週、第49週（cohort 1）或第61週（cohort 2）進行。
影像序列： 包括T1、T2*、和T2 FlAIR
體積和安全性分析： 由中央MRI（NeuroRx）執行體積和安全分析。
體積變化分析： 從T1影像中分析從基線到第49或61週的腦室、整個大腦、大腦皮層和海馬體積的變化。
分析方法
樣本大小決定： 260名參與者的樣本大小確保有80%的能力且雙邊α = 0.2的顯著性水平檢測Semorinemab與安慰劑相比的療效。
預定的分析族群：
修正的意向治療（mITT）族群: 接受研究藥物，有基線評估和至少一個有效的追蹤評估的所有參與者
限制的mITT 族群: mITT中最多錯過一劑試驗藥物
可評估安全性族群: 受至少一劑研究藥物的所有參與者）。
試驗中失聯與藥物濃度的影響： 血清中semorinemab濃度在第49週的mITT和限制的mITT人群中顯示了相似的血中濃度，這表明錯過劑量對血清濃度的影響可以忽略不計。
統計軟體： 使用SAS version 9.4或R version 3.6.3
統計分析： 對於主要和次要療效評估，使用重複測量的混合模型（mixed-models for repeated measures, MMRM）比較和基線的平均變化。
次分析分組：
基線tau累積量：高: WCG SUVR ≥1.39 ( 為所有參與試驗者的中位值），低: WCG SUVR <1.39)。
基線疾病嚴重性：MMSE score 16–18 ，MMSE score 19–21
APOEε4 狀態。
結果
族群
參與者篩選與隨機分配：
在2018年12月3日至2020年2月27日期間，共有624人接受篩選
272人被隨機分配，267人至少接受了一劑semorinemab或安慰劑。
mITT人群：
mITT人群包括238名參與者
其中大約三分之一被分配到cohort 2。
在安慰劑控制治療期間，整體退出率為24%；退出研究的原因在兩個治療組之間類似。
基線族族特徵：
在mITT人群（n = 238）、所有隨機分配的參與者（n = 272）、可評估安全性的人群（n = 267）和限制的mITT人群（n = 204）中，基本特徵和疾病特徵在兩組間無顯著不同。
參與者特徵：
參與者主要是非西班牙裔白人。
平均年齡72歲，三分之二是女性。
mITT人群中90%的參與者為輕度AD（CDR-GS = 1），10%為中度AD（CDR-GS = 2）。
MMSE分數： 大約一半的參與者的MMSE分數為16-18，另一半為19-21。
基線tau程度： 儘管此研究的納入標準中沒有要求必須有tau，但基線時的平均和中位數WCG SUVR均為1.4。
Primary and secondary outcomes：
ADAS-Cog 11：
cohort 1+ cohort 2 在49周時semorinemab 減少了ADAS-Cog11 42.2%的認知下降，ADAS-Cog11絕對治療差異為2.89分（95% CI −4.56 – −1.21, p = 0.0008）。
cohort 2在61周時，ADAS-Cog11絕對治療差異為−2.75分，95% CI −5.31 – −0.20, p = 0.0351。
記憶面向的效果： ADAS-Cog11事後分析顯示，ADAS-Cog11上效果主要是表現記憶面向
ADCS-ADL, CDR-SB, MMSE: semorinemab和安慰劑組無差異。
semorinemab血清濃度： 在治療開始後約4周達到穩定。
抗藥物抗體： 沒有檢測到對semorinemab的抗藥抗體。
tau濃度變化：
Plasma tau: 在使用semorinemab的參與者中，與基線時相比，血漿toal tau和血漿ptau217水平顯著增加（>20倍），但安慰劑組持平無變化。
CSF tau: 與安慰劑組相比，使用semorinemab組的 CSF total tau、ptau181和ptau217顯著減少
N端tau： 兩組均無顯著變化。
Exploratory outcomes：
[18F]GTP1 Tau PET
WCG SUVR的年變化率： 兩個治療組的年變化率相似，這表明semorinemab並未改變tau蛋白累積和/或擴散的速率。
各腦區分析： 對前額葉、頂葉、顳葉和枕葉區域以及Braak分期ROI，兩組無差異。
MRI體積分析：
兩組在全大腦、大腦分區皮層和海馬體積都有顯著的下降，而腦室體積則有相應的增加。
但兩組間的腦萎縮率沒有差異（參見e圖13）。
不良反應
- 發生率： 兩組間無差異。
- 嚴重度：
- 大多數AEs的嚴重程度被評估為1級或2級。
- semorinemab組報告了略多的3級以上AEs（22%），安慰劑組（16%）
- 最常見的3級以上AEs是跌倒和躁動
- 有11名參與者（semorinemab組6人，安慰劑組5人）因非致命AE退出了研究；沒有一例被評估與研究藥物有關。
- 所有與輸液相關的反應的嚴重程度均為1級或2級，且沒有一例被認為是嚴重的。
- 最常見的系統性輸液反應發冷、頭暈、頭痛和高血壓/血壓升高
嚴重不良事件（SAEs）： 兩組間無差異，沒有一例被評估與研究藥物有關。
參與者死亡：有四名參與者死亡；沒有一例被評估與研究藥物有關。在semorinemab組，有一名參與者死亡（死因不明）；在安慰劑組，有三名參與者死亡（其中兩例死因不明；一例因COVID-19）。
MRI異常事件
- 發生率：
- 安慰劑組的MRI異常發生率略高於semorinemab組
- 主要表現為微出血microhemorrhage
- 然而兩個組別的發生率都在預期的背景率範圍內。
-
腦部血管源性水腫vosogenic edema：無血管源性水腫的情況。
研究限制
COVID-19大流行的影響：
COVID-19大流行導致一些參與者錯過藥物注笟和/或進行遠程或錯過臨床評估。
由於錯過劑量，雙盲治療期被延長
但限制的mITT人群與mITT族群的分析結果類似，無明顯不同的結果。
樣本大小和多樣性的限制： 第二期臨床試驗相對較小的樣本數和種族和族裔多樣性的缺乏也可能限制了研究結果的普遍適用性
結論
Lauriet臨床二期試驗主要結果： 輕至中度AD患者（MMSE分數範圍16-21）接受4500毫克IV semorinemab治療48或60週，與接受安慰劑治療的患者相比，其認知功能(ADAS-Cog11)下降的速度顯著減慢，但在另一primary outcome ADCS-ADL 以及次要MMSE和CDR-SB指標上，未顯示出治療效果。
Semorinemab治療效果在各個分組的一致性： semorinemab組在ADAS-Cog11上觀察到的治療效果在所有三個子分組分析（即tau程度、疾病嚴重性和APOEε4分組）中都得到了一致的結果。(文章中未顯示數據，只在討論中提到）
ADAS-Cog和ADCS-ADL的相關性： ADAS-Cog和ADCS-ADL在AD中只有弱到中等的相關性，其它研究中也常看到只有其中一項顯示效果的現象。
和Tauriel試驗的比較：
在Tauriel研究中，接受semorinemab治療劑量高達8,100毫克，治療時間長達73週
對象為早期至輕度阿茲海默患者（MMSE分數20-30）
結果並未觀察到臨床治療效果，包括ADAS-Cog13上的表現。。
Lauriet和Tauriel結果不同的可能解釋： 受試者群體在疾病嚴重程度上的差異？
其他Tau抗體的試驗結果： 另外兩種針對N端Tau的抗體（gosuranemab和tilavonemab）以及一種針對聚集的tau蛋白並帶有部分N端表位的抗體（zagotenemab）都未見臨床療效，這些試驗都是在早期至輕度阿茲海默患者中進行的。
N端tau標靶治療的可能性： N端tau靶向治療在疾病的後期比早期可能更有效？
Semorinema對tau的影響：
在Lauriet和Tauriel研究中，CSF 中 total tau, ptau181和 ptau217的濃度都是顯著降低，但血漿中 total tau和 ptau217是增加的。
但semorinemab對tau PET和MRI測得的腦萎縮沒有影響。
原始治療假設： 儘管原始的治療假設是semorinemab會通過減少神經纖維叢的擴散和累積來減緩疾病進展，但目前結果表明，semorinemab可能是通過減少可溶性tau量來減輕認知功能障礙。進一步分析正在進行中。
個人感想
這試驗最有趣的結果是CSF 中 total tau, ptau181和 ptau217的濃度都是顯著降低，但血漿中 total tau和 ptau217明顯增加，而Tau PET無顯著變化。
這表示之前 anti-amyloid 抗體治療的peripheral sink theory也出現在anti-tau抗體的治療中？腦中可溶性的tau減少，但進入了血液中？
腦內可溶性tau減少，但已沈積的 neurofibrillary tangles 卻無法被改變？（anti-amyloid Ab是可以清除amyloid plaques) 的是此種antibody的特性？還是dosage的問題？
Amyloid 若是上游，那上游未清，下游的tau其實還是會持續產生，除非清除的速度快於產生的速度，否則tau的沈積就不會減少，只是可溶性的tau產生了動態分布上的變化。
若只是減少可溶性tau對神經功能的影響，那這個試驗中所呈現的臨床效果是算symptomatic treatment症狀治療，還是disease modifying treatment ?
若tau PET 沒有變化，那 anti-Tau ab似乎就不能如anti-amyloid ab一樣用腦內biomarkers的變化當作是一個主要的評測指標。
能有一個藥對目前臨床上較常遇見的阿茲海默失智症患者(MMSE 16-21)有效，是患者的福音。
同樣是抗體，同樣可移動腦內的tau，但卻未見和anti-amyloid ab相同的腦水腫 vasogenic edema，是機轉不同，還是免疫反應不夠強，還是因為沒有移除不可溶的tau neurofibrillary tangles?
無論此藥之後進行第三期臨床試驗時效果如何，至少看起來這些anti-amyloid和anti-tau藥物臨床試驗的數據，對讓我們瞭解阿茲海默症的病生理在臨床上的表現是很有貢獻的，只是可能又要有很多次的失敗，才能成就最後的成功。