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Precision medicine analysis of heterogeneity in individual-level treatment response to amyloid beta removal in early Alzheimer's disease
雖然美國食品藥物管理局已經通過了兩種抗類澱粉蛋白單株抗體藥物，雖然在臨床試驗證明了其有效性，但由數據中仍可看到個體對藥物治療的效果有頗大的差異性，我們是否可以知道那一類的患者對此類藥物效果較好，以做出精準治療呢
- 此研究使用EMERGE試驗的數據，用隨機森林 (random forest) 分析建立出個體治療反應（individual-level treatment response, ITR）分數的計算方式。
- 以臨床失智評分量表分項總分CDR-SB來界定臨床反應的效果和變異性。
- 在個體治療反應ITR分最好的前25%的族群中，觀察到的CDR-SB效果比其餘75%的族群高出0.79分。
- 治療反應最好的患者在基線起始評估時海馬體積較小、血漿ptau 181較高，阿茲海默臨床症狀出現的病程較短。
Precision medicine analysis of heterogeneity in individual-level treatment response to amyloid beta removal in early Alzheimer's disease
早期阿茲海默症患者使用抗類澱粉藥物治療時個體反應異質性的精準醫學分析
文獻出處
背景
- 阿茲海默症的異質性：阿茲海默症每個個案在病理變化，臨床症狀，和疾病進程上都有相當異質性，而這些異質性可能影響每個個案對治療的反應和效果。
- 近期臨床試驗：使用抗類澱粉蛋白療法早期治療阿茲海默症，在aducanumab (EMERGE) 和lecanemab (CLARITY AD) 的第3階段臨床試驗都顯示有臨床益處。
- 移除類澱粉狀蛋白的功效：最近的一個結合了16項臨床試驗數據做的整合分析，進證實了清除類澱粉蛋白對延遲認知衰退的因果效應。
- 隨機對照試驗中的問題：一個患者對治療的臨床效果的縱向變化，可能是受到治療和治療之外的其他因素的影響，個體本身的變異性也影響了治療的效果heterogenous treatment effects (HTE)。
- 個體治療反應（individual-level treatment response, ITR）：此方法分別在治療組和安慰劑組中對感興趣的結果進行預測，使用基線患者特徵作為預測因子，建立預測模型。以在個別患者產生ITR分數，以預測其對治療的效果。此種統計方式已運用在癌症，心血管，多發性硬化症等疾病。
研究目的
- 研究方法：將ITR方法應用於參加EMERGE臨床試驗的患者（aducanumab的隨機、雙盲、安慰劑對照、第3階段研究[NCT02484547]）。
- 認知衰退的異質性評估：評估清除類澱粉狀蛋白療法對減少認知衰退的個體變異性，以及個體本身的特性對此變異性的影響。
研究方法
研究族群
使用EMERGE (NCT02484547)的臨床試驗資料。
試驗概述：n = 1638， 是針對aducanumab的隨機、安慰劑對照、雙盲、全球性、第3階段研究。
研究對象：對象為50至85歲，確認有類澱粉狀蛋白(Aβ)病理的患者，這些患者符合因阿茲海默症導致的輕度認知障礙（MCI）或輕度失智的臨床標準。
治療分配：參與者按1:1:1比例隨機分配，分別接受aducanumab低劑量（3或6 mg/kg目標劑量）、高劑量（10 mg/kg目標劑量）或安慰劑，通過靜脈（IV）注射，每4週一次，持續76週。
主要臨床終點：從基線到第78週在臨床失智量表分項總分（CDR-SB）上的變化
次要臨床結果指標：包括簡易智能測驗（MMSE）、ADAS-Cog13和ADCS-ADL-MCI。
三級臨床結果指標：神經精神症狀 NPI-10。
ITR分數模型開發
- HTE分析的主要終點：治療效果異質性，heterogenous treatment effects (HTE），主要是分析第78週時CDR-SB的變化。
- 基線個體特徵的預測模型建立：
- 為高劑量aducanumab和安慰劑組開發單獨的預測模型
- 包括：年齡、性別、正式教育年數、臨床階段（輕度認知障礙或輕度失智）、身體質量指數（BMI）、脂蛋白E（APOE）ε4（攜帶者或非攜帶者）、首次出現症狀以來的年數、確診阿茲海默症的年數、阿茲海默症症狀藥物使用（是或否）、腦部核磁共振（MRI）腦區體積（前額皮質、頂葉皮質、外側顳葉皮質、內側顳葉皮質、左海馬迴、右海馬迴、前扣帶皮質、後扣帶皮質、背側前額葉皮質的默認模式網絡[DMN]、內側顳葉皮質的DMN，經過m頭顱容積（TIV）標準化）、血漿p-tau 181，以及醫療病史（血管、心臟或精神疾病和微出血的存在與否）。
- 資料預處理：關於缺失值、偏態分布和極端值的數據先做分析上的預處理 (Appendix A)。
分析方法
ITR分數
- 使用隨機森林模型：我們使用隨機森林模型來預測從基線到第78週的CDR-SB變化。
- 模型選擇的理由：選擇隨機森林模型是由於其能夠處理大量的預測因子，同時也考慮了非線性關係和交互作用。
- ITR分數的意義：ITR分數被計算為如果一個患者接受了aducanumab治療而不是安慰劑，其CDR-SB分數的差值，而CDR-SB分數差值較少代表退化較慢，所以較低的ITR分數，代表較好的治療效果。
治療效果異質性
- Average treatment difference (ATD) 曲線：治療效果異質性（HTE）通過繪製平均治療差異average treatment difference （ATD）曲線來圖形化描述。ATD曲線提供了對HTE幅度的視覺整體評估，整體治療效果的水平線和ATD曲線之間的區域，被稱為曲線之間的區域area between the curves（ABC），可以代表HTE整體幅度的量化統計。
- 高效果者與標準效果者的定義：我們預先定義了ITR分數預測治療效果最高的25%的亞組為“高效果者”，其餘75%為“標準效果者”。兩個亞組內的治療效果估計的平均值，以及ATD曲線和ABC統計數據，在5倍重複交叉驗證中進行200次分析計算 (repeated 5-fold across validation a total of 200 times) 。
- 敏感度分析：以permutation test進行。
基線個體變數與治療效果的關聯分析
- 個體效果分類：每個患者通過從200次重複的交叉驗證過程中取得平均分數，依據整體數據的25%閾值，將病人分類為最高效果者或標準效果者。
- 辨識影響ITR分數的變數：先比較了最高效果者和標準效果者之間的基線特徵在各種統計數據的差異。接著，用條件隨機森林conditional random forests對ITR分數執行了變數重要性分析。
- 迴歸樹分析：用迴歸樹 (regression tree) 對ITR分數做了預測分析的模型。迴歸樹的深度被限制在兩個層次，以對最重要的變數獲得易於解釋的結果。
用ITR分數分析藥物對其他認知和功能的治療效益
- 長期變化比較：比較從基線開始，高劑量aducanumab組與安慰劑組患者在所有時間點（第26、50、78週）所觀察到的長期變化，對於CDR-SB，次要和第三級的治療效果ADAS-Cog13、MMSE、ADCS-ADL-MCI、和NPI-10， 以及在分層的最高和標準效果組間的比較。
- 重點放在量表之間不重疊的領域：這些臨床結果測量都與CDR-SB相關，但在這些量表之間還是存在重要的不重疊領域，分析模型是否能在不同的領域得到進一步的驗證。
- 重複測量的混合模型：使用與EMERGE主要分析中指定的相同的重複測量混合模型（mixed model for repeated measures, MMRM）來分析所有研究時間點的基線分數的變化。MMRM的固定變數包括治療組別、追蹤、治療組與追蹤訪問的交互作用、基線時臨床測驗分數、基線臨床測驗分數與追蹤訪問的交互作用、基線時MMSE、阿茲海默症狀藥物使用、地區（美國、歐洲/加拿大/澳大利亞和亞洲）以及APOEε4。
結果
參與者基本特徵
- 分析研究的患者人數為587名。
- 高劑量aducanumab組中有299名患者，安慰劑組中有288名患者。
- 兩個治療組在所有基線變數上的特性分布均十分相似，無差異。
Average treatment difference (ATD) 曲線
- 整體平均治療效果指標：研究患者群中的整體平均治療效果，−0.37 [95%信賴區間 (CI)：−0.71, −0.04]。
- 高效果子群的治療效益：在圖形x軸上的q = 50代表預測治療反應最高的50%的ITR分數的患者子群，其在第78週的CDR-SB變化中，相對於安慰劑，高劑量aducanumab的平均治療效益估計為−0.6。
- ATD曲線的統計評估：整體治療效果的水平線和ATD曲線之間的區域Area between the curves（ABC）統計值為−0.246 （P = 0.034），這代表治療是有療效的。
- ITR分數預測的最高25%治療效果者：相對於安慰劑，高劑量aducanumab組的CDR-SB量表的平均觀察到的惡化減少了0.97。
- 標準治療效果者的治療效益：平均惡化減少−0.18。
影響治療效果的特徵變數分析
- 基線特徵與ITR分數的關聯：
- 分組比較： 將ITR分數預測的效果最好的25%和標準效果者進行分析，基線特徵按組間標準化均數差異（standardized mean difference, SMD）的大小進行排序。
- 單變量分析結果：八個變量在兩個反應者群體之間顯著不同，且其SMD絕對值超過0.20.
- 8項相關的特徵：較低的海馬迴和內顳葉皮層體積，年齡較大，基線血漿p-tau181較高，自阿茲海默症狀發病和診斷以來的時間較短，基線時有微出血
- 最大的SMD(最相關的特徵）：右側海馬體積（SMD = 0.75, P < 0.001）和左側海馬體積（SMD = 0.67, P < 0.001）
- 4項最重要的特徵： 使用條件隨機森林模型，最重要的四個基線特徵是左側海馬體積、右側海馬體積、前額皮質體積和自阿茲海默症狀發病以來的時間。
- 變量的重要性評分：
- 左、右側海馬迴體積最重要
- 其次為前額皮質體積
- 前兩項評分的重要性遠大於其餘基線特徵。
- 效應方向性：前額皮質體積的效應方向與海馬體積相反，即較低的海馬皮質體積和較高的前額皮質體積者治療效果較好。
- 敏感性分析：根據其他閾值（q = 12.5%和q = 50%）的結果和目前以25%計算的分析基本一致。
- 多變量分析預測ITR 模型：
- 回歸樹分析：最終的回歸樹包括了三個基線特徵, 並以此分類出四種不同治療效果患者群體。
- 在回歸樹的三個基線特徵：左海馬迴體積，額皮質體積，自阿茲海默症狀發病以來的時間。
Regression tree fitted to the ITR score (fig 4 in Precision medicine analysis of heterogeneity in individual‐level treatment response to amyloid beta removal in early Alzheimer’s disease – Pang – Alzheimer’s & Dementia – Wiley Online Library)
ITR分數模型在所有臨床和功能測驗結果的預測：
- 在ITR分數預測的高效果25%反應者亞組中和整體研究人群的比較： 從基線到第78週，高劑量aducanumab和安慰劑在認知和功能臨床終點惡化的調整均值差異分別為：
- CDR-SB: -1.07 vs .−0.395
- ADAS-Cog13P -2.32 vs. −1.126(
- MMSE: 1.23 vs. 0.665
- ADCS-ADL-MCI, NPI-10: 也有類似的差別。
研究限制
- 缺乏獨立性的驗證的：此結果是基於單一試驗(EMERGE)所得出，因此缺乏對ITR分數在其它試驗的獨立驗證。由於aducanumab 的另一個試驗ENGAGE試驗，因未達到其主要或次要終點，因此分析中沒有使用該試驗的數據做分析或驗證。
- 78週數據分析對象的限制：在安慰劑和高劑量組中有653名受試者有可能提供78週的結果 (opportunity to complete, OTC), 但實際的分析著重在第78週CDR-SB 數據完整的受試者。其餘的66名受試者因各種原因在第78週沒有測量到CDR-SB，其中19名受試者因不良事件退出研究，6名因死亡而退出。
- OTC與非OTC受試者的比較：非OTC受試者因為較晚被納入EMERGE，因此試驗終止時未收集到78週的數據。從本質上說，OTC和非OTC受試者在所有相關的基線變量上沒有明顯的差異。
- 患者特性和臨床結果的比較為事後分析：對最高效果和標準效果者之間的患者特性和縱向臨床結果措施的比較是基於數據而分出的亞組，而不是在試驗開始時就事先定義好的分組的，所以還需要有其它的驗證。
結論
- ITR分數模型的使用：透過ITR分數模型的方法，證明了高劑量aducanumab與安慰劑相比在減少EMERGE中的CDR-SB下降上的治療效果異質性。
- 高反應者的特徵：ITR分數預測的最高25%治療效果者的基線特徵顯更嚴重的神經退化，如較嚴重的海馬迴萎縮，與更高的血漿p-tau181， 但又不能太嚴重因為特徵中也包抱，疾病自症狀起始和診斷以來的時間較短，較少的額葉萎縮。
- 統計方法的優勢：研究中建立ITR的中方法提供了包括機器學習在內的靈活的多變量分析和應用多種分析方法。其次，隨機森林模型建立時用了多次交叉驗證，從而減少了過度擬合和偽陽性發現。再者，利用Average treatment difference (ATR) 曲線，清晰地展示了增加不同變數時對預測度的影像。
個人想法
- 此篇文章用了較複雜，且非傳統統計分析方式建立預測效果individual-level treatment response (ITR) score的分析方式，但這也表示，必須輸入數值由電腦運算才能算出ITR score。
- 而且個人的ITR分數是由EMERGE試驗族群數資料多次重覆計算後，多次分數的平均值而得。而參加試驗的族群有其納入和排除標準，但真實世界使用時是否還能用此試驗族群的數據當作標準示範樣本 (template) 來計算，也是很大的問題。
- 不過結果挺有趣的部分是，治療效果可能較好的指標並不是在類澱粉沈積的早期，是在類澱粉沈積後期產生tau病變和神經退化相關的特徵，如較小的海馬迴體積和較高的血漿ptau 181， 可是這是否是因我們以CDR-SB 的變化做為治療效果的認定所造成的，在還沒有明顯神經退化(海馬迴體積較大)的類澱粉陽性阿茲海默症患者本來CDR-SB的退化就較慢，所以可能難以比較出治療組和安慰劑組在CDR-SB退化速度上的差別。
- 另一部分治療效果的指標如疾病自症狀起始和診斷以來的時間較短，以及較少的額葉萎縮都代表疾病的病程不能太晚，但要在症狀已經明顯到被發現和診斷的病人才能顯示出CDR-SB上的變化，但又不能是已經診斷許久，且萎縮已經到前額葉的的病人。
- 海馬迴明顯較小但額葉較少萎縮的患者，除了代表可能還在阿茲海默症的早期外，也可能代表此患者的認知功能退化大多是由阿茲海默症所造成，而較少是因合併其它病變如和TDP-43 相關的LATE，alpha-synuclein，血管性病變等，所以前額葉較少受到影響。
- 這應該只是初步的嘗試，期待有其它試驗的驗證，是否在預測治療效果上有同樣的結果，或是有更簡單的計算方式。