問題：已知ApoE4 可能會提早和加速類澱粉蛋白的沈澱，但是否會加速和類澱粉相關tau蛋白擴散？
發現：此研究包含2個tau PET的長期追蹤研究族群（ADNI+AVID-A05 共367名參與者），結果顯示ApoE4攜帶者在較低的類澱粉閾值下(12-15 centiloid)就開始加速tau蛋白在腦內的擴散。
意義：ApoE4基因與類澱粉沈積後tau蛋白擴散速度相關，且在很低的類澱粉閥值就開始加速tau 的病理變化，這表示在抗類澱粉治療中，ApoE4攜帶者的治療時間可能更需要早期治療，以成功減緩進一步tau蛋白病理變化的發展。
ApoE4 and Connectivity-Mediated Spreading of Tau Pathology at Lower Amyloid Levels
ApoE4與在較低類澱粉沈積下與接續tau病理擴散的相關性
文獻出處
背景
阿茲海默症的病理機制：在阿茲海默症（AD）的病理機轉中，認為類澱粉β（Aβ）的沈積，引發了接續從內側顳葉為中心擴展到相連皮質區域的神經纖維性tau病理擴散，進而造成神經退化和認知衰退。
Aβ標靶治療的理想時機：近期的臨床試驗中顯示，和Aβ相關的治療應在tau濃度較低時就開始給與治療，以有效減緩後續和類澱粉相關的反應，減緩tau引起的神經退化及臨床進展。因此，確定觸發tau擴散的Aβ閾值對於可能的治療決策的訂定至關重要。
Tau擴散的個體差異：tau擴散的速度受到包括性別、血管相關共病症、大腦網絡連結結構和遺傳傾向等患者特定因素的調節，所以會引發tau擴散的Aβ閾值可能因人而異。
ApoE4的作用：
ApoE4與原發性tau病變相關的神經退化性疾病或和Aβ不相關的年齡相關的內側顳葉tau病變擴散到皮質的風險並無直接關聯
ApoE4攜帶者所呈現的的tau擴散似乎與Aβ相關。但目前尚不清楚ApoE4是否降低了Aβ的tau擴散誘發閾值，導致症狀更早出現和臨床進展加快。
研究目的
- 假說： 研poE4攜帶與更早、更快的與Aβ相關tau擴散相關。
- 數據分析：
- 評估ApoE4攜帶者中較快的tau累積是否與較高的Aβ相關。
- 評估在ApoE4攜帶者與非攜帶者中，tau累積是否在較低的Aβ水平下加速。
- 確定了PET基於的Aβ切點，以區分ApoE4攜帶者與非攜帶者間的tau累積率。
- 進行模擬試驗，以確定在較低的Aβ濃度下，是否可檢測山山ApoE4攜帶者與非攜帶者的tau累積治療效果的差異。
研究方法
研究族群
二個長期追蹤研究：
ADNI
237位無失智症者
至少進行了2次[18F]flortaucipir tau正子發射斷層掃描（PET)
基線[18F]florbetapir（175位）或[18F]florbetaben（62位）amyloid PET，且這些掃描在基線tau PET的6個月內進行。
診斷標準：認知正常（MMSE≥24，CDR =0），或輕度認知障礙（MMSE≥24，CDR 0.5，根據受教育程度調整的衞氏記憶量表II (Wechsler Memory Scale II)顯示記憶障礙，日常生活活動保持良好）。
排除標準：ApoE ε2/ε4基因型的參與者。
補充分析：包括了額外34阿茲海默症失智症的患者（MMSE 20-26，CDR≥0.5，有至少兩次TauPET 和 基線 amyloid PET （21位 [18F]florbetapir和13位[18F]florbetaben）。
- Avid-A05
- Avid-1451-A05第2/3期臨床試驗中130名無失智症患者
- 至少進行了2次[18F]flortaucipir tau正子發射斷層掃描（PET），所有tau PET後續掃描均在固定間隔（9個月和18個月）進行。
- 至少1次[18F]florbetapir類澱粉PET掃描，且這些掃描在初始tau PET掃描的30天內進行。
- 診斷標準：認知正常（MMSE]分數≥29，無認知障礙史）或輕度認知障礙（MMSE 24-29，符合NIA-AA MCI診斷標準）。
- 排除標準：攜帶ApoE ε2/ε4基因型的個體被排除。
- 補充分析：包括了額外35名阿茲海默失智症的患者（MMSE 10-24，符合NIA-AA AD 失智診斷標準，至少兩次tau PET和一次基線amyloid PET。
連結性評估
連結模式：對ADNI樣本中42名認知正常且Aβ PET陰性的參與者進行了功能連結分析，使用Schaefer atlas中的200個ROI (regions of interest），以Fisher 轉換的Z值做Pearson相關性來衡量ROI之間的關聯強度。將所有參與者連結的平均值建立連接模板，將負相關和自相關設為0。
參與者特定的個人Tau擴散ROI區域：將5%具有最高基線tau PET數值的腦區設為個人的tau擴散中心 epicenter，此區對外擴展的相關性分成四等分，Q1表示與擴散中心連結性最強，Q4表示與擴散中心連結性最弱。
分析方法
- 人口特徵比較：使用ANOVA比較連續變量，使用卡方檢驗比較類別變量。
- ROI特定的每年tau PET變化率：使用線性混合模型linear mixed model ，以長期tau PET SUVR值作為依變數，以基線起的時間作為獨立變數。
- ApoE4是否對和基線amyloid 與tau 沈積量，tau變化率相關：以控制年齡和性別變數的共變數分析，評估ApoE4攜帶者與非攜帶者之間在基線和長期追蹤變化率的差異。
- ApoE4與類澱粉相關的tau累積加速是否與較高的Aβ沈積相關。使用R軟件進行中介分析，將ApoE4基因型作為獨立變數，沈積量為中介，全腦tau PET年變化率作為依賴變數。以Braak stage 分組再做分析以確定是否在初期時就有加速現象。
- 評估ApoE4與較低Aβ量下tau擴散加速的關聯：通過Braak和連接性階段ROI（Q1-Q4）測試百分位數與ApoE4交互作用對年度tau PET SUVR變化率的影響。
- 統計分析：使用R統計軟件進行計算。
結果
- 參與者基本特徵
ADNI參與者特徵：
共有237名ADNI參與者
平均年齡73.9歲
217名白人[91.6％]
107位ApoE4攜帶者:
性別、臨床診斷（認知正常與輕度認知障礙）、教育年數無顯著差異
ApoE4攜帶者的MMSE分數顯著較低，年齡較輕，PET陽性的比例較高，且tau PET追蹤時間較短。
Avid-A05參與者特徵：
130位Avid-A05參與者
平均年齡70.2歲
114名白人[87.7％]
45位ApoE4攜帶者
樣本特徵與ADNI一致，除了臨床診斷上認知正常的ApoE4攜帶者顯著較少。
Tau PET： 如預期，ApoE4攜帶者的Tau 沈積量顯著較高，且全腦 tau PET SUVR累積的年度速率更快
ApoE4攜帶者因高Aβ而加速Tau累積
- ApoE4引起的高Aβ負擔與Tau沈積速度的相關性：ApoE4與tau PET SUVR累積的年變化速率加快之間的關聯性受到Aβ沈積量的影響（ADNI平均因果中介效果：b, 0.15；95％ CI, 0.05-0.28；P = .001 和 Avid-A05平均因果中介效果：b, 0.33；95％ CI, 0.14-0.54；P < .001）。
- 按Braak區域分層的中介分析：
- Braak I – II 區域：Aβ沈積量對ApoE4和tau累積的相關性沒有顯著的中介作用
- Braak III – V 區域: Aβ沈積量對ApoE4和tau累積的相關性有顯著的中介作用，Braak III 時作用最強。
- ApoE4對Braak I中tau累積沒有主要影響（ADNI: F = 2.95；P = .09；Avid-A05: F = 2.31；P = .13），表明tau的初始期不是由Aβ或ApoE驅動的。
ApoE4與較低的類澱粉相關Tau擴散閾值相關
- ApoE4與類澱粉蛋白協同交互作用：在Braak III-V區域，ApoE4與類澱粉蛋白沈積量有協同加速tau蛋白累積的作用。
- ApoE4影響誘發tau蛋白累積速度增加的Aβ閥值：在ADNI中大約是15centiloids， Avid-A05中大約是12 centiloids。
- ApoE4與tau蛋白擴散連結區域的關聯：tau PET 連結愈密切的區域，ApoE4與類澱粉蛋白沈積量的協同作用愈明顯。
- ApoE4與較低類澱粉蛋白閾值下的tau擴散：結果表明，ApoE4攜帶在較低的類澱粉蛋白閾值下促進了tau蛋白的擴散。
- Tau累積與認知衰退的關聯：較快的年tau蛋白SUVR累積率與更快的MMSE認知衰退速度相關。
ApoE4對於檢測和類澱粉蛋白治療相關的tau蛋白減少療效上的影響
樣本大小計算：通過全腦、顳葉和擴散連結性最高的Q1ROIs檢測tau蛋白PET減少30%所需的樣本大小。
ApoE4攜帶者與非攜帶者的比較：在ApoE4攜帶者中檢測tau蛋白減少作為治療效果所需的整體樣本大小比非攜帶者低，而且在大約amyloid PET量為10 centiloid時, 檢測治療效果的敏感性就出現差異。
研究強項和限制
強項
- 獨立驗證：以Avid-A05樣本中進行了獨立驗證，呈現出和ADNI一致的結果。
- 個體化tau連結擴散區域：使用個體化tau連結擴散區域可以更敏感地捕捉tau累積腦區分布的異質性，因此比固定的Braak階段能夠更好地衡量個人化tau擴散的程度。
限制
- flortaucipir的非特異性：Flortaucipir的非特異性binding是常見的，特別是在海馬體和基底核，分析時將此兩區域排除。
- tau連結區域模型的建立：tau連結區域模型的建立依賴於將tau PET與靜息態功能性磁共振結合，而非直接結構上連結。
- 臨床轉化的可能性：此研究以病生理的生物標記tau做分析，而非直接以臨床指標做分析，但由於未來的臨床進展與tau嚴重程度相關，我們相信我們的發現可能轉化為臨床結果。
- 臨床診斷標準的差異：ADNI和Avid-A05對輕度認知障礙和認知正常的臨床診斷標準略有不同。
- 樣本大小估計分析：樣本大小估計分析只局限在ADNI中，由於在Avid-A05中沒有足夠的數據和過於分散的tau PET SUVR變化率影響了功效預測，因此未在Avid-A05中重複進行驗證。
- 多重比較未經校正的P值：由於此研究屬假設驅動和跨樣本驗證的分析，結果未經過多重比較校正的P值，以減少第二型錯誤，
- tau PET追踨時間：更長的tau PET追蹤時間，特別是在早期和變化較慢的tau擴散階段，可能更能看出差異性。
結論
- ApoE4與AD機轉的關聯：ApoE4使早期Braak階段區域的tau蛋白更快累積，以ApoE4攜帶者中在較低Aβ下, 皮質tau蛋白就開始加速擴散。
- ApoE4與Aβ對tau擴散的協同效應：我們的第二個主要發現揭示了ApoE4不僅與通過更高Aβ水平加速的tau積累相關，而且還可能與Aβ對tau擴散的協同效應有關。
- Aβ相關tau累積軌跡的分歧：我們發現Aβ相關的tau累積軌跡在ApoE4攜帶者和非攜帶者之間在大約12至15 centiloids處分歧，這一水平已在病理解剖中已可觀察到神經纖維斑塊，但低於臨床使用的amyloid PET陽性閾值 26 centiloid。
- ApoE4如何影響tau積累：ApoE4可能在患者達到常用的Aβ-PET陽性閾值之前就影響tau積累，這強調了對ApoE4攜帶者以更低的 amyloid PET centiloid開始接受抗頪澱粉藥物治療。
- 重新考慮Aβ PET閾值的分類方法：不考慮患者特定的風險因素，根據預先設定的Aβ PET閾值將參與者二分法分類的做法，需要重新考慮。
個人想法
- 此篇文章的分析中用了統計分式來分析ApoE4與Aβ對tau擴散的協同效應，其實整篇文章在敍述上真的不是很容易理解。
- 但以文章中所呈現的fig來看，ApoE4 carrier 和 noncarrier的確在tau的累積速度上是有很大的差別。
- 只是這個差別在Braak stage III 以上才比較明顯，是因為Braak I-II 時總累積量不夠多，統計不容易顯示出意義，還是因為分析時去除了某些區域( hippocampus and basal ganglia), 總之分析上調整似乎影響了結果。
- Amyloid PET 12-15 centiloid 實在是很低的值，在臨床判定上如果只單純用visual rating一定還是 amyloid PET 陰性，如果依ApoE 4carrier大都會出現amyloid沈積， 如此幾乎是 ApoE carrier到了某個年紀就一定開始了tau的變化，但一定要開始用藥嗎？
- 類澱粉單株抗體的藥物試驗幾乎都顯示ApoE4會大幅增加 Amyloid-related imaging abnormalities edema (ARIA-E) 的機率，如果在更早期就開始用藥會比較好嗎？發生的機率會降低嗎？還是嚴重度會降低嗎？
- 在donanemab 的臨床試驗中設定若兩次amyloid PET 降至 11-25 centiloid 或是一次 < 11 centiloidy就認定已將類澱粉清除至amyloid PET陰性可停藥，如此對ApoE4 carrier的設定要降到那一個閥值呢？