研究重要性
- 後大腦皮質萎縮： 是一種較罕見的失智症候群，以早期出現顯著的視覺感知和視覺空間障礙為特徵。
- 與阿茲海默症的關聯： 該疾病與阿茲海默症的神經病理特徵相關，但大規模的生物標記和神經病理學研究較少。
研究方法
- 文獻搜索： 在PubMed上搜索關於後大腦皮質萎縮及相關名詞的研究。
- 納入標準： 臨床診斷為後大腦皮質萎縮，並有阿茲海默症生物標記（PET或CSF）或病理診斷。
重要結果
- 資料來源： 從1353篇論文中識別了55個研究中心，獲得了1092名個體的數據。
- 臨床特徵： 平均發病年齡為59.4歲，60%為女性，80%表現為純後大腦皮質萎縮症。
- 生物標記： 腦脊髓液中的類澱粉蛋白陽性率為81%，ptau蛋白陽性率為65%。Amyloid-PET陽性率為94%，tau-PET陽性率為97%。
- 神經病理：最常見的神經病理診斷是阿茲海默症（94%）。
未來研究方向
- 需要進一步研究性別、遺傳、早期認知功能表現以及大腦網絡完整性對認知衰退速率的影響。
Demographic, clinical, biomarker, and neuropathological correlates of posterior cortical atrophy: an international cohort study and individual participant data meta-analysise
後大腦皮質萎縮的人口學、臨床、生物標記和神經病理學相關性：一項結合多國數據的統合分析研究
文獻出處
背景
後大腦皮質萎縮的臨床表現
- 症狀特徵： 由於頂葉、後顳葉和枕葉腦區的萎縮，導致早期出現明顯和進展性的視覺感知或視覺空間障礙。
- Crutch 2017共識標準： 此標準中描述了後大腦皮質萎縮的核心臨床、認知和神經影像特徵，並定義了兩種類型：後大腦皮質萎縮純型 (posterior corticol atrophy pure)，涵蓋了症候群的核心臨床和神經影像特徵；以及後大腦皮質萎縮附加症 (posterior cortical atrophy plus)，還包括其他神經退行性疾病（例如，皮質基底退化或路易體失智症）的特徵。
- 臨床和影像學表現： 儘管純和附加型後大腦皮質萎縮症候群類型的臨床和影像學表現各異，但大多數患者都表現出視覺困難（例如，空間感知缺失、同時失認、物體感知缺失、構圖障礙和環境失認）。
- 發病年齡： 通常發病較早（<65歲）。
- 與阿茲海默症的關聯： 大多數後大腦皮質萎縮病例在病理檢驗時被歸因於阿茲海默症，儘管也有由原發性彌漫性路易體病、皮質基底退化和prion引起的個案報告。
- 發病模式： 後大腦皮質萎縮通常是散發的。
- 遺傳風險因素： APOE ε4與後大腦皮質萎縮的風險增加相關，但這種關聯的強度低於失憶型的阿茲海默症。
- 生物標記： 生物標記（PET、腦脊髓液和血漿）的類澱粉β或tau蛋白可以做為以後大腦皮質萎縮為臨床表現的個體提供阿茲海默症神經病理學的證據。
- 腦影像學： MRI或[18F]FDG＝PET的腦影像學可以通過顯示頂枕區和頂顳區的特徵性萎縮或低代謝模式來支持診斷。
研究目的
- 研究背景： 由於後大腦皮質萎縮是一種較罕見的症候群，大多數病例報告來自單一中心，樣本規模有限，通常專注於特定的臨床、遺傳、神經影像學或生物標記特徵。尚未有大規模和具有代表性樣本的後大腦皮質萎縮特徵的全面臨床報告。
- 研究目的： 通過從世界各地多個研究中心匯集參與患者數據，描述後大腦皮質萎縮在大型追蹤研究中的人口學、臨床、生物標記和神經病理相關性。
研究方法
研究族群
研究中心的識別與文獻搜索
- 目的：識別進行後大腦皮質萎縮研究的中心。
- 方法：按照PRISMA指南進行文獻回顧。
- 搜索詞：使用“posterior cortical atrophy”、“PCA”、“Benson syndrome”, “visual variant of Alzheimer’s disease”, “progressive posterior cortical dysfunction” combined with “biomarkers”, “neuropathology”, “autopsy”, “cerebrospinal fluid”, “CSF”, “positron emission tomography”, and “PET”等詞彙。
- 時間範圍：從數據庫創建到2021年8月1日。
- 結果：識別出1353篇論文，來自55個研究中心。
額外招募研究中心
- 方法：通過Alzheimer’s Association International Society to Advance Alzheimer’s Research and Treatment（ISTAART）的廣告招募。
- 結果：成功招募額外七個研究中心。
聯繫作者請求數據
- 目的：請求1988至2021年間首次診斷時的後大腦皮質萎縮患者去識別化、單一受試者數據（包括已發表和未發表的）。
納入標準
- 標準：根據當地中心的標準臨床診斷為後大腦皮質萎縮。
- 生物標記：需有阿茲海默症生物標記（PET或CSF）的可用性，或尸檢診斷。
共識標準的適用性
- 說明：並非所有後大腦皮質萎縮個體都符合Crutch 2017共識標準，因為他們有些是使用中心特定程序診斷的，有些是在共識標準制定之前診斷的。
數據收集與數據庫建立
- 過程：在聯繫了從文獻搜索和廣告中召募的所有研究中心後，進行潛在合作者的調查以收集數據。
- 數據庫：使用這些數據創建了主要數據庫進行統合分析。
評估項目
後大腦皮質萎縮數據庫包含的臨床變數
人口資料學變收
- 包括：診斷時的年齡、死亡年齡、症狀發生年齡、性別、教育程度和慣用手。
臨床變數
- APOE4：患者是否攜帶APOE4。
- MMSE總分
- CDR整體評分。
- 其他失智嚴重程度相關資料
- 診斷：根據Crutch 2017標準，分為後大腦皮質萎縮純型或後大腦皮質萎縮附加型。
- 診斷細節：除了Crutch 2017共識標準的其他臨床和認知功能資料，也包括之前其他後大腦皮質萎縮診斷標準如Mendez標準或Tang-Wai標準中所需的臨床和認知功能資料。
- 非視覺空間認知功能面向變數
- 認知領域包括：記憶、語言和非視覺語言、執行功能和精神行為症狀。
- 分析方法：這些變量被反向編碼，以評估這些領域在後大腦皮質萎縮患者中受損的頻率。
後大腦皮質萎縮數據庫中的生物標記變量
- 腦脊髓液中的類澱粉β蛋白。
- 腦脊髓液中的磷酸化tau（p-tau）。
- 類澱粉正子斷層掃描（Amyloid-PET）。
- tau正子斷層掃描（tau-PET）。
- MRI顯示後大腦萎縮。
- [18F]FDG-PET顯示主要大腦後部低代謝。
- 多巴胺運輸體 DaT-SPECT顯示黑質紋狀體多巴胺減少。
- 生物標記的正負判定： 所有研究中心使用自己的閾值和標準來定義生物標記為陽性或陰性。
後大腦皮質萎縮的神經病理數據
- 與阿茲海默症神經病理學變化相關的變量
- Braak分期：評估神經纖維糾結。
- Thal分期：評估類澱粉斑塊。
- CERAD評分：評估神經炎斑塊 （neuritic plaques)。
輔助神經病理學診斷
- 路易體病(根據Braak分期診斷), amygdala-predominant Lewy body disease, limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE; which was assessed by neuropathological change staging), argyrophilic grain disease, hippocampal sclerosis, vascular injury, cerebral amyloid angiopathy, ageing-related tau astrogliopathy, chronic traumatic encephalopathy, corticobasal degeneration, and prion disease.
神經病理學變量的表示方式
- 由於樣本量小和研究中心間程序的差異，所有神經病理學變量均被視為二元變量（存在或不存在）。
分析方法
數據重複性檢查
- 發現：本研究中未發現跨中心的重複數據。
連續變量的平均值計算
- 方法：使用逆方差統合分析方法inverse variance meta-analysis method結合連續變量（例如，年齡和MMSE分數）的平均值。
- 條件：只有至少有兩名參與者的研究中心才被納入統合分析
二元變量的匯總比例計算
- 方法：二元變量例如性別和APOE4， 使用 restricted maximum likelihood model.（的匯總比例。
統合分析中的異質性量化
- 工具：使用I2來量化異質性
比較分析
- 兩個群組間比較，連續變數使用線性混合效應模型 linear mixed effect models對，或對類別結果使用混合效應邏輯回歸分析mixed-effect logistic regression for categorical outcomes.。
統計工具
- 使用Jamovi 1.2.27.0和Stata 18版本18.0進行。
未對多重比較進行校正
- 由於本研究是探索性和描述性的，所以未做多重比較校正
結果
參與者基本特徵
性別分布 ：60%（95% CI 56–64）的參與者為女性。
症狀發作的平均年齡：平均年齡為59.4歲（95% CI 58.9–59.8）。
首次診斷的平均年齡：平均年齡為63.3歲（62.8–63.6）。
臨床表現
- 80%（72–89）的參與者表現為後大腦皮質萎縮純型，20%（11–28）為後大腦皮質萎縮附加型。
首次診斷時的MMSE分數：20.7（95% CI 20.4–21.1）。
整體CDR評分：62%（53–71）的參與者CDR>＝1。
慣用手：93%的參與者為右撇子。
APOE-ε4：43%攜帶至少一個APOE-ε4基因。
已故參與者的平均死亡年齡：在已死亡的228名參與者子樣本中，平均死亡年齡為70.5歲（69.5–71.4）。
臨床症狀
- 最常出現的臨床核心症狀：建構性失用症Constructional dyspraxia 是最常見的後大腦皮質萎縮核心臨床特徵（61%，95% CI 50–73）
- 其他較常出現的核心症狀：其次是空間感知缺陷 space perception deficit （49%，38–61）、同時失認 simultagnosia （48%，36–61）和計算障礙acalculia （47%，38–57）。
- 頻率較低的核心症狀：包括手指失認 finger agnosia（20%，13–28）、眼球運動失用 oculomotor apraxia（18%，11–26）和感知性面孔失認 apperceptive prosopagnosia（17%，10–24）。
其他認知功能
- 在診斷時，47%的參與者有記憶障礙，40%有執行功能障礙，33%有行為症狀，32%非視覺語言和語言障礙。
生物標記發現
腦脊髓液類澱粉β蛋白：81%（95% CI 75–87）的參與者呈陽性
腦脊髓液磷酸化tau（p-tau）65%（56–75）的參與者呈陽性。
類澱粉正子斷層掃描（Amyloid-PET）：94% [95% CI 90–97]呈陽性。
tau正子發射斷層掃描（tau-PET）： 97% [93–100]呈陽性。
MRI後大腦皮質萎縮：85%（79–91）。
[18F]FDG-PET報告的後大腦低代謝：97%（95–98）。
DaT-SPECT：子樣本中報告（72名參與者來自15個研究中心），顯示51%（95% CI 33–69）的參與者有黑質紋狀體顯影下降的證據。
阿茲海默症生物標記與臨床表現之間的關聯評估
類澱粉蛋白有無分類
- 從30個研究中心的689名參與者中，擁有Amyloid-PET或腦脊髓液類澱粉β生物標記數據（或兩者）的參與者，至少一項生物標記呈陽性時被分類為澱粉樣β陽性。
群組比較
- 澱粉樣β陽性的患者比澱粉樣β陰性的患者更有可能被診斷為後大腦皮質萎縮純型（95%對81%，p<0.0001）。
- 症狀發生的年齡、診斷年齡、性別及其他臨床特徵與類澱粉狀態無關。
神經病理表現
病理樣本：145名參與者擁有死後病理數據，50%（95% CI 38–61）為女性，症狀發生的平均年齡為58.6歲（57.4–59.8），死亡的平均年齡為69.4歲（68.2–70.6）。
主要神經病理學診斷：94%（95% CI 90–97）阿茲海默症。
共病病理表現
- 大多數主要診斷為阿茲海默症的患者存在一種或多種共病病理，
- 最常見的是腦類澱粉血管病變（71% [95% CI 54–88]）、路易體病（44% [25–62]）和腦血管損傷（42% [24–60]。
非阿茲海默症的主要神經病理學診斷
路易體病診斷
- 四名被診斷為路易體病的參與者，均同時有顯著的阿茲海默症神經病理學變化。
額顳葉變性疾病與非阿茲海默症tau病變
- 三名參與者（其中兩例為corticobasal degeneration，一例為Pick’s disease）。
TDP-43 type A病變
- 一名參與者，由於GRN突變。
腦梗塞合併最小共病阿茲海默症神經病理
- 兩例（兩例均發病年齡較晚，分別為88歲和90歲，且來自同一研究中心）。
後大腦皮質萎縮純型與後大腦皮質萎縮附加型的差異
症狀發作年齡和診斷年齡
- 後大腦皮質萎縮純型的患者症狀發作年齡更年輕（差異2.4年，95% CI 0.9–3.9；p=0.0018），診斷年齡也更年輕（差異3.6年，2.1–5.0；p<0.0001）。
類澱粉生物標記陽性比例
- 在後大腦皮質萎縮純型組中，類澱粉生物標記陽性的比例（92% [95% CI 88–95] )高於後大腦皮質萎縮加型組 (74% [60–84])。
研究優勢與限制
優勢
樣本規模和地理多樣性
- 從16個不同國家的36個研究中心收集了1092名個體的數據，這代表了迄今為止最大且最具代表性的後大腦皮質萎縮研究。
病理數據的案例數量
- 共有145名參與者的主要神經病理診斷，並量化了其他常見神經病理學特徵的頻率。
限制
回顧性研究
- 這是將來自多個中心的數據匯總的回顧性研究，後大腦皮質萎縮的診斷，都基於當地中心的標準。
- 偏見誤差的可能性
- 某些臨床特徵的評估或生物標記可能受到偏見影響（例如，DaT-SPECT可能僅針對懷疑有路易體病的人安排）。
統計時保守的假設
- 我們採取了保守的方法，假設如果數據缺失，則假設臨床特徵不存在，這可能導致低估它們的真實盛行率。
未對多重比較進行校正
結論
發病年齡和性別影響:後大腦皮質萎縮通常在較早年齡（約60歲）發病，女性受影響多於男性（60% 對 40%）。
臨床表現: 經常以純型形式出現（即，沒有其他神經退行性疾病的臨床特徵），符合2017年Crutch診斷標準。
APOE4基因型:APOE4基因型的盛行率高於一般認知正常無失智者，但低於失憶型阿茲海默症患者，表明APOE4基因型與後大腦皮質萎縮之間的聯繫較弱。
類澱粉生物標記：超過89%的患者類澱粉生物標記呈陽性。
腦脊髓液p-tau生物標記：腦脊髓液中的p-tau在此研究中顯示有限的敏感性（即在65%的參與者中呈陽性）, 比之前文獻報告在一般阿茲海默症的表現差。
絕大多數患者之病理診斷為阿茲海默症：94%的主要病厘診斷為阿茲海默症。
- 非阿茲海默症的主要神經病理診斷：研究中只有十個個案接受的主要神經病理診斷不是阿茲海默症，其中四人發現有中度或高度的阿茲海默症神經病理變化。因此，後大腦皮質萎縮可能是最能預測潛在阿茲海默症的臨床綜合徵。
較年輕發病:平均發病年齡為59.4歲，75%的參與者發病年齡低於65歲。
診斷時的症狀：診斷時，平均MMSE分數為21，CDR分數為1，代表在首次診斷時症狀已經較為嚴重。
診斷延遲：由於發病年齡較年輕和以視覺為主的症狀，後大腦皮質萎縮患者常面臨診斷延遲。
後大腦皮質萎縮附加症候群的特徵：
- 在amyloid生物標誌物陰性的放群中，後大腦皮質萎縮附加症候群顯著多於amyloid陽性者，這表明非阿茲海默症病理可能是造成後大腦皮質萎縮附加症的臨床表現的主因。
常見臨床特徵：建構性失用症、空間感知缺陷、同時失認症和計算障礙在超過50%的患者出現。
個人想法
- 這個研究中後大腦皮質萎縮posterior cortical atrophy (PCA) 病理變化屬於阿茲海默症的比例超高(94%），其實即使是在PCA-plus 的組別amyloid 陽性的比例仍有 74%，而且高於90%的病理診斷仍然是阿茲海默症。
- 文章中沒有比較病理診斷為非阿茲海默者在臨床症狀上尤其是視覺相關的症狀上是否有差別，
- 腦脊髓液中ptau的表現不如在阿茲海默症的病人，不知是否和PCA病人腦中類澱粉量相關，還是和檢測方法相關，此研究由於涉及多中心，大家的檢測方法和切分點都不同。
- 同樣是amyloid 病理變化，但臨床表現和典型阿茲海默症不冋，APOE4的比例也較低，是否還有其它gene的因素在調控，此文章除了APOE未做其它基因分析，有點可惜。
- 其實PCA在臨床上不見得那麼罕見，在的確有些病人是在眼科看了很久查不出是什麼問題後，才轉到神經科，若轉來時記憶力和其它認知功能的影響不大，且常常會延遲診斷。