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Modeling the temporal evolution of plasma p-tau in relation to amyloid beta and tau PETy
研究的重要性
結果展現了不同生物標記變化的時間順序，有助於更好地理解阿茲海默症的病理進程。
為臨床提供了基於血漿生物標記的監測策略，為非侵入性早期診斷提供依據。
研究族群
納入了1408位來自 Mayo Clinic 老化與阿茲海默症研究的參與者。
重要結果
血漿GFAP是最早出現異常的生物標記，其次是amyloid PET，然後是血漿p-tau，最後是tau PET，這一順序，尤其是GFAP的最早出現顛覆了以往的認知。
血漿p-tau與腦內類澱粉蛋白的關聯性強於與tau PET的關聯性，指出血漿p-tau可能更能反映腦部類澱粉蛋白的變化而非neurofibrillary tangle的變化。
未來研究的方向
研究血漿生物標記物變化與生活方式、藥物介入治療等因素的相互作用，為阿茲海默症的預防和個人化治療提供更多治療指標。
Modeling the temporal evolution of plasma p-tau in relation to amyloid beta and tau PETy
血漿p-tau相對於β-澱粉樣蛋白和tau正子發射斷層掃描（PET）的時間演化
文獻出處
背景
- 血漿阿茲海默症生物標記 相較於腦脊髓液（CSF）或正子斷層掃描（PET），血漿生物標記近來被認為是一種更可行且侵入性較低的方法，用於評估阿茲海默症病理相關的變化，包括類澱粉β（Aβ）和tau的聚集。
- 血漿磷酸化tau（p-tau） p-tau因其在區分阿茲海默症臨床嚴重度方面的良好表現，以及與阿茲海默症相關變化的驗證指標之間的良好相關性而受到特別關注。
- 血漿p-tau與疾病嚴重度和認知衰退的預測 血漿p-tau已被證明隨著疾病嚴重度的增加而增加，並能預測阿茲海默症的認知豖能衰退，同時可區分阿茲海默症患者與因其他tau病變導致的認知障礙患者。
- 血漿p-tau181、217和231與Aβ和tau PET的關聯 在橫斷面分析中，這些指標與Aβ和tau PET標準化攝取值比率（standardized uptake value ratio，SUVR）相關，研究表明血漿p-tau與Aβ的聯繫更為密切，並且會隨著Aβ的沉積而增加。
- 血漿p-tau217與早期阿茲海默症的階段變化 p-tau217已被證明與認知惡化和腦萎縮有關。
- 血漿p-tau181和p-tau217異常的時間點 有限的縱向長期追蹤研究表明，這些變化大約在amyloid PET之後的同一時間或幾年內發生，並且在tau PET變化之前。
- 個人層面上血漿p-tau與PET生物標記變化的關聯 雖然這些研究提供了在人群變化時序的資訊，但未解釋血漿p-tau與PET生物標記變化在個體層面上如何相關。這兩方面的關聯都很重要。
- 生物標記時序演化的模型方法 假設每個生物標記沿著對所有個體共同的曲線進行，文獻中已開發多種方法來模擬這些軌跡，此團隊採用的方法是加速失敗時間（accelerated failure time, AFT）或非線性混合效應模型（non-linear mixed-effects model）。
- AFT模型與其他方法的不同 AFT模型的主要結果是在個人層面上生物標記進展的相對時序，而其他方法則是模擬群體層面的變化，而且AFT可為每個個體的每個生物標記估計一個獨特的時間位移，與其他方法估計影響所有生物標記對一個體的單一時間偏移不同。AFT方法的另一個優勢是在主要模型擬合中不使用切點。
- AFT橂型中的左右時間位移（個體調整） 表示個體在該生物標記上相對於人群平均值預計會更早或更晚進展的時間。
研究目的
- 主畏目標 使用AF模型分析血漿p-tau181和p-tau217相對於 amyloid 和 tau PET在個體和人群層面上的時間演化。
- 納入血漿神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP） 作為模型中的一個標記，雖然GFAP不是阿茲海默症特異專一的生物標記，但也被認為會隨類澱粉沉積而上升。
- 了解生物標記變化的相對時序關係 在個體和人群層面上理解血漿和PET生物標記變化的相對時序，將有助於解釋疾病的病生理機制，並適當地將血漿生物標記整合到研究、臨床試驗和臨床實務中。
研究方法
研究族群
- 研究參與者來源 此研究納入了Mayo clinic 老化研究（Mayo Clinic Study of Aging , MCSA)的參與者，這是一項對明尼蘇達州Olmsted County居民進行的長期追蹤研究，以及梅約阿茲海默症研究中心（Alzheimer’s Disease Research Center，ADRC）的研究的參與者，此為以臨床招募的患者進行的長期追蹤研究。
- 參與者要求 所有參與者均需至少進行兩次訪問，並用同一方法測量血漿；至少有一次2009年或之後做的amyloid PET或 tau PET；並有性別、教育和脂蛋白E（APOE）基因型的資訊。
- MCSA參與者的特定要求 參與者需在最早的PET檢查時為50歲或以上，並被診斷為認知正常（Cognitive unpaired, CU）、輕度認知障礙（Mild cognitie impairment, MCI）或阿茲海默臨床型（Alzheimer clinical syndrome ，AlzCS）失智症。
- ADRC研究參與者的特定要求 所有認知受損的參與者在最早的PET檢查時需70歲或以上，並在最近一次進行PET或血漿檢查時被診斷為輕度認知障礙MCI或阿茲海默臨床型AlzCS失智症。
- 排除特定疾病參與者 排除了患有路易體症—輕度認知障礙、路易體失智症、、額顳葉失智症，和快速眼動睡眠行為障礙（RBD）的參與者。
- 臨床診斷的確定 由專家小組根據既定標準確定臨床診斷。
評估項目
- 主要模型與個體調整
- 加速失敗時間（accelerated failure time, AFT）模型 AFT是一種聯合非線性混合效應模型。在此方法中假設給定的生物標記沿著類似的軌跡或共同曲線進展，並且對每個個體進行左或右偏移。
- 擴展AFT模型以適應五種生物標記結果 假設的共同曲線是基於Jack等人先前研究的擴展包括amyloid PET區域（meta-ROI）、tau PET區域、血漿p-tau217、血漿p-tau181和GFAP。
- 類澱粉β和tau PET進行自然對數轉換 以解決偏態問題。
- 性別、APOE ε4攜帶狀態和教育水平作為共變量納入。
- 考慮ADRC參與者相對於MCSA的平均症狀發病年齡較早 對所有生物標記應用整體ADRC效應/偏移校正。
- 模型包括每個生物標記的平滑進展功能smooth progression function （最簡單的可能非線性功能）、每個共變量和生物標記對的回歸係數，以及每個生物標記的每個參與者年齡調整（個體層面調整）也在模型中。
- 加速失敗時間（accelerated failure time, AFT）模型 AFT是一種聯合非線性混合效應模型。在此方法中假設給定的生物標記沿著類似的軌跡或共同曲線進展，並且對每個個體進行左或右偏移。
分析方法
- 主要模型與個體調整
- 加速失敗時間（accelerated failure time, AFT）個體模型 AFT是一種聯合非線性混合效應模型。在此方法中假設給定的生物標記沿著類似的軌跡或共同曲線進展，並且對每個個體進行左或右偏移。
- 擴展AFT模型以適應五種生物標記結果 假設的共同曲線是基於Jack等人先前研究的擴展包括amyloid PET區域（meta-ROI）、tau PET區域、血漿p-tau217、血漿p-tau181和GFAP。
- 類澱粉β和tau PET進行自然對數轉換 以解決偏態問題。
- 性別、APOE ε4攜帶狀態和教育水平作為共變量納入。
- 考慮ADRC參與者相對於MCSA的平均症狀發病年齡較早 對所有生物標記應用整體ADRC效應/偏移校正。
- 模型包括每個生物標記的平滑進展功能smooth progression function （最簡單的可能非線性功能）、每個共變量和生物標記對的回歸係數，以及每個生物標記的每個參與者年齡調整（個體層面調整）也在模型中。
- 加速失敗時間（accelerated failure time, AFT）個體模型 AFT是一種聯合非線性混合效應模型。在此方法中假設給定的生物標記沿著類似的軌跡或共同曲線進展，並且對每個個體進行左或右偏移。
切點確定與群體層面生物標記進展
- 評估群體層面生物標記進展的相對時序 通過對模型輸出應用切點，估算異常生物標記與年齡相關的個體比例。血漿分析物的切點尚未確立，且會隨著檢測和平台的不同而變化。
- 為所有生物標記生成切點 基於142位年齡在30至59歲之間、擁有所有五種生物標記的MCSA認知正常（CU）參與者的平均值之上兩個標準差為寬鬆切點和三個標準差為保守切點。
- 由於ADRC轉診效應對生物標記進展的相對時序有影響 因此，群體層面的分析僅使用MCSA研究參與者進行。
次級分析：GFAP對amyloidPET與血漿p-tau關聯的影響
- GFAP的角色 血漿GFAP增加在類澱粉β沉積與tau磷酸化的關聯中扮演角色，因此我們進行次級分析，以評估早期與晚期amyloid PET和血漿GFAP進展對血漿p-tau181、血漿p-tau217和 tau PET進展時序的影響。
- 比較四組間的個體調整 早期amyloid PET與早期血漿GFAP、早期amyloid PET與晚期血漿GFAP、晚期amyloid PET與早期血漿GFAP，以及晚期amyloid PET與晚期血漿GFAP之間的血漿p-tau181、血漿p-tau217和tau PET個體調整。
- 早與晚 (變化時間的早晚）的定義 早期定義為在AFT中個體調整> 0，晚期定義為個體調整< 0。
結果
參與者基本特徵
- 研究參與者概況 共包括1408位MCSA和ADRC研究參與者， 年齡中位數為78，640位（45%）為女性，1009位（72%）為認知正常（CU），293位（21%）為輕度認知障礙（MCI），106位（8%）為阿茲海默症臨床症型失智症（AlzCS）。
- Amyloid PET Amyloid PET掃描的次數範圍從1至9次；32%的參與者進行了兩次類澱粉β PET掃描，45%進行了三次或更多次。
- tau PET 在1408位參與者中，542位（38%）未進行tau PET掃描，363位（26%）進行了一次，503位（36%）進行了兩次或更多次。
- 血漿p-tau181和GFAP 。大多數參與者（92%）進行了兩次或更多次血漿p-tau181和GFAP測量。血漿p-tau217在956位（68%）參與者中有檢測，所有這些參與者都來自MCSA，幾乎所有這些人都進行了兩次或三次血漿p-tau217測量
模型擬合
- 調整後年齡的計算 基於共變量和隨機效應對生物標記估計的參與者年齡，即生物學年齡+隨機效應。
- 生物標記值與年齡和調整後年齡的關係 Amyloid PET 和tau PET在某一點之後呈現相對尖銳快速的彎曲，其SUVR迅速增加。血漿p-tau和GFAP也隨年齡顯示出更漸進的增加。
個體層面調整的關聯
p-tau217與amyloid PET的個體調整關聯最強 R = 0.70 ；如果特定個體在amyloid PET上較早上升，他們在p-tau217上也會較早增加。
p-tau217與p-tau181的個體調整同樣強烈關聯 R = 0.64 。然而血漿p-tau181與 amyloid PET的個體層面調整關聯較弱，R = 0.36 。
血漿p-tau與tau PET的個體層面調整 關聯適中，且不如與amyloid PET的關聯強；p-tau217的R值為0.39 ，p-tau181的R值為0.25 。
AmyloidPET 與tau PET的個體調整強烈相關，R = 0.50 (0.43, 0.55)。
GFAP與p-tau的個體調整強烈關聯 p-tau217的R值為0.51 ，p-tau181的R值為0.45 (。GFAP的進展時序與 amyloid PET (R = 0.25) 和 tau PET (R = 0.13)。
共變數效應
- 所有生物標記中最大的共變量效應是是否有參與ADRC研究（從臨床招募），這是一個已知的轉診偏差源，範圍從GFAP的8.1（7.3，9.0）年到tau PET的17.4（15.0，20.0）年。正值表示更早的發病，因此ADRC效應與整體樣本平均相比，顯示了這些ADRC參與者更早期/更年輕時發病。
- 並它共變數
- APOE ε4 攜帶狀態與amyloid PET和p-tau217，共變量效應分別為8.5（7.2，9.7）和4.4（1.8，7.1）年。
- APOE ε4 攜帶狀態對GFAP的影響為2.2（1.0，3.3）年。
- 性別的相反效應 在p-tau181上為-3.1（-4.6，-1.5）年，而在GFAP上為3.4（2.3，4.4）年。但女性性別對p-tau217沒有影響，為-0.1（-1.5，1.3）。
- 教育對生物標記進展時序幾乎沒有影響。
切點與群體層面上的生物標記進展
- 使用寬鬆和保守兩種切點估計生物標記進展在MCSA樣本中的相對時序
- GFAP首先出現異常，其次是amyloid PET，血漿p-tau，然後是tau PET。
- 血漿p-tau181和p-tau217在類澱粉β PET之後和tau PET之前出現異常。
- 使用寬鬆切點 血漿p-tau大約在amyloid PET之後5到7年出現異常，在tau PET之前約6到8年。
- 使用保守切點 Amyloid PET、p-tau和tau異常之間的時間差距延長了幾年。
- APOE ε4攜帶狀態 對每個生物標記的影響不同 — 平均將amyloid PET向左移動（提早）8.6年，p-tau181左移4.4年。因此，在APOE ε4攜帶者中，amyloid PET 和p-tau181陽性之間的平均時間差將比群體平均多大約多4年。
amyloid PET 和tau PET區域值
tau PET Braak區域值
個體調整與amyloid PET和血漿p-tau的關聯 和amyloid PET及血漿p-tau的相關性，tau PET Braak 1-2最強 r=0.47，其次是3-4 r=0.41，然後是5-6r=0.35）。
群體層面上 Braak 1-2在與血漿p-tau217和p-tau181相同的時間或之前出現異常。Braak 3-4在與p-tau181出現相同的時間或之後不久就出現異常，而Braak 5-6平均大約延後5年。
共變量效應顯示了與主模型相似的趨勢 APOE ε4攜帶者和轉診效應對Braak 1-2的影響最大。
Amyloid PET區域值
個體調整或生物標記異常時序的相關性基本沒有差異
共變量效應顯示了與主模型相似的趨勢，且在類澱粉β PET各區域的共變量效應上差異很小。
GFAP對amyloid PET與血漿p-tau關聯的影響
- 血漿p-tau181 在amyloid PET或血漿GFAP上較早進展的個體，p-tau 181也較早升高。
- 血漿p-tau217 對於那些僅在GFAP上早期、僅在類澱粉β PET上早期，以及在兩者上都早期的個體，生物標記的上竹土廿呈階梯式加速。
- tau PET 進展時序僅依賴於amyloid 的時序；GFAP的時序對tau PET 沒有明顯影響。
研究限制
- 假設所有參與者沿著給定生物標記的相同曲線進展，如果在某個時點，有足夠的縱向數據能夠檢測到一個生物標記內不同的變化軌跡，可能會有所變化。
- 研究族群主要為白人.
- MCSA的社區人群基礎性質是一項優勢；這與大多數具有自我轉診偏差的醫院研究大不相同。
- 生物標記對輕度神經病理變化的敏感性。類澱粉β PET對於低於中度到重度的斑塊沈積較不敏感。GFAP對星形膠質細胞激活的敏感性未知。GFAP相較於amyloid PET在這些分析中更早出現，可能是由於斑塊負擔對GFAP的影響低於amyloid PET的檢測閾值。
結論
- 在個體層面上，
- 血漿p-tau217和p-tau181進展的時序與amyloid PET的關聯性高於tau PET
- 特定殘基的tau磷酸化和分泌是對類澱粉斑塊的神經元反應，而非和tau 堆積相關
- p-tau217比p-tau181和amyloid PET的相關性更強。
- 可能是反映了p-tau217與類澱粉之間更緊密的機制關係、p-tau217測量相較於p-tau181在測量上的較低的測量噪聲 (measurement noise)、與檢驗平台/抗體相關的差異，或者是這些因素的綜合作用。
- 血漿p-tau進展的時序也與GFAP進展的時序強烈相關。
- 血漿p-tau217和p-tau181進展的時序與amyloid PET的關聯性高於tau PET
- 在群體層面上，
- 估計amyloid PET在MCSA參與者中平均在tau PET之前13年或19年出現異常
- 根據生物標記的切點，血漿p-tau181和p-tau217在amyloid PET之後以及tau PET之前進展。
- 血漿p-tau217和p-tau181估計在amyloid PET之後約5至7年、在tau PET之前約6至9年出現異常
- tau PET Braak階段的次級分析支持其在疾病分期中的應用，在Braak 1-2區域（內側顳葉皮質）檢測到異常的tau PET SUVR 在血漿p-tau異常之前或同時檢測到，而Braak 3-4在血漿p-tau181異常後1至2年內檢測到。個體關聯也支持了Braak 1-2 tau進展是與類澱粉沉積和血漿p-tau上升時間聯繫最強的區域的觀點。
- 區域amyloid PET分析沒有提供任何額外的時間資訊——所有區域在個體層面上密切相關，在人群中平均同時出現異常。
- GFAP
- 群體層面分析中，GFAP為首個出現異常的生物標記。
- GFAP與amyloid PET進展的弱關聯可能是由於與其他病理變化有相關性。GFAP上升似乎在類澱粉沉積與血漿p-tau進展的關聯中扮演角色。
- 在amyloid PET上早期就進展的個體，也會在血漿p-tau上較早期就進展；這一效應被GFAP的早期進展所加強，但不完全依賴。
- 大腦中tau沉積的進展時序（tau PET）僅與類澱粉β進展的時序相關；GFAP無明顯影響。
個人想法
- GFAP令人驚訝的是第一個出現的生物標記。
- 但如文章中所提，此研究中代表amyloid病理變化檢查是用amyloid PET，amyloid PET 陽性可能並非 amyloid沈積的最早期表現，CSF 中amyloid 的變化早於amyloid PET陽性，若是plasma GFAP和 CSF amyloid的濃度相比，不知是否還是最早出現的生物標記。但由於此研究主要聚焦於血液檢測，臨床上也較易使用，所以此順序在臨床實務上還是很有價值。
- GFAP之所以最早出現，也有可能是測量方法上對GFAP的上升較為敏感，或是GFAP其實不只與amyloid相關，其它和阿茲海默相關的早期病理變化也會造成GPAP上升，所以此標記上升的幅度較多，較易被測量出其變化。
- amyloid PET陽性到p-tau上升的時間差有5-7年，所以tau看起來還是amyloid之後的產物，只是plasma 中的特定p-tau和amyloid 的相關性較高，此類p-tau和 neurofibrillary tangle (NFT) 的tau不同，所以和tau PET 的程度雖有相關性，但弱於amyloid PET，而且與stage I-II的tau PET相關性比後期高，更顯示了p-tau與amyloid 的相關性比NFT 高。
- apoe4對amyloid的影響力較大，提早amyloid PET陽性的年數較多，但提早tau PET陽性的年數較少，這也是有趣的發現，所以amylid PET陽性，到tau PET陽性中間仍受到其它因素的影響。