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Investigating the impact of hypertension with and without diabetes on Alzheimer's disease risk: A clinico-pathological study
解讀時需注意
- 這是一篇只看摘要會覺得研究結果支持了高血壓和糖尿病可能經由不同機轉造成阿茲海默症，高血壓和血管變化較相關，糖尿病則和阿茲海默神經病變及腦類澱粉血管病變較相關，但細看之後會有很多問號的文章。在此整理文的最後有一些我自己的想法。
研究方法：
- 從國家阿茲海默症中心（NACC）中收入11,074名認知正常者，根據是否有高血壓和糖尿病將其分為三組：（1）高血壓合併糖尿病（HTN+/DM+）、（2）高血壓但無糖尿病（HTN+/DM-）、（3）既無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-）。
- 比較HTN+/DM+ 和 HTN+/DM- 組與 HTN-/DM- 組的AD阿茲海默症，並進一步探討各組在有阿茲海默神經病變、腦類澱粉血管病變、腦血管病變、小動脈硬化和動脈粥樣硬化的情況下阿茲海默症風險的差異。
結果：
- 總共有7%（830名）的參與者發展成阿茲海默症。
- HTN+/DM+組發展成阿茲海默症的危險性比HTN+/DM-高。
- 在HTN+/DM+組中，有阿茲海默神經病變和類澱粉血管病變者進展為阿茲海默症的風險較高；而在HTN+/DM-組中，有腦血管病變者進展為阿茲海默症的風險較高。
Investigating the impact of hypertension with and without diabetes on Alzheimer's disease risk: A clinico-pathological study
調查高血壓合併與不合併糖尿病對阿茲海默症風險的影響：一項臨床病理學研究
文獻出處
背景
- 高血壓與糖尿病：高血壓和糖尿病是常見的慢性疾病，並都被確認為可阿茲海默症可調控的心血管風險因子。
- 高血壓與阿茲海默症風險：流行病學研究報告顯示高血壓增加阿茲海默的風險比[HR] 為 1.18。
- 糖尿病與阿茲海默症風險：流行病學研究報告顯示糖尿病增加阿茲海默的風險比[HR] 為 1.65。
- 高血壓與糖尿病共病影響的考慮：然而，這些研究大都沒有考慮高血壓和糖尿病的共病影響。
- 高血壓、糖尿病與阿茲海默症相關生物標記：高血壓和糖尿病均與增加類澱粉和tau蛋白沉積、神經發炎及氧化壓力等與阿茲海默症相關的病理變化相關。
- 高血壓與阿茲海默症的病理相關性：對於高血壓成人的病理研究證實了高血壓阿茲海默症患者的病理變化為阿茲海默症病理合併有腦血管病理變化。
- 糖尿病與阿茲海默症的病理相關性：對於糖尿病成人的病理研究結果則不一致，有些病理研究顯示糖尿病合併失智症者未顯示與阿茲海默症神經病理學有關，而只與血管病變有關。
- 糖尿病與高血壓的共病率：約有50%至90%的糖尿病患者同時患有高血壓，且有高血壓者發生糖尿病的可能性是無高血壓者的2.5倍。
- 現有研究對於共病影響的調查：只有少數研究分析了高血壓和糖尿病對阿茲海默症風險的綜合影響。在兩個社區世代研究中，糖尿病與收縮壓高血壓在阿茲海默症風險上有顯著的交互作用，與單獨的糖尿病或高血壓相比，糖尿病與收縮壓高血壓的交互作用對阿茲海默症的風險增加更為顯著。
研究目的
- 研究假設：假設有高血壓者無論是否合併有糖尿病，其發展成阿茲海默症的風險都會高於同時沒有這些心血管風險因子者。
- 主要目標： 分析國家阿茲海默症協調中心 (National Alzheimer’s Coordinating Center，NACC) 數據中認知正常者中，高血壓伴有及沒有糖尿病者發展成阿茲海默症的風險。
- 次要目標：在具有病理資料的認知正常亞族組中，分析有無糖尿病的高血壓者發展阿茲海默症的風險是否特定於那些具有阿茲海默症神經病變、腦類澱粉血管病變、腦血管變（微梗塞和/或大梗塞）、小動脈硬化和動脈粥樣硬化神經病理者。
- 探索性目標：無高血壓但有糖尿病者發展成阿茲海默症的風險。
研究方法
研究族群
- 國家阿茲海默症協調中心數據：來自美國各地（共33個地點）過去和現在的阿茲海默症研究中心（ADRCs）的參與者的臨床和神經病理學評估。
- 數據收集時間：數據收集時間從2005年8月至2021年12月，包括在2021年12月或之前完成病理檢查的參與者。參與者每年進行身體和標準化的臨床及神經心理學評估。
- 主要目標的參與者：認知正常，50歲及以上，並有高血壓合併有或沒有糖尿病的參與者。
- 病理數據的次要目標：包括了在最後一次追蹤一年內完成死後病理的亞群組。
- 探索性目標的參與者條件：無高血壓但有糖尿病的參與者。
評估項目
認知診斷的分類
- 認知正常：認知功能正常且沒有使用任何抗失智藥物（如多奈哌齊、銳拜林、加侖他敏、他克林或美金刚），則被識別為CN。
- 臨床診斷阿茲海默症的標準：2015年之前使用NINCDS/ADRDA，2015年之後使用NIA-AA標準。
高血壓和糖尿病的認定
- 高血壓和糖尿病的認定：根據受試者及共同參與者從資料中的病史（UDS表格A5）、醫師詢間（UDS表格D2）或目前有使用抗高血壓或抗糖尿病藥物治療（UDS表格A4）來確定。
- 研究參與者的分類：（1）有高血壓合併糖尿病（HTN+/DM+）、（2）有高血壓無糖尿病（HTN+/DM-）及（3）既無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-）（參考組）。
- 探索性目標的個體：無高血壓但有糖尿病（HTN-/DM+）。
其他心血管風險因素與憂鬱
- 心血管風險因子：高膽固醇、心臟病（心房顫動、心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈病、充血性心衰竭、搭橋手術、節律器/去顫器、瓣膜替換）、中風（短暫性腦缺血或中風病史）、吸煙史和身體質量指數（BMI）作為可能的共變收，資料基於受試者或共同參與者資料中的病史（UDS表格A5）、醫師詢問（UDS表格D2）或藥物使用（UDS表格A4）。
- 憂鬱的確定：憂鬱為臨床診斷確定，可能包括《精神障礙診斷與統計手冊, DSM》對憂鬱major depression診斷的標準（UDS表格D1）、根據Neuropsychiatric Inventory–Questionnaire（UDS表格B5）在過去一個月的存在或在老年抑鬱量表（GDS）>=5分（UDS表格B6）。憂鬱也為控制的共變數之一。
神經病理檢查
- 阿茲海默症神經病理：
- 阿茲海默症神經病理變化 (Alzheimer’s disease neuropathology, ADNP) ：
- 神經纖維糾結（NFT）用Braak分期（B分數）：B0 = 無NFTs，B1 = Braak分期 I/II，B2 = Braak分期 III/IV，B3 = Braak 分期V/VI。
- 神經斑塊 Neurite plaque 用 CERAD 評分系統（C分數）: C0 = 無神經斑塊，C1 = 稀疏，C2 = 中度，C3 = 嚴重。
- 顯著阿茲海默神經病理病變ADNP的定義：分數達到B2/B3和C2/C3， 確保患者具有中度或重度阿茲海默症神經病理變化（ADNC）。
- 阿茲海默症神經病理變化 (Alzheimer’s disease neuropathology, ADNP) ：
腦類澱粉血管病變
- 腦類澱粉血管病變（CAA）定義為類澱粉蛋白沈積於腦膜、皮層和小腦中中等和小口徑的血管壁內，病理上被分類為無、輕度、中度或重度。分析時二分為無CAA（無）或有CAA（輕度、中度或重度）。
- 腦血管病變
- 腦血管病變是根據小梗塞、大梗塞和/或小洞性梗塞(lacunar infarction)的存在來確定。
小動脈硬化Arteriolosclerosis：
細小動脈血管壁的透明質增厚導致腔隙狹窄，病理上被分類為無、輕度、中度或重度。分析時二分為無小動脈硬化（無）或有小動脈硬化（輕度、中度或重度）。
動脈粥樣硬化Atherosclerosis：
circle of Willis 威利斯環動脈中存在動脈粥樣斑塊，病理上被分類為無、輕度、中度或重度。分析時二分為無動脈粥樣硬化（無）或有動脈粥樣硬化（輕度、中度或重度）。
分析方法
- 分析工具：所有分析都在SPSS版本29中完成。
- 基礎點基本資料、病史和各項評估的比較：對於連續變數使用單變異數素分析（ANOVA）比較有高血壓有糖尿病（HTN+/DM+）、高血壓無糖尿病（HTN+/DM-）和既無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-）的組間差異，分類變數則使用卡方檢定。
- 共變數： 在所有分析中，共變數包括從雙變量生存分析中得到的重要預測因子, 憂鬱以及脂蛋白（APOE）E4基因的存在。
- 主要目標：
- 多變量Cox回歸分析高血壓有糖尿病（HTN+/DM+）和高血壓無糖尿病（HTN+/DM-）的個案，與既無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-）者相比從認知正常發展成阿茲海默症的風險。
敏感性分析：高血壓和糖尿病都與增加死亡風險相關，這是與阿茲海默症競爭的事件。因此，在追蹤期間始終存活的亞組中進行多變量Cox回歸分稉。
次要目標：在具有病理解剖資料的亞組中進行了分別的多變量Cox回歸分析
探索性目標：以無高血壓但有糖尿病的（HTN-/DM+）與既無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-）者相比，進行了多變量Cox回歸。
結果
參與者基本特徵
- 研究參與者：
- 11,074名認知正常者，男性 3818位 [34%]
- 平均[標準差]年齡：71.7 [9.0]歲。
- MMSE：28.9 [1.4]，）
- 平均追蹤5.2（3.6）年，其中7.4%（N = 830）發展成阿茲海默症
- 參與者分類：42%（N = 4608）無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-），46%（N = 5034）為有高血壓無糖尿病（HTN+/DM-），13%（N = 1432）為有高血壓也有糖尿病（HTN+/DM+）
共變量的選擇：
在變量分析中識別出的顯著阿茲海默症預測因子包括：較高的年齡、男性、較少的教育年、APOE E4基因的存在、較低的MMSE分數、心臟病史、較低的BMI和憂鬱的存在。
主要發現：
- 在調整顯著預測因子後，與既無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-）相比，有高血壓伴糖尿病（HTN+/DM+）者發展為阿茲海默症的風險最大HR=1.42，其次是高血壓無糖尿病（HTN+/DM-）HR=1.24.
敏感性分析：
- 85%（N = 9423）的參與者在隨訪期間仍然存活，（平均[標準差]年齡：70.3 [8.4]，MMSE：29.0 [1.4]，男性：3098 [33%]），其中4.4%（N = 416）發展成阿茲海默症。HTN+/DM+與發展AD的風險最大，其次是HTN+/DM-。
次要目標：
- 在919位有病理解剖數據的個體中，177位（19%）具有顯著的阿茲海默神經病變（ADNP），255位（28%）有腦類澱粉血管病變（CAA），184位（20%）有腦血管病變，366位（40%）有小動脈硬化，387位（42%）有動脈粥樣硬化。其他共存的神經病理學包括88位（10%）具有路易氏體（LBD），35位（4%）具有TDP-43，25位（3%）有出血，22位（2%）有海馬迴硬化。
- 有高血壓伴糖尿病（HTN+/DM+）與具有阿茲海默神經病變ADNP和CAA的個體中發展為阿茲海默神經病變的風險增加相關 HR=2.10。
- 有高血壓無糖尿病（HTN+/DM-）與具有腦血管病變的個體中發展為阿茲海默神經病變的風險增加相關 HR=1.52。
- 在具有小動脈硬化或動脈粥樣硬化的個體中，無論是HTN+/DM-還是HTN+/DM+均未與發展AD的風險增加相關。
探索性目標：
- 無高血壓但有糖尿病（HTN-/DM+）者有6% 發展成阿茲海默症。與既無高血壓也無糖尿病（HTN-/DM-）組相比，HTN-/DM+發展成阿茲海默症的風險更大 HR=1.88.
研究優點與限制
研究優勢
- 大樣本量：國家阿茲海默症協調中心（NACC）數據集斷由經驗豐富的臨床醫師確定，並包括詳細的醫療病史。
- 病理解剖資料：可以分析高血壓有糖尿病（HTN+/DM+）和有高血壓無糖尿病（HTN+/DM-）對發展阿茲海默症者的神經病理結果。
- 考慮選擇性死亡的影響：通過調查在整個追蹤期間仍然存活的個體中，高血壓有糖尿病（HTN+/DM+）和高血壓無糖尿病（HTN+/DM-）對阿茲海默症風險的影響，來考慮選擇性死亡的影響。
研究限制
樣本代表性限制：參與者主要來自城市，多數是受過高等教育、主要為白人的女性，這樣的樣本不代表一般人口。
- 資料獲取限制：無法獲得高血壓和糖尿病發病的時間。
- 高血壓與糖尿病持續時間未明：雖然未能確定高血壓或糖尿病的持續時間，但可以假設HTN+/DM+組的人比其他組別的高血壓和糖尿病持續時間更久，因為他們年紀較大。不過此研究在所有分析中都將年齡作為控制的共變量。
- 糖尿病類型未確認：雖然無法確認糖尿病類型，但估計絕大多數糖尿病患者為2型糖尿病，。
- 臨床數據與病理數據樣本大小差異：臨床數據樣本相對較大，而病理數據的樣本顯著較小，限制了對其他相關神經病理的進一步分析，如海馬迴硬化和出血的存在。
- HTN-/DM+患者的潛在神經病變未知：由於樣本較小，未能研究HTN-/DM+組潛在的神經病理變化。
- 病理解剖數據可能的偏差：病理解剖數據的發現可能受到影響死亡概率的特徵的偏差，如伴發疾病、年齡、衰弱和進行解剖的決定。
- 混合阿茲海默與血管病變：大多數研究樣本呈現阿茲海默和血管病變的混合，因此無法明確分辨HTN+/DM+或HTN+/DM-的風險是否為那一種病變單獨造成。
結論
- 高血壓和糖尿病獨立都增加阿茲海默症的風險。
- 共病高血壓和糖尿病的風險更大：可能是由於兩者對血管負擔的累積影響，高血壓個體中的糖尿病也可能反映出潛在的代謝紊亂，其中胰島素阻抗加劇對阿茲海默的影響。
- 胰島素阻抗與阿茲海默及腦血管病變的關聯：胰島素阻抗可能通過其對神經血管-膠質單元的負面影響（如動脈硬度變化、內皮功能障礙、神經發炎和腦血流變化）增加兩者的病理變化。
- 高血壓只與具有腦血管病變的個體發展AD風險增加有關：之前的病理研究支持高血壓與阿茲海默神經病變及血管病變可能都相關，然而這些發現可能因未考慮潛在的共病-糖尿病而受到混淆。此研究顯示高血壓伴糖尿病（HTN+/DM+）與具有阿茲海默神經病變和腦類澱粉血管病變（CAA）的個體發展AD風險增加有關，而HTN+/DM-只與具有腦血管病變的個體發展AD風險增加有關。
- 腦類澱粉血管病CAA和阿茲海默病變常共且存在：共發率為41%–75%。所以此研究中HTN+/DM+增加了具有阿茲海默神經病變和腦類澱粉血管病變個體的AD風險。
- 藥物的使用：由於研究結果顯示有HTN+/DM+的個體在病理變化上與有HTN+/DM-的個體不同。血管保護藥物、認知s改善劑和疾病調控治療可能在那些有HTN+/DM+和HTN+/DM-的個體中對減少阿茲海默風險產生不同的效果和影響。
個人想法
- 這是一篇如果細看內容數字，不一定會完全同意其結論寫法的文章。
- 在此族群中，高血壓的盛行率明顯高於糖尿病非常多，46%為有高血壓無糖尿病（HTN+/DM-），13%（為有高血壓也有糖尿病（HTN+/DM+），只有2% 是無高血壓但有糖尿病（HTN-/DM+），而且高血壓不一定會有糖尿病，而糖尿病者大部分有高血壓。
- 此研究以無高血壓但有糖尿病（HTN-/DM+）對阿茲海默症的危險性因人數太少，而將此族群放在探索性目標，但此族群卻是後續進展成臨床診斷阿茲海默症風險最高的一群人。HR風險值甚至比HTN＋/DM＋更高，不太確定此兩組人在血糖控制上是否有差異。
- 平均追蹤時間只有5年，從認知正常就發展到失智症，應該很多是原來就至少是preclinical 臨床前期的病人。
- 如此來說，是高血壓和糖尿病會引發這些病理變化，還是會加速這些病理變化對臨床症狀的影響，是有點難確定的的，文章中的說法應該是指在病理上發現有阿茲海默神經病變和腦類澱粉血管病變者，若是在病史中發現為HTN+/DM+，那發展成為臨床診斷阿茲海默症的風險較大。但病理上是最後的發現，病史發生在先，這等於在病理結果的分析上是一個回溯性的研究。
- 在病理解剖的數據中，有病理解剖者919位，其中只有177位（19%）具有顯著的阿茲海默神經病變，但不知這919位參與者，有多少人臨床診斷為阿茲海默症，177位病理為阿茲海默症的患者，臨床診斷和症狀又是為何，文章中也無交代這組人HTN-/DM-，HTN-/DM+，HTN-/DM-的佔比。這群人的組成和沒有病理解剖的人在基本特徵上可能根本就不同。
- 但919位有病理解剖者中20%有腦血管病變，40%有小動脈硬化，387位有動脈粥樣硬化，似乎血管病變還是佔了多數，但此919 位的臨床診斷為何呢？高血壓糖尿病的比例呢？補充資料中也沒有啊！
- 不過此研究中將各式病理變化做二分法分類時，在阿茲海默神經病理變化採用了較嚴格的標準，必需要有中度或重度阿茲海默症神經病理變化才算有，而在其它病理變化包括各式血管病變，腦類澱粉血管病變，都是以只有要輕度或以上就算有，所以直接來比較比例好像也並不平等。