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生物標記在2024年新的阿茲海默症診斷標準中扮演重要且必要的角色，但也引發了僅憑生物標記診斷是否恰當的爭議。國際工作小組 (IWG) 強調，阿茲海默症的診斷應兼顧臨床症狀和生物標記，避免過度診斷和潛在的負面影響。
重點提問
1. 什麼是2024 AA阿茲海默症診斷標準？現在對於它的定義有什麼爭議？
2. 國際工作小組 (IWG) 對阿茲海默症的定義和診斷有什麼看法？
3. 什麼是「臨床前期阿茲海默症」？IWG 對此有什麼建議？
4. 阿茲海默症的生物標記有什麼作用？它們有什麼局限性？
5. 將認知正常的人診斷為阿茲海默症患者可能會產生哪些社會影響？
6. 除了生物標記，還有哪些因素需要考慮？
Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation
文獻出處
背景
- 最新診斷標準： 最新修訂的阿茲海默症協會 (AA) 診斷標準建議，即使個體認知功能正常，只要腦脊髓液 (CSF) 類澱粉蛋白 β 和 tau 蛋白比例、血漿磷酸化 tau 蛋白 (p-tau) 217 等核心 AD 生物標記出現異常，即可診斷為阿茲海默症 (AD)。
- 核心生物標記的驗證： 這些核心生物標記需通過與類澱粉蛋白正子斷層掃描 (PET) 的比對驗證。
- 認知正常個體的生物標記檢測： 儘管新標準允許根據生物標記診斷認知正常的個體，但並不建議對此類人群進行常規的生物標記檢測。
潛在問題
- 生物標記的影響： 新標準引發了關於生物標記在阿茲海默症診斷過程中所扮演角色和影響的疑問。
- 過度診斷的風險： 僅依賴生物標記可能會導致對認知功能正常但帶有生物標記異常的個體進行過度診斷。
- 倫理和社會影響： 這可能帶來倫理問題和社會影響，例如對未出現症狀的個體造成不必要的焦慮和恐懼。
生物標記的價值與限制
生物標記的價值
- 早期診斷： 2007 年，國際工作小組 (IWG) 修訂了 1984 年的阿茲海默症 (AD) 診斷標準，首次提出利用生物標記輔助診斷有認知障礙的 AD 患者，以提高診斷的準確性和早期性。
- 病理學確認： 腦類澱粉蛋白 PET 成像已被證實與屍檢腦組織樣本中的 β-類澱粉斑塊的存在和密度相關。腦脊髓液 (CSF) 和血漿類澱粉蛋白以及 p-tau 生物標記也已通過與類澱粉蛋白 PET 的比對驗證。
- 研究應用： 生物標記的出現徹底改變了觀察性和臨床試驗研究。它們被廣泛用於識別和確認 AD 病理（尤其是類澱粉蛋白病變），研究疾病的自然病程，評估候選藥物的藥效學作用，並在臨床試驗中充當替代臨床指標。
- 動態監測： 與只能提供關於腦損傷的最終但靜態訊息的病理解剖不同，生物標記允許對病理變化進行動態的體內監測，並提供關於這些變化與症狀發生和發展之間關係的訊息。
生物標記的限制
- 資訊的片面性： 每種生物標記只能提供關於特定類型病理損傷或過程的信息，而這些病理損傷或過程對疾病自然病程有其自身的權重和貢獻。
- 無法完全解釋疾病機制： 所謂的 AD 核心 1 生物標記單獨不足以解釋疾病過程中潛在的許多機制和相互作用。
- 應被視為風險因素： 特定的 tau 蛋白和類澱粉蛋白生物標記應被概念化為 AD 風險因素，在整個疾病過程中具有不同的/特定的權重和協同作用。
- 其他潛在生物標記
- 神經膠質細胞活化和神經炎症標記： 例如 GFAP 和 YKL-40。
- 神經退化標記： 例如神經纖維絲輕鏈。
- 突觸功能障礙和退化標記： 例如神經顆粒蛋白和 SNAP-25。
臨床應用中的考量
- 輔助診斷： 在臨床環境中，類澱粉蛋白和 tau 生物標記用於支持或反駁臨床診斷。
- 臨床病理學： 美國國家老齡化研究所 (NIA) 在 2012 年的一次會議共識中，神經病理學家承認，阿茲海默症的神經病理學改變是必要的，但不足以確立 AD 的診斷。他們得出結論，AD 是一種臨床病理學結合的實體，應與阿茲海默症的病理學改變區分開來，後者經常在沒有任何認知或功能衰退的老年人死後的腦中觀察到。
- 共病的影響： 由於共病的高患病率和病理之間的協同作用，在病理解剖中經常觀察到不同病理性質的損傷。α-突觸核蛋白聚集體（路易體）、TAR DNA 結合蛋白 43 (TDP-43) 的不溶性聚集體、非 AD tau 蛋白病變和血管病變通常與類澱粉蛋白病變和 AD tau 蛋白病變同時存在。
- 多重診斷的可能性： 新的 AA 標準的內在邏輯導致這樣的結論：未來出現的共病生物標記（例如 α-突觸核蛋白、TDP-43 等）的發展，可能會導致在認知正常的人身上診斷出 2 種、3 種或更多種不同的神經退行性疾病。
- 共病 vs 單一疾病： 儘管在老年患者中多重診斷很常見，但研究人員花費了數十年的時間才證明了基於共病的方法優於單一疾病的累加方法，現在共病的診斷已被接受為一種有效的臨床建構。
- 生物標記的局限性： 因此，作者認為，生物標記本身應仍然是病理過程的標記，而不是特定疾病的標記。
- 使用情境的影響： 此外，生物標記在臨床環境中的貢獻取決於使用情境，重要的是，在評估有和沒有認知障礙的個體之間應該有所不同。
生物標記在認知障礙患者中的貢獻
臨床—生物學診斷
- 結合臨床表型和生物標記： 將常見（例如：海馬型遺忘綜合症、語言變異型失語症、後皮質萎縮）或不常見（例如：皮質基底核綜合徵、行為和執行功能變異型）的臨床表型與病理生理學上的類澱粉蛋白和 tau 生物標記陽性結果相結合，可以確立阿茲海默症 (AD) 的診斷。
- 臨床—生物學實體： 這種結合定義了 IWG 提出的 AD 臨床—生物學實體，這與阿洛伊斯·阿茲海默的臨床病理學描述和神經病理學共識一致。
- 早期診斷： 這種情況也支持在疾病的早期前驅階段（即出現輕微但明確的症狀時）進行臨床—生物學診斷。
疾病修飾治療的進展
- 支持藥物研發： AD 作為一種臨床—生物學實體的概念在美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准抗類澱粉蛋白單株抗體用於前驅期 AD 中發揮了至關重要的作用。
IWG 與 AA 標準的比較
- 認知障礙患者： 在認知障礙且生物標記陽性的患者中，IWG 標準和 AA 標準的臨床意義和相關診斷敘述相似。
- 認知正常個體： 但在認知正常的個體中，兩者的診斷敘述存在很大差異。
生物標記在認知正常個體中的貢獻
認知正常個體的評估需求
- 多種原因： 許多認知功能正常的人，無論是否有認知方面的抱怨，都會因為擔心記憶力、主觀感覺認知能力下降、家族中有阿茲海默症 (AD) 病史，或者僅僅是想了解自己罹患 AD 的風險而尋求專業建議。
- 客觀評估： 這些人可能表現出正常的客觀記憶力和認知能力，並尋求基於證據和具有臨床意義的答案。
研究環境下的應用
- 早期介入治療： 在研究環境中，人們非常關注在有可能發展為 AD 失智症的個體中，儘早開發有效的藥物或其他介入措施。
- 功能恢復的挑戰： 一旦神經網絡中的退化達到一定的嚴重程度，治療後功能恢復的可能性就很小。
- 降低認知障礙風險： 作者支持該領域的所有研究工作，以實現降低認知功能正常但有風險的個體發生認知障礙的目標。
- 清除類澱粉蛋白的潛力： 由於腦 β-類澱粉蛋白沉積是臨床症狀發作的公認風險因素，作者贊同這樣的觀點，即清除類澱粉蛋白負擔可能（在某些條件下）降低未來認知障礙的風險，類似於通過治療血管風險因素來預防心肌梗塞或中風。
- 心血管相關疾病的類比： 國際顯性遺傳阿茲海默症網絡 (Dominantly Inherited Alzheimer Network) 使用高膽固醇/心臟病類比來解釋常染色體顯性 AD 中生物標記變化的結果。
臨床環境下的應用
- AA 標準的爭議： 在臨床環境中，將 AD 的診斷擴展到僅具有核心 1 AD 生物標記的認知正常人群，是對疾病進行純粹生物學定義的診斷標準中最具爭議性的應用。
- 癌症類比： AA 工作組援引的論點是與癌症的類比，在癌症中，不太嚴重的階段（例如原位胃癌或乳腺癌）允許儘早診斷和獲得最有利的結果。
- 癌症模型對顯性遺傳阿茲海默症的適用性： 在這些癌症情況下，無症狀潛伏期之後是逐漸且穩定的增長，導致臨床症狀在相當可預測的時間過程中出現。這種情況適用於常染色體顯性遺傳形式的 AD，其中 APP、PSEN-1 和 PSEN-2 基因的完全外顯單基因變異可以識別出幾乎肯定會在正常壽命期間出現症狀的人，也適用於唐氏綜合症，其中 β-類澱粉蛋白的異常產生導致幾乎所有患者都會發展為 AD 失智症。
- 癌症模型對散發性阿茲海默症的局限性： 該模型不能轉移到具有偶發性阿茲海默症病理改變的認知正常個體，因為他們一生中出現症狀的風險要低得多。
- 有限的風險增加： 事實上，一名 65 歲、類澱粉蛋白生物標記陽性的男性一生中患 AD 失智症的風險估計為 21.9%，僅比同齡類澱粉蛋白生物標記陰性個體的風險高 1.7 倍。
- 缺乏顯著臨床進展： 其他報告也證實了這些估計，在阿茲海默症神經影像學倡議 (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) 世代研究中，具有單獨異常類澱粉蛋白生物標記的認知正常個體在 8 年的隨訪後，缺乏顯著的臨床進展。
- 輕度認知障礙的低進展率： 而在研究世代中，這些具有單獨異常類澱粉蛋白生物標記的認知正常個體中，只有 17% 在 6 年內發展為輕度認知障礙 (MCI)。
AA 標準的不確定性：
- 修訂後的 AA 標準（提出 AD 的診斷可以簡化為僅存在一種 AD 核心 1 生物標記）可能會給 AD 患者的臨床預後帶來很大的不確定性和變異性。
- 進展風險的邊際增加： 那些具有異常類澱粉蛋白生物標記的人的進展風險略有增加，包括那些同時具有異常類澱粉蛋白和 tau 生物標記的人（即可溶性 AD tau 生物標記 [根據 AA 框架，T1 生物標記：風險比 = 1.08-1.31]，以及未分層的 tau-PET 陽性 [7 年隨訪後進展率為 35%]）。
- tau 蛋白擴散的影響： 然而，當聚集形式的 tau 蛋白擴散到新皮質區域時，發展為 AD 失智症的風險會顯著增加。
IWG 方法的優勢
- 識別不同類別： IWG 方法允許識別具有陽性生物標記的兩類不同的認知正常個體，並針對不同的類別採取特定的管理策略。
- 風險評估和標記： 首先，類澱粉蛋白陽性 (A+) 以及 A+ 和 T1 陽性的個體在預期壽命內發生臨床 AD 的風險增加（但遠未達到令人信服的確定性基準）。這些個體應被標記為有風險，在縱向世代中的隨訪將識別增加/降低失智症風險的調節因素以及症狀可能的出現。
- 無症狀 AD 的識別： 第二類是認知功能正常但已經處於臨床疾病發展路徑上的個體。作者預計在一個現實的未來，基於包含多種預測性生物標記的模型，越來越多這些個體可以被認為是無症狀 AD。
2024 年國際工作小組 (IWG) 阿茲海默症詞彙表
- 目的： IWG 鼓勵使用以下術語來描述不同階段的阿茲海默症 (AD)：有罹患阿茲海默症的風險的無症狀者、無症狀 AD 和 AD。
有罹患阿茲海默症的風險的無症狀者
- 定義： 指認知功能正常的個體，由於特定生物標記特徵所帶來的風險不確定/未確定，因此發生認知障礙的風險增加。
- 生物標記特徵： 根據目前的數據，生物標記特徵包括單獨的腦類澱粉蛋白沉積，或與僅限於內側顳葉區域的 tau 蛋白病變相關的腦類澱粉蛋白沉積，或磷酸化 tau 蛋白 (p-tau) 液體生物標記陽性。
- 進展風險： 與生物標記陰性的個體相比，其發展為認知障礙的終生風險增加，但距離臨床進展的確定性比率還很遠。
- 不應診斷為 AD： 這些個體不應被定義為患有 AD。
無症狀 AD
- 定義： 指認知功能正常的個體，具有特定的生物標記模式，與幾乎確定的且非常高的終生進展風險相關。
- 相關生物標記特徵：
- 顯性遺傳： 與臨床 AD 的終生風險接近 100% 的高度外顯常染色體顯性遺傳變異APP、PSEN1、PSEN2。
- 唐氏綜合症患者。
- APOE e4 基因 同合子且伴有 SORL1 功能喪失的個體。（對於這些特徵，年齡和父母年齡是需要考慮的額外因素，用於確定 AD 臨床表現發作的年齡）。
- 病理生物標記改變（± 遺傳背景）與臨床 AD 的終生風險非常高，例如類澱粉蛋白正子斷層掃描 (PET) 陽性 + 新皮質區域 tau PET 陽性。
阿茲海默症 (AD)
- 定義： 指具有以下特徵的認知障礙個體：
- 特定的臨床表型：常見（海馬型遺忘綜合症、語言變異型失語症、後皮質萎縮）或不常見（皮質基底核綜合徵、行為和執行功能變異型）。
- 腦脊髓液或 PET 病理生理學 AD 生物標記陽性。血漿生物標記（如 p-tau 217）可能很快就會進入常規臨床檢查。
- 包括不同階段： 這包括前驅期prodromal（輕度認知障礙且無功能喪失）和失智症（伴有功能喪失）階段。
IWG病理生理學框架
機率性類澱粉蛋白模型
- 外顯率的差異： 此模型假設，由於隨機因素（非 APOE 基因、環境暴露、共病）的影響越來越大，表型的外顯率從常染色體顯性變異（幾乎完全外顯）到 APOEε4 攜帶者狀態（中等外顯率）和 APOEε4 非攜帶者狀態（最低外顯率）遞減。
- 類澱粉蛋白沉積是風險因素： 認知正常者腦中的類澱粉蛋白沉積是認知障礙和失智症的風險因素，並且 APOEε4 攜帶者的風險更高。
進展風險的評估
- 多因素考量： 可以通過考慮阿茲海默症病理標記（類澱粉蛋白和 tau 蛋白）和其他病理（包括 TDP 43、血管異常和路易體）、恢復力、終生和環境因素、遺傳學和其他生物標記風險因素來估計有罹患阿茲海默症風險的無症狀人群發展為認知障礙的風險。
- 支持 AD 診斷： 即類澱粉蛋白和 tau 生物標記可以結合用於診斷認知障礙患者的 AD。
社會影響
標籤的影響
- 不同的管理策略： 考慮是否應該將具有阿茲海默症 (AD) 病理陽性生物標記的認知正常者標記為有罹患阿茲海默症風險的無症狀者或已經患有 AD，這不僅僅是語義上的問題，因為在不同的概念和語義差異背後，隱藏著對這些人群的不同管理策略。
- 個性化風險評估： 需要獲取詳細的個性化風險知識，並能夠在臨床實務中有效地傳達這些知識。
揭露類澱粉蛋白狀態的安全性
- 文獻輔證： 有大量文獻探討了向認知正常人群揭露其類澱粉蛋白狀態的安全性。
- 溝通方式的影響： 揭露敘述和結果的傳達方式對患者的體驗有顯著影響，並且需要澄清類澱粉蛋白狀態不等同於 AD。
診斷錯誤的風險
- 現實世界的考量： 不應低估診斷錯誤的可能性，需要考慮現實世界臨床實務中各個生物標記的實際統計參數，例如陽性預測值和陰性預測值，根據定義，這些參數會受到特定使用環境中疾病患病率的影響。
- 蛋白質生物標記的機率性： 原則上，蛋白質生物標記始終提供的是群體的機率性區分，而不是基因生物標記，後者可以提供群體的確定性區分。
- 不同人群的差異： 例如，將從北美白人和歐洲人群樣本中推斷出的 AD 生物標記臨界值應用於更多樣化的人群時，發現了顯著差異。
- 臨床情境的解讀： 因此，在臨床情境中解讀生物標記至關重要，這一點也得到了 AA 標準的強調。這凸顯了在臨床實務中僅依賴 AD 生物學定義的固有限制。
直接面向消費者的檢測風險
- 假陽性診斷： 對於因注意力障礙或與年齡相關的變化而出現良性記憶問題的患者，以及生物標記陽性代表假陽性診斷的患者來說，潛在的後果很容易理解。
- 風險放大： 當檢測直接面向消費者時，這些風險將會放大，因為目前檢測正在商業化，並通過網絡渠道提供，甚至無需醫生或臨床醫生參與。
- 過度診斷的可能性： 鑑於目前基於血液的類澱粉蛋白和 tau 生物標記已經出現，預計將會有大量認知正常的人根據純粹的疾病生物學定義被貼上 AD 的標籤。
AA 標準的局限性
- 不建議用於認知正常人群： 當根據這些標準做出僅基於生物標記的診斷時，可能無法有效地控制對這些生物標記或診斷或治療的獲取。
IWG 的建議
- 限制常規檢測： 作者建議，目前不應在研究目的之外對認知正常的個體進行常規診斷檢測。
- 風險標記而非診斷標記： 在這些人群中，類澱粉蛋白病理的生物標記不是診斷標記，而是風險標記。
IWG 方法的優勢
- 研究用途： 將 AD 視為純粹的生物學實體可能對認知正常個體的研究有用。
- 促進二級預防： 然而，IWG 的方法將沒有認知障礙但生物標記陽性的情況視為一種風險狀況而不是一種疾病，在大多數情況下，這增加了人們進行二級預防治療的動機。
- 提高社會相關性： 它還增強了 AD 的社會相關性，類似於心血管疾病風險因素的影響，它將有助於根據每種使用環境更好地評估藥物的風險—效益比。
- 促進生活方式改變： 傳達風險狀況可能會促使這些個體控制自己的風險因素並改變生活方式，並促使公共衛生政策制定者推動在人群層面降低失智症風險的措施和計劃。
未來：定義認知正常個體的風險
IWG 的概念方法
- 維持臨床—病理學概念： IWG 提出的概念方法是維持 AD 的基本臨床—病理學概念。
- 區分不同群體： 將有罹患阿茲海默症風險的無症狀個體與已經患有 AD 的個體區分開來。
有罹患阿茲海默症風險的無症狀個體
- 研究重點： 有罹患阿茲海默症風險的無症狀個體值得充分的研究興趣和參與，因為目前對他們發展為認知障礙的累積風險的估計尚不確定，需要根據他們的遺傳和生物標記特徵、風險或預防因素、生活方式和潛在的恢復力機制來確定。
- 個性化風險評估： 個體累積風險評估將推動降低風險的策略，包括採用具有可接受的風險—效益—成本比的治療方法。
- 研究需求： 迫切需要通過精心設計的、具有代表性的人群觀察性研究，對有罹患阿茲海默症風險的無症狀人群和更廣泛的無症狀人群的進展風險進行更好的估計。
- 研究不同群體： 研究缺乏此類信息的群體（例如黑人、西班牙裔和其他少數民族群體以及來自低收入和中等收入國家的群體）至關重要，因為他們的失智症風險因素可能有所不同。
針對無症狀人群的解決方案
- 實際解決方案： 目前有工作組積極致力於為有罹患阿茲海默症風險的無症狀人群和無症狀 AD 人群設計實用的解決方案。
- 腦健康服務： 預防失智症的腦健康服務將提供：(1) 風險評估，(2) 風險傳達，以及 (3) 針對可改變的風險因素和疾病修飾劑的風險降低介入治療措施（當這些措施被證明有效時）。
未來的發展
- 耐受性良好的藥物： 隨著時間的推移，當開發出耐受性良好的藥物治療方法時，情況可能會進一步發展。
- 預防性治療： 在這種情況下，可以為有罹患阿茲海默症風險的無症狀個體提出較低的風險閾值，以便進行預防性治療。
結論
AD 的臨床—生物學實體
- IWG 持續倡導： IWG 繼續倡導將 AD 視為一種臨床—生物學實體。
- 確定臨床表型的臨床診斷： 在臨床環境中，當存在已確定的臨床表型並輔以 AD 病理的病理生理學生物標記（腦脊髓液 (CSF) 生物標記、類澱粉蛋白或 tau PET，或血漿生物標記，如 p-tau 217，等待其在臨床實務中的批准）時，即可做出 AD 的診斷。
- 疾病的不同階段： AD 診斷包括前驅期 AD（失智症前期）和 AD 失智症階段，因為這些只是同一疾病的不同階段。
不鼓勵在認知正常個體中使用生物標記
- 避免過度診斷： IWG 不鼓勵在有或沒有主訴的認知正常個體（例如，在主觀認知衰退的個體群體中）中使用生物標記檢查來診斷 AD。
- 風險評估和介入治療： 在認知正常個體中進行生物標記檢查可以在專門的非診斷患者就診的背景下進行，目的是評估未來認知障礙的風險，傳達風險，並實施降低風險的介入措施。
認知正常個體的研究方向
- 預測模型和風險估計： 對具有陽性 AD 生物標記的認知正常個體的研究對於定義預測算法和臨床症狀進展的風險估計非常重要。
- 無症狀 AD： 由於常染色體顯性遺傳變異或由於特定生物標記特徵導致的即將發生認知障礙的風險非常高，因此這些個體中只有極少數將被視為無症狀 AD。
- 有高度罹患阿茲海默症風險的無症狀者： 所有其他生物標記陽性的個體（數量要多得多）應被視為有罹患阿茲海默症風險的無症狀者。
未來的研究方向
- 觀察性縱向研究： 未來的研究應在兩個主要方向上研究認知正常的人：
- 長期觀察性縱向研究，同時評估生活方式風險因素和生物標記，以準確估計每個因素對認知障礙和失智症發病率的獨立影響；
- 介入性臨床試驗： (2) 介入性臨床試驗，以測試針對阿茲海默症病理的藥物和其他降低風險策略在降低認知障礙發病率方面的 efficacy，並評估治療的風險—效益特徵。
重點問與答
1. 什麼是2024 AA阿茲海默症診斷標準？現在對於它的定義有什麼爭議？
阿茲海默症是一種神經退化性疾病，傳統上通過臨床症狀（如記憶力衰退、認知功能障礙）和生物標記（如澱粉樣蛋白沉積、tau 蛋白纏結）來診斷。2024AA新的診斷標準中，主張僅依據生物標記來診斷阿茲海默症，即使個體沒有任何認知障礙。這種觀點引起了爭議，因為許多具有阿茲海默症生物標記但認知正常的人可能永遠不會發展出臨床症狀。
2. 國際工作小組 (IWG) 對阿茲海默症的定義和診斷有什麼看法？
IWG 認為阿茲海默症是一種「臨床—生物學建構」，強調臨床症狀和生物標記同等重要。他們反對僅根據生物標記診斷阿茲海默症，認為這會導致過度診斷和不必要的焦慮。IWG 建議將認知正常但具有阿茲海默症生物標記的個體歸類為「有罹患阿茲海默症的風險」，而不是將其診斷為阿茲海默症患者。
3. 什麼是「臨床前期阿茲海默症」？IWG 對此有什麼建議？
「臨床前期阿茲海默症」是指個體尚未出現認知障礙，但已出現阿茲海默症的生物標記，且很可能在不久的將來發展出症狀的階段。IWG 建議擴展「臨床前期阿茲海默症」的定義，將更多具有特定生物標記模式的個體納入其中，以便更精確地識別那些迫切需要治療以預防認知衰退的個體。
4. 阿茲海默症的生物標記有什麼作用？它們有什麼局限性？
生物標記在阿茲海默症的研究和診斷中扮演著重要角色，可用於識別疾病病理、監測疾病進程和評估藥物療效。然而，生物標記也有其局限性。單獨的生物標記不足以解釋複雜的阿茲海默症病理過程，其準確性和可解釋性也會受到年齡、基因背景和種族等多種因素的影響。
5. 將認知正常的人診斷為阿茲海默症患者可能會產生哪些社會影響？
將認知正常的人診斷為阿茲海默症，可能導致不必要的焦慮和恐懼，造成社會歧視和污名化，並增加經濟負擔。此外，過度診斷也可能導致醫療資源的錯配。
6. 除了生物標記，還有哪些因素需要考慮？
診斷阿茲海默症時，除了生物標記，還需考量臨床症狀 (如認知功能衰退)，病史和家族史 (如阿茲海默症病史)，生活方式 (如飲食、運動)，以及環境因素 (如教育程度) 等。
個人想法
- IWG和AA最大的分歧點在認知正常者。
- 兩者在診斷主要基本概念的不同在於
- AA：將阿茲海默症 (AD) 定義為純粹的生物學實體，僅基於生物標記 (biomarker) 即可診斷，即使個體沒有認知障礙。
- IWG：將 AD 定義為一種臨床—生物學架構，強調臨床症狀和生物標記同等重要，認為 AD 的診斷應基於臨床症狀和生物標記的綜合評估。
- 兩者在生物標記檢測用於認知正常者的概念為
- AA：雖然允許根據生物標記診斷認知正常的個體，但並不建議對此類人群進行生物標記檢測。
- IWG： 認為生物標記可以用於評估認知正常個體的風險，但不應將其用於診斷 AD。
- 看起來的確IWG 比較貼近於目前臨床工作者的想法，但其實它對認知正常者仍是可建議做完整的生物標記檢測 （甚至可能做的更多），以評估其危險率，只是不用做可確診AD。
- IWG只定義了名詞，但未對生物標記做分類，以及如何使用上的建議。
- 在臨床實務上，大部分醫師應該仍是會結合臨床症狀和生物標記以決定要以何種方式和病人解釋目前所處的狀態。