• 血液生物標記（Blood-based biomarkers）已不僅是篩檢工具，2025 年新發布的指引將其列為認知功能受損患者綜合診斷流程的一部分
• 標記物從「輔助診斷」升級為「臨床決策驅動因子」，直接影響用藥選擇與追蹤策略

• 來自神經行為專科門診的真實世界數據（Real-world data）證實，血液標記在診斷困難的複雜病例中，具備高度資訊價值
• 能直接指導臨床決策：是否開始藥物治療、是否需進行 PET/CSF 確認、是否需要額外的診斷檢查
• 這些標記物在複雜診斷情景中被頻繁使用，已成為臨床醫師的決策支點
• 先用血檢做「初篩／分層」→ 2) 決定要不要進一步做確認性檢查 → 3) 決定是否進入治療路徑（含風險溝通與監測計畫）。

• 儘管證據等級提升，但如何在常規基層醫療（Primary Care）中建立有效的實施策略與標準作業流程，仍是當前的主要挑戰
• 需要解決的問題包括：檢查的可及性、醫療人員的培訓、結果的解讀標準化

• 真正卡住的通常不是抽血：更常卡在「誰適合開立、如何解讀、陽性/陰性後下一步要接什麼檢查或照護」的制度化路徑與資源銜接。

• 這兩種標記物測量的是可溶性 Tau 蛋白在特定位點的磷酸化程度
• 其升高反映的是大腦中類澱粉蛋白-β（Aβ）病理發生後的反應
• 當 Aβ 斑塊積聚時，觸發神經發炎與信號傳導異常，進而導致 Tau 蛋白的異常磷酸化
• 這些可溶性 p-tau 進入血液循環，成為可測量的生物標記。
• 這兩個指標的定位更偏向「阿茲海默症病理脈絡下的 tau 反應訊號」，不宜把它們當成所有神經退化或所有失智症的泛用指標。

• 核心發現：與年齡相關的溶酶體酸度lysosomal acidity下降，是 p-tau 生物標記積聚的分子基礎
• 機制解析：溶酶體內蛋白酶的活性高度依賴 pH 值，當酸度下降時，蛋白酶對磷酸化 Tau 的切割效率大幅下降
• 結果：磷酸化 Tau 無法被有效清除，在細胞內異常積聚
• 臨床意義：這解釋了為何老化本身是阿茲海默症的主要風險因子——普遍的細胞老化機制直接驅動了疾病特異性的病理積聚

• eMTBR-tau243 是新開發的內源性切割 Tau 標記物，對 AD 相關的 Tau 神經纖維纏結（tau tangles）病理具有高度專一性
• 與 p-tau181/p-tau217 不同，eMTBR-tau243 直接反映大腦中實際發生的 Tau 病理變化，而非上游的 Aβ 活性
• 這種專一性使其成為「Tau 病理的直接指標」，而非「Aβ 激活的間接反映」

• 血漿 eMTBR-tau243 濃度與患者臨床嚴重程度呈現強烈正相關
• 與 Tau-PET 影像分期高度相關，意味著通過簡單血液檢查可獲得與複雜影像檢查相當的病理分期資訊
• 這種強相關性使其具有成為「疾病分期的臨床標準」的潛力

臨床應用的多重價值

• 疾病分期：取代昂貴的 Tau-PET 檢查
• 臨床試驗設計：用於患者篩選與分層
• 療效評估：作為臨床試驗的主要終點
• 成本效益：相比 PET 或腦脊髓液檢查，成本大幅降低，可及性大幅提升

• LATE 是常見的與年齡相關的 TDP-43 蛋白病理，特徵為 TDP-43 在邊緣系統（limbic structures）優先積聚
• 在 AD 患者中，LATE 與 Aβ 和 Tau 病理同時存在的比例遠高於預期，形成「多重病理共存」的複雜情景

• 關鍵問題：LATE 的存在是否會改變抗 Aβ 療法的療效？
• 臨床觀察：同時存在 LATE 的 AD 患者，其對抗 Aβ 治療的反應可能不如單純 AD 患者理想
• 這意味著 LATE 可能是一個「治療反應的調節因子」，需要在臨床決策中考慮

• 新的臨床診斷標準已被提出，但缺乏 TDP-43 特異性生物標記的驗證
• 當前困境：無法通過血液或影像檢查直接檢測 TDP-43 病理，診斷仍依賴臨床表型與間接證據
• 未來需求：開發 TDP-43 特異性生物標記，以便在臨床實踐中準確診斷與監測 LATE

• 2025 年標誌著抗 Aβ 療法（lecanemab、donanemab）從臨床試驗環境進入全球常規臨床實踐的關鍵時刻
• 這些療法已成為許多國家失智症診療的標準選項，不再是試驗性治療

• 臨床試驗中的患者：相對年輕、身體狀況較好、認知衰退程度較輕
• 真實臨床中的患者：更老、更多合併症、認知衰退更嚴重、身體更虛弱
• 這種患者特徵的差異直接影響治療的安全性與耐受性

• 大型學術診療機構的數據顯示，抗 Aβ 療法在真實臨床環境中仍保持有效
• 類澱粉蛋白清除效果在更複雜的患者群體中得到確認
• 這種驗證對臨床醫師的信心建立至關重要

• 在臨床實務中的觀察：Lecanemab 治療後的類澱粉蛋白相關影像異常（ARIA）發生率與患者臨床嚴重程度相關
• 臨床症狀越嚴重的患者，ARIA 風險越高
• 臨床啟示：早期治療（在症狀輕微時開始）可能有助於降低 ARIA 風險

• 2025 年 1 月 FDA 批准皮下注射型 Lecanemab 製劑
• 優勢：相比靜脈輸注，給藥更靈活、患者依從性更高、醫療資源消耗更低
• 臨床意義：擴大了患者的治療選擇，提升了治療的可及性

• 新的給藥策略：將首次輸注的部分劑量（350 mg）重新分配至第三次輸注
• 臨床結果：24 週時 ARIA 發生率從 23.7% 降至 13.7%，降幅達 42%
• 這是一個顯著的安全性改善

• APOE ε4 純合子是 ARIA 風險最高的患者群體
• 新的給藥方案在此高風險人群中的保護作用最為顯著
• 臨床意義：使原本被認為「高風險」的患者群體也能安全接受治療

• 這不是藥物分子的改變，而是給藥策略的創新
• 體現了「系統層級」的臨床優化，相比分子改良更具成本效益
• 提示我們：對既有藥物的臨床應用方式進行創新思考，可能是快速改善療效與安全性的重要途徑

• 血腦屏障（BBB）長期是中樞神經系統藥物遞送的主要障礙
• 許多具有治療潛力的大分子藥物（如抗體）因無法有效穿過 BBB 而無法發揮作用

• Bicinchoninic 技術利用轉鐵蛋白受體介導的轉胞內吞作用（transferrin receptor-mediated transcytosis）
• 機制：在毛細血管內皮細胞層級，藥物通過受體介導的內吞作用進入腦組織
• 優勢：相比傳統被動擴散，此機制具有更高的效率與特異性

• Trontnemab 1b/2a 期試驗：28 週內實現類澱粉蛋白清除
• 安全性：ARIA-水腫發生率保持在 5% 以下，遠低於既有療法
• 這表明新技術在維持療效的同時，具有優異的安全性

• Bicinchoninic 技術不限於抗體遞送，可用於多種治療藥物
• 為開發更多中樞神經系統疾病的創新療法開闢新可能

• 單株抗體：直接清除病理性 Tau 蛋白
• 反義寡核苷酸（ASOs）：在轉錄層面抑制 Tau 基因表達
• 小分子干擾 RNA（siRNAs）：在轉譯層面抑制 Tau 蛋白生成
• 異構體特異性抗體：針對特定 Tau 蛋白亞型

• Tau-lowering 策略在臨床試驗中與抗 Aβ 療法的療效進行直接比較
• 目標：確定 Tau 靶向治療的獨立價值與組合應用的協同效應

• Alzheimer’s Tau Platform 試驗（NCT06957418、NCT07167966）
• 研究對象：50-80 歲的晚期前臨床或早期前驅期 AD 患者
• 試驗設計：既測試 AADvac1 單一療法，也測試其與抗 Aβ 抗體的組合效果
• 臨床意義：探索多靶點組合治療的可能性

• 隨著多種疾病修飾療法的應用，理解生物標記與治療效果的互動關係成為新課題
• 涉及的問題：哪些生物標記特徵能預測治療反應？多重病理如何影響療效？

• 確定生物標記特徵與治療反應的預測關係
• 理解多重病理（Aβ + Tau + TDP-43）對治療效果的調節作用
• 開發個人化治療策略，根據患者的具體生物標記特徵選擇最適療法

• 大型隨機對照試驗，納入 60-79 歲、處於認知衰退風險中的老年成人
• 研究焦點：結構化、多領域生活方式介入對認知功能的影響

• 體育運動與身體活動
• 飲食營養管理
• 認知訓練與心理刺激
• 社交參與與心理健康支持

• 接受結構化多領域干預的參與者在全球認知功能方面取得顯著改善
• 這證實了非藥物手段在認知衰退預防中的重要作用

• 成本效益：相比藥物治療，生活方式干預成本遠低
• 可及性：可在社區、初級保健、甚至家庭環境中進行
• 人口層級影響：通過推廣結構化干預，可在人口層級上降低失智症風險
• 互補策略：非藥物干預應與藥物治療相互補充，而非相互替代

• 2025 年的進展強調了以生物學洞見指導臨床實踐的重要性
• 從診斷、分期到治療選擇，都體現了生物學證據的驅動作用

• 抗 Aβ 療法：已進入全球常規臨床實踐，真實世界療效得到驗證
• Tau 靶向策略：多元化作用機制並行開發，展現了新的治療可能
• 給藥優化：通過策略創新實現安全性與療效的平衡

• 其他失智症類型（血管性失智症、路易體失智症、額顳葉失智症）仍需廣泛研究
• 需要開發針對不同病理類型的診斷標準與治療策略