這是一篇關鍵的 Aducanumab 神經病理學研究 。在當前 Aβ 抗體治療浪潮中，臨床高度依賴 Aβ-PET 清除率作為療效指標 ，並依賴 MRI 監測 ARIA 。然而，in-vivo 影像是否忠實反映了病理組織現實？本研究透過 5 名 Aducanumab 治療者（含 2 名 ARIA 患者）與 12 名嚴格匹配的未治療者進行死後腦組織對照 ，提供了具挑戰性的答案。
重要提問
Q1：Aβ-PET 清除率已成抗澱粉樣蛋白藥物的關鍵指標，但 PET 影像的解析度是否足以反映真實的組織病理變化？
Q2：ARIA 在 MRI 上的水腫 (ARIA-E) 或出血 (ARIA-H) 訊號，其背後的組織病理學真相是什麼？
Q3：此研究的病理證據如何揭示了藥物作用的「空間局限性」可能是目前類澱粉單株抗體治療的根本問題？
Q4：我們能多大程度上信賴 Aβ-PET Centiloid 值的下降，作為評估治療成效的黃金標準？
Q5：移除 Aβ 斑塊是否能有效阻斷下游的 Tau 病理進展？此研究的結果是支持還是挑戰了這個觀點？
Q6：ARIA 是抗 Aβ 抗體治療中一個隨機且可控的副作用，還是一個根植於其作用機制的必然風險？
Neuropathological changes and amyloid-related imaging abnormalities in Alzheimer's disease treated with aducanumab versus untreated: a retrospective case-control study
文獻出處
背景
單株抗體對類澱粉β（Aβ）的治療性清除已成為阿茲海默症（AD）治療的核心策略，並顯示可在影像上降低Aβ與輕度減緩認知退化。
Aducanumab 為首個獲FDA加速批准的抗Aβ抗體，但由於臨床效果與安全性爭議，其後被撤回。
目前已知：
這類治療可誘發 類澱粉相關影像異常（ARIA）。
但其背後的病理機制、Aβ清除的層次分佈、以及Aβ PET影像與實際組織病理間的關係仍極為不清楚。
既往病理報告對Aducanumab後的Aβ清除結果不一致（部分個案顯示完全清除，部分僅局部減少），推測與劑量及暴露時間有關。
- 知識缺口 (Gap in Knowledge)： 儘管已有臨床試驗的生物標記終點報告，但 Aβ 清除的確切機制、澱粉樣蛋白相關影像異常 (ARIA) 的病理基礎，以及 Aβ-PET 影像與真實病理之間的關聯性，仍舊不清楚。
研究目的
系統比較 接受Aducanumab治療與未治療的阿茲海默症患者之間：
Aβ與tau病理分佈、形態與層次差異；
ARIA的神經血管與免疫發炎特徵；
影像（PET/MRI）與組織病理的對應性。
最終目標：建立臨床影像與組織層面的橋接解釋模型，為未來Aβ標靶治療提供病理參照。
研究方法
研究設計
類型：回溯性病例對照研究（retrospective case–control）。
樣本：來自 Mayo Clinic Brain Bank（Jacksonville, Florida, USA）。
Aducanumab治療組：5位接受臨床試驗（ENGAGE與EMBARK）並於2020–2023年間完成腦部解剖的患者。
對照組：12位未接受任何Aβ標靶治療的阿茲海默症患者。
配對條件：
阿茲海默症確診（臨床+病理）；
APOE基因型或PSEN1突變；
性別、發病年齡（±3年）、症狀類型、組織可用性。
- 採用 1:2 或 1:3 的比例進行配對。
- 解剖時間介於 2020 年 1 月至 2023 年 12 月。
臨床與影像資料
試驗來源：
ENGAGE（NCT02477800）與EMBARK（NCT04241068）；
治療期18個月後開放延伸觀察（open-label extension）。
Aducanumab劑量：
初期隨機分配至安慰劑、低劑量、高劑量組；
最高達 241 mg/kg 累積劑量；
追蹤至死亡間隔：5–41個月。
影像追蹤：
MRI：T2-FLAIR（偵測ARIA-E水腫/滲出）與T2*GRE（偵測ARIA-H出血）；
PET：
[¹⁸F]florbetapir（Aβ PET，Centiloid量化）；
[¹⁸F]flortaucipir（tau PET，SUVr）：5 名治療組參與者中的 3 名接受了 [18F]flortaucipir PET，數值以 global SUVr 報告。
認知評估：MMSE、MoCA、STMS（統一換算為MMSE）。
病理與免疫組織分析
病理解剖與染色標準：
依 NIA–AA 2021 共識標準進行；
評估區域：中額葉皮質、視覺皮質、後海馬迴、顳枕迴與小腦；
切片厚度：5 μm；
所用抗體包括：
Aβ isoforms：Aβaa1–8、AβN3pE、Aβ40、Aβ42；
tau磷酸化位點：Ser202 / Thr205；
血管與免疫指標：C5b–C9（補體終端複合體）、CD68、IBA1、fibrinogen-α。
多重螢光免疫分析（Multiplex IF）：
三組組合檢測Aβ異構型、tau、膠質細胞反應與補體活化；
組合 1 (Aβ 亞型)： Aβaa1-8 (N-terminus), AβN3pE (pyroglutamate), Aβ40, Aβ42。
組合 2 (斑塊型態)： Thioflavin-S (標記 fibrillar 結構), Aβaa1-8, 磷酸化 Tau (p-tau S202/T205)。
組合 3 (血管與發炎)： Aβaa1-8, Fibrinogen-α (血腦屏障), IBA1 (微膠細胞), C5b-C9 (補體終端複合物), CD68 (巨噬細胞/活化微膠細胞)。
使用 QuPath 與 inForm 軟體進行數位影像定量；
皮質區的註釋被分為 (1) 全皮質層 (All layers, I-VI)，以及 (2) 僅皮質第一層 (Cortical layer I)。
Aβ 沉積物被定量為三種類型：
Diffuse Aβ (瀰漫型)：Aβaa1-8 陽性，且 Thioflavin-S 陰性。
Fibrillar Aβ (纖維型)：Aβaa1-8 與 Thioflavin-S 共同定位 (colocalising)。
Neuritic Aβ (神經炎型)：Aβaa1-8 與 p-tau 共同定位。
CAA 陽性血管計數於枕葉皮質 (occipital cortex) 進行。
PET-病理關聯性：將四個皮質區的平均 Aβ 亞型負擔與 Aβ PET Centiloid 數值進行繪圖比較。
評估終點
主要終點 (Primary Outcome)：
比較治療組與未治療組在「皮質層特定」(cortical layer-specific) 的 Aβ 負擔差異 (依 Aβaa1-8, AβN3pE, Aβ40, Aβ42 亞型分析)。
次要終點 (Secondary Outcomes)：
比較兩組在瀰漫型、纖維型、神經炎型 Aβ 負擔、斑塊大小 (plaque size)、CAA 負擔、p-tau、血管及發炎標記的差異。
探索性終點 (Exploratory Outcomes)：
Aβ 的 PET-病理關聯性。
治療組中 ARIA 相關病理的特徵描述。
統計分析
分析方式：
Perls’ Prussian blue 染色 (鐵質) 採用 Z-score 進行標準化。
其他免疫標記物以兩種方式分析：(1) 總皮質 (all six layers) 負擔；(2) 皮質第一層 (Layer I) 負擔，並計算 Layer I 陽性像素佔總皮質陽性像素的比例 (cortical layer I / total layers ratio)。
組間比較：
使用 Mann-Whitney U tests 比較兩組在中位數斑塊大小、免疫反應負擔及皮質厚度的差異。
顯著性水平：
$p < 0.05$ 定義為具統計顯著意義。
研究結果
臨床概況
5名治療組中：4男1女，皆帶有 APOE ε4等位基因，2人為 PSEN1突變（Glu273Lys）。
- 治療暴露與劑量： 參與者的累積 Aducanumab 劑量差異極大，範圍從 5mg/kg (Participant 5) 到 241~mg/kg (Participant 1) 。
認知均於治療期間惡化；2人發生ARIA。
Aβ PET下降6–81%；最終的 Aβ-PET 數值範圍為 24 至 108 Centiloids 。
Tau PET SUVr 皆高於1.29，提示已存在明顯tau病理，在 2 名有系列 Tau-PET 掃描的參與者 (Participant 2 和 4) 中，其 global SUVr 數值在治療期間呈現「上升」趨勢 。。
全數達病理分級A3B3C3，顯示典型AD變化。
- 均伴隨腦澱粉樣血管病變 (CAA) 。
- 共病理 (Co-pathologies) 情況不一，包含路易氏體病變 (Lewy body disease) 及 LATE-NC 。
層次特異性Aβ清除
主要發現：接受治療的參與者 (Participants 1-4) 在所有評估的皮質區域中，均顯示出一致的 Aβ 清除模式：Aβ 斑塊的減少顯著集中在「皮質第一層」(Cortical Layer I) 。
ducanumab治療者在皮質第I層顯示顯著的Aβaa1–8與Aβ42減少，而在第II–VI層未見明顯變化。
劑量效應 (定性)： Participant 5 (累積劑量最低, $5~mg/kg$) 未觀察到明顯的 Aβ 清除 19。
主要終點
Aβ 亞型清除： 與未治療組相比，Aducanumab 治療組在「皮質第一層」的 Aβaa1-8 和 Aβ42 亞型負擔呈現「顯著降低」($p<0.05$) 20。
Aβaa1-8 在所有評估皮質區的第一層均顯著減少 21；Aβ42 則在中額葉皮質和視覺皮質的第一層顯著減少 22。
缺乏全層效應： 這種僅限於 Layer I 的顯著清除，並「未」轉化為「全皮質層 (Layers I-VI)」合計的顯著差異 23。
次要終點 (定量, Aβ 斑塊類型)
瀰漫型 Aβ (Diffuse Aβ)： 在中額葉和視覺皮質的 Layer I 中減少 。
纖維型 Aβ (Fibrillar Aβ)： 儘管總量未變，但在中額葉皮質的 Layer I 中，纖維型 Aβ 佔總 Aβ 的「比例」(fraction) 反而「增加」了 。
神經炎型 Aβ (Neuritic Aβ) & CAA： 兩組間無顯著差異。
斑塊大小 (Plaque Size)： 治療組的中位數斑塊大小「大於」未治療組 27。這歸因於未治療組中含有更高比例的「小沉積物」(small deposits) 。
陰性發現 (排除假說)：
排除 Rebound 效應： 研究者發現皮質深層 (Layers II-VI) 的 Aβ 負擔在兩組間並無差異，顯示無證據支持停藥後 Aβ 在深層快速「反彈」的假說 。
排除偽性萎縮 (Pseudoatrophy)： 兩組間的中額葉皮質厚度並無差異，排除了因皮質變薄導致 Aβ 濃縮的假影 。
非 ARIA 區的發炎： 在非 ARIA 區域，治療組並未觀察到 Aβ 相關神經發炎 (CD68, C5b-C9) 或膠質細胞增生 (GFAP) 增加的現象 。
推論：抗體主要自蛛網膜下腔或血管周圍空間進入表層，受血腦屏障滲透性限制，造成清除集中於layer I。
Tau 病理與 PET-病理關聯性
磷酸化 Tau (p-tau) 病理：
在死後病理組織學上，治療組與未治療組之間的 p-tau 負擔並無顯著差異。
in-vivo Tau-PET 在 2 名參與者中顯示治療期間 SUVr 呈上升趨勢。
Amyloid 病理與 PET-病理關聯性
[18F]florbetapir PET 訊號 (Centiloid) 似乎與 Aβ42 亞型的皮質沉積趨勢最為一致。
整體趨勢為PET Centiloid越高對應Aβ42組織負荷越大；
但部分個案顯示明顯PET–病理不一致：
例如一例PET顯示顯著清除（32 Centiloid下降），死後仍有深層Aβaa1–8；
另一例PET信號高但實際Aβaa1–8低；
解釋：放射性配體對Aβ異構型敏感性不同、取樣時間差異及層次分布造成誤差。
臨床意涵：現行Aβ PET可能低估深層病理、過度反映表層變化。
ARIA相關病理
非ARIA組：血管與發炎指標近似未治療對照，僅見輕微血腦屏障滲漏（fibrinogen-α）。
ARIA組（2例，(Participants 1 & 5)）：
- 病變位置高度局限：損傷主要位於腦溝 (sulcal) 的軟腦膜和穿透血管周圍。
關鍵病理發現 (1) – 微梗塞： 觀察到伴隨含鐵血黃素 (Haemosiderin, 經 Perls’ blue 染色證實) 的「微梗塞」(microinfarcts)。
關鍵病理發現 (2) – 血管壁發炎： 在 CAA 侵犯的血管壁「內部」偵測到顯著的補體活化 (C5b-C9) 和巨噬細胞 (CD68) 浸潤。
關鍵病理發現 (3) – T 細胞： 在兩名 ARIA 參與者中，均觀察到 CD8 陽性 T 細胞圍繞在 CAA 血管周圍。
病理表現最為嚴重的是participant 5 。該名參與者在顳葉皮質與小腦出現了重度 ARIA ，其神經病理學變化也是所有病例中最顯著且最廣泛的 。如此嚴重的病理表現，與該參與者本身具備的高風險條件一致，包含：較高的 Aβ 總負擔、APOE ε4 同型合子 (APOE ε4 homozygosity) 基因型，以及在治療前的基線 MRI 上就已存在的微出血點 。
ARIA影像-病理對照
Participant 1 (中度 ARIA)：
影像：7 個月時出現 ARIA-E (水腫)，暫停 3 個月後影像緩解；後續出現 ARIA-H (微出血) 。
解剖 (ARIA-E 解析 38 個月後)：病理顯示永久性損傷，包括軟腦膜血管壁增厚、深層腦溝血管周圍的鐵質沉積 ，以及血管壁的補體 (C5b-C9) 和 CD68 浸潤 。
Participant 5 (重度 ARIA)：
影像：出現 ARIA-E (水腫/積液) 伴隨腦實質水腫 (parenchymal oedema)，導致臨床症狀 (混亂) 並停藥 。4 個月後 ARIA-E 緩解，但 ARIA-H (微出血/鐵沉積) 浮現 。
解剖 (ARIA-E 解析 32 個月後)：病理顯示位於皮質第一層的多處「含鐵血黃素陽性的微梗塞」，伴隨廣泛的 CAA、補體活化、以及梗塞區的巨噬細胞/微膠細胞活化 (CD68, IBA1) 。
ARIA 核心機制推論： 在 Participant 5 中觀察到血管壁存在 CD68 陽性 / IBA1 陰性的細胞 (巨噬細胞)，且 C5b-C9 (補體) 亦在血管壁上，強烈暗示 ARIA 是一種巨噬細胞驅動、補體參與的血管降解與微梗塞事件。
討論
主要貢獻
本研究為首個系統性病例對照病理解剖分析，顯示Aducanumab具表層選擇性清除模式（superficial cortical clearance）；
ARIA的病理特徵為CAA相關血管炎症複合體，包含微梗塞與補體活化；
此模式顯示Aβ免疫清除與血管副作用共享共同通路。
機轉與臨床推論
IgG分佈：血液 > 腦脊液 > 實質 → 抗體易滯留於表層。
血腦屏障穿透性限制 → deeper cortical layers 清除受阻。
停藥後再沉積與抗體作用時間短導致深層病變持續。
抗體結合位點差異：
Aducanumab主要針對N端Aβaa1–8；
Donanemab則結合AβN3pE（晚期斑塊）；
因此不同抗體可能導致層次與形態上不同的清除圖譜。
Tau結果：治療組無顯著下降，反而在部分個案中上升 → 暗示Aβ清除太晚無法改變下游tau擴散。
ARIA機制整合
機制一：Aβ由實質向血管移除 → 血管負荷增加 → 血管炎與滲漏；
機制二：抗體–Aβ複合體直接觸發免疫破壞 → 補體與CD68活化；
結論：ARIA屬於抗體介導的CAA免疫性反應，並非單純血流動態或機械性損傷。
臨床與研究意涵
Aβ清除深度有限 → 影像反應可能高估實際治療效果；
ARIA影像恢復不代表組織修復 → 建議長期追蹤微血管病變；
治療窗口：應於低tau階段介入（臨床前期/MCI早期）；
未來方向：
開發具強化BBB穿透能力之新一代抗體（如BrainShuttle或TfR-conjugate）；
建立影像–病理對照模型以校正PET判讀；
對ARIA需納入血管發炎與免疫監測指標。
研究限制
樣本小（n=17）；
治療劑量與停藥時間差異大；
部分個案為PSEN1突變，病理進展較快；
回溯設計與取樣時間差異限制推論強度。
個人想法
- 病理學的不可替代價值——臨床醫師主要依賴體內的評估工具——影像學、認知測驗、血液檢測——來診斷與監測患者。這篇研究以無可辯駁的方式證明了屍檢病理學在驗證體內生物標記、理解藥物機制、發現未預期的病理變化方面的不可替代價值。
- β-PET 作為替代終點的可靠性，受到了嚴峻的病理學挑戰： 長期以來，我們依賴 Aβ-PET 影像轉陰 (negative) 作為試驗成功或藥物有效的關鍵替代終點 。然而，這篇研究顯示了「影像-病理鴻溝」(imaging-pathology gap) 。病理證據顯示，Aducanumab 的清除效應極度不均，顯著集中在最表層的「皮質第一層」(Cortical Layer I) ，而真正位於深層皮質 (Layers II-VI) 的斑塊負擔並未顯著減少 。這意味著 PET 轉陰可能只是一種「表面」現象，其空間解析度不足以偵測持續存在的深層病理。這使我們必須反思
- 類澱粉蛋白的亞型的重要性必需要有更多的研究來了解它們的角色：我們可能必需要清楚了解所使用的抗類澱粉藥物主要清除的亞型，以及amyloid PET 示踪劑主要結合的類澱粉亞型，減少誤判的可能性。
ARIA 風險因子在病理層面獲得證實： 臨床試驗的數卜手心人早已提示 APOE ε4 基因型（特別是同型合子）與 CAA 是 ARIA 的高風險因子。本研究提供了病理學的佐證。兩名發生 ARIA 的參與者均有嚴重的 CAA 。而病況最嚴重、出現重度 ARIA 的 5 號參與者，其病理變化最廣泛；研究指出這與他同時具備「APOE ε4 同型合子」以及「基線 MRI 已存在微出血點」等高風險條件完全一致 。
ARIA-E（水腫）在影像上的「緩解消失」，不等於組織學上的「復原」： 過去我們監測到 ARIA-E，常會告知患者與家屬，這類水腫大多在停藥或調整劑量後，在 MRI 上是「可逆的」(reversible)。但這篇解剖報告證實，這可能是假象。在 ARIA-E 影像「解析」後長達 32 至 38 個月，其對應的腦組織中仍顯示出永久性的損傷，包括「含鐵血黃素陽性的微梗塞」(haemosiderin-positive microinfarcts)、血管壁的補體活化與 CD68 巨噬細胞浸潤 。這證實 ARIA 是一種破壞性的血管損傷事件。
IgG 抗體藥物根本的作用機制困境：受限的空間生物分佈。Aducanumab 作為一種 IgG 大分子抗體，本就難以穿透血腦屏障 (BBB) 。其在大腦的生物分佈極不均勻，主要集中在腦脊髓液 (CSF) 和血管周圍間隙 。這同時解釋了兩個現象：(1) 療效有限：藥物只能清除與血管周圍間隙接觸的表層 Layer I 斑塊，卻無法深入實質清除深層病灶 。 (2) ARIA 風險：高濃度的抗體在血管周圍間隙與血管壁上的 Aβ (即 CAA) 強烈結合，觸發了補體活化與巨噬細胞攻擊，導致血管破裂、微梗塞 。這很可能不是 Aducanumab 的獨有問題，而是這類 IgG 抗體藥物的 class effect)。
- CAA 從共病變成治療成敗的關鍵決定因子。腦類澱粉血管病變（CAA）在阿茲海默症患者中極為常見，病理檢出率可達 80-90%。過去，我們主要關注其導致腦出血的風險。但這篇研究顯示了其在抗 Aβ 免疫療法中扮演的雙重角色：既是藥物作用的主要場所，也是 ARIA 發生的核心機制。研究顯示，Aducanumab 的清除效果主要集中在蛛網膜下腔與血管周圍間隙——這些正是 CAA 最嚴重的區域。當高濃度的抗體與血管壁內的 Aβ 結合時，觸發的免疫反應（補體活化、巨噬細胞浸潤）可能同時損傷血管壁結構，導致 ARIA。發生 ARIA 的兩名患者均有嚴重的 CAA，尤其是表層血管的 CAA。這提示CAA 的嚴重程度是 ARIA 風險的重要預測因子。
- 血腦屏障是療效的天花板——次世代藥物必須解決穿透性問題
重要問答
Q1：Aβ-PET 清除率已成抗澱粉樣蛋白藥物的關鍵指標，但 PET 影像的解析度是否足以反映真實的組織病理變化？
A1： 本研究的核心價值在於提供了 Aducanumab 治療後罕見的 in-vivo 影像與 postmortem 病理學的直接對照。研究納入了 5 名曾參與 Aducanumab 臨床試驗並接受解剖的阿茲海默症患者，並與 12 名根據基因型、發病年齡和性別嚴格匹配的未治療患者進行了詳細比較。研究目的不僅是評估 Aβ 清除率，更是深入探討 (1) Aβ 清除在不同皮質層（cortical layers）的空間分佈特征；(2) Tau 蛋白與神經免疫-血管病理的下游變化；以及 (3) 兩名發生 ARIA 事件的參與者，其影像對應區域的確切神經病理學基礎。
Q2：ARIA 在 MRI 上的水腫 (ARIA-E) 或出血 (ARIA-H) 訊號，其背後的組織病理學真相是什麼？
A2： 本研究揭示了 ARIA 區域存在顯著且可能為永久性的病理損傷，即使在 ARIA-E 影像學解析（radiological resolution）後長達 32 至 38 個月。在兩名發生 ARIA 的參與者中，其對應的腦區病理切片顯示，損傷高度集中在富含 Aβ 的腦膜與穿透血管周圍。關鍵病理特徵包括：(1) 伴隨含鐵血黃素（haemosiderin）沉積的「微梗塞」（microinfarcts）；(2) 補體活化（C5b-C9）與 CD68 陽性巨噬細胞在血管壁上的顯著浸潤；(3) 嚴重的腦澱粉樣血管病變（CAA）。這些發現證實 ARIA 並非單純的發炎水腫，而是一種由抗體與 CAA 相互作用觸發的、類似 CAA 相關發炎的局部血管破壞性損傷事件。
Q3：此研究的病理證據如何揭示了藥物作用的「空間局限性」可能是目前類澱粉單株抗體治療的根本問題？
A3： 本研究的病理證據為 Aducanumab 的「生物分佈受限」提供了強力支持。Aducanumab 作為一種 IgG 大分子抗體，其穿透完整血腦屏障 (BBB) 進入腦實質的能力本就極低。本研究的關鍵病理發現證實了這一點：Aβ 清除效應「並非均勻」發生於全皮質，而是不成比例地顯著集中在最表層的「皮質第一層」(Cortical Layer I)。相反地，皮質深層 (Layers II-VI) 的斑塊負擔並未顯著減少。這強烈暗示藥物的主要作用路徑並非穿過 BBB 進行實質滲透，而是依賴濃度相對較高的腦脊髓液 (CSF) 和血管周圍間隙 (perivascular spaces) 進行「表面擴散」。這種受限的空間分佈，導致藥物效應僅限於淺層腦表面，無法有效觸及深層皮質的病灶核心。
Q4：我們能多大程度上信賴 Aβ-PET Centiloid 值的下降，作為評估治療成效的黃金標準？
A4： 本研究揭示了 in-vivo 影像與 postmortem 病理之間的潛在鴻溝，挑戰了 Aβ-PET 作為替代終點（surrogate endpoint）的精確性。研究中觀察到明顯的不一致：例如，參與者 1 號的 PET 影像顯示 Aβ 負擔大幅清除，但其死後病理檢查卻證實，在深層皮質中仍持續存在大量的 Aβaa1-8 斑塊。另一方面，參與者 2 號的 PET 訊號極高，但其組織病理學上的 Aβ 亞型（Aβaa1-8, AβN3pE, Aβ40）負擔卻很低，僅 Aβ42 呈現高負擔。這暗示 [18F]florbetapir PET 示蹤劑可能 (1) 對特定 Aβ 亞型（如 Aβ42）具有更高的親和力，或 (2) 其訊號主要反映了表層皮質的變化，而缺乏足夠的空間解析度以偵測深層的殘留病理。
Q5：移除 Aβ 斑塊是否能有效阻斷下游的 Tau 病理進展？此研究的結果是支持還是挑戰了這個觀點？
A5： 本研究的結果對此提出了挑戰。儘管 Aducanumab 在表層皮質清除了 Aβ，但在神經病理學層面上，治療組與未治療組之間的磷酸化 Tau 蛋白負擔並無顯著差異。更值得注意的是，兩名接受系列 in-vivo Tau PET 追蹤的參與者，其 Tau PET 的 SUVr 值在治療期間反而呈現「上升」趨勢。此結果暗示，當皮質 Tau 病理已經廣泛出現時，單純移除 Aβ（尤其是當 Aβ 的清除不完全、僅限於表層時）可能已經「為時已晚」（too late），無法阻止或逆轉 Tau 病理的後續自主擴散。
Q6：ARIA 是抗 Aβ 抗體治療中一個隨機且可控的副作用，還是一個根植於其作用機制的必然風險？
A6： 本研究的病理證據強烈支持後者——ARIA 可能是抗體「標的接合」（target engagement）的直接後果，而非隨機事件。研究發現，ARIA 相關病變（包括微梗塞、血管壁補體活化及 CD68 浸潤） 並非瀰漫性發生，而是高度局限在已有嚴重 CAA 的腦膜與穿透血管周圍。研究者推論，Aducanumab 的 IgG 抗體在腦脊髓液與血管周圍間隙的濃度最高，這雖然解釋了其為何在表層（Layer I）Aβ 清除效果最好，但也使其在相同位置與血管壁上的 Aβ（即 CAA）發生了強烈的免疫反應，從而觸發了類似 CAA 相關發炎的破壞性血管病變。