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雖然近年來抗類澱粉免疫治療在臨床試驗中顯現出了在阿茲海默生物標記和臨床上的療效，但是一直有一個疑點未解決，就是大部分的試驗中都顯示治療組的大腦體積反而減少的更多，再加上ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)的發生，所以一直有抗類澱粉免疫治療是不是會傷害大腦的疑問，這篇文章就是在嘗試解答這個問題。
主要提問
1：抗類澱粉蛋白免疫治療對大腦體積的影響是什麼？
2：大腦體積減少的具體原因是什麼？
3：大腦體積減少是否會導致認知功能的惡化？
4：海馬體在抗類澱粉蛋白免疫治療中的表現如何？
5：腦脊髓液動力學變化如何影響大腦體積？
6：什麼是「類澱粉去除相關的假萎縮」？
Brain volume change following anti-amyloid β immunotherapy for Alzheimer's disease: amyloid-removal-related pseudo-atrophy
文獻出處
背景
腦容量減少與阿茲海默症
- 腦容量減少是阿茲海默症的特徵：腦容量減少，特別是海馬迴的萎縮，是阿茲海默症的典型特徵，且與認知功能障礙密切相關。
- 腦容量減少可用於藥物試驗指標：測量腦容量變化被廣泛用於阿茲海默症藥物試驗，期望藥物能減緩腦容量減少的速度。
- 腦容量減少速率在不同階段有所不同：隨著疾病進展，腦容量減少速率會增加，從認知正常者的每年約0.5%，到輕度認知障礙的1%，再到輕度阿茲海默症的1.5%。
- 抗類澱粉免疫療法帶來矛盾結果：早期抗類澱粉免疫療法試驗觀察到，接受治療的患者腦容量減少反而加速，這與預期結果相反。
矛盾性腦容量減少的可能解釋
- 加速神經退化：一種擔憂是加速的腦容量減少代表神經退化加速，可能導致長期不良後果。
- 類澱粉斑塊清除：另一種解釋是腦容量減少是由於類澱粉斑塊的清除，或相關炎症反應的減少。
- 腦脊髓液動力學改變：腦脊髓液動力學的改變也可能是腦容量減少的原因之一。
- 與類澱粉相關的影像異常：抗類澱粉治療可能導致的副作用，如ARIA-E或ARIA-H，也可能影響腦容量。
抗類澱粉免疫療法與腦容量減少
早期AN1792主動免疫試驗:
- AN1792試驗因腦膜腦炎副作用而終止，但觀察到治療組腦容量減少和腦室擴大。
- 腦容量減少和腦室擴大與抗體效價相關，但高抗體效價組認知功能表現較佳。
不同藥物效果:
- Solanezumab和Crenezumab無法清除腦中類澱粉，也沒有導致腦容量變化。
- Bapineuzumab試驗中，治療組腦室擴大，但腦容量減少未達統計顯著差異。高劑量組腦容量和海馬迴體積下降較明顯。
- Aducanumab試驗中，治療組腦室體積增加，但腦容量和海馬迴體積沒有顯著差異。
- Gantenerumab試驗中，治療組腦容量減少，腦室體積擴大，但沒有達到主要臨床療效指標。
- Lecanemab和Donanemab試驗均達到主要臨床療效指標，並顯示出顯著的類澱粉清除效果。治療組腦容量減少，腦室體積擴大，但海馬迴體積減少較少。
總體觀察:
- 成功清除類澱粉的抗體試驗均顯示腦容量減少，幅度小於腦容量的1%。
- 腦室系統的體積變化比例大於全腦體積變化，皮質體積變化比例大於全腦體積變化。
- 沒有證據表明海馬迴體積會過度減少，在顯示認知衰退減緩的試驗中，海馬迴體積減少甚至略有減輕。
- 所有清除類澱粉的抗體都與ARIA相關，ARIA-E與腦室體積變化有一定程度的相關性。
- 不同抗體之間存在顯著差異，例如Aducanumab儘管成功降低了類澱粉，但全腦體積變化相對較小。
其他類澱粉療法導致的腦容量減少
- BACE抑制劑：
- 與安慰劑相比，BACE抑制劑（例如lanabecestat、verubecestat或atabecestat）試驗觀察到較多的全腦和海馬迴容量減少，而腦室容量變化相對較小。
- 使用verubecestat時，比安慰劑多出了4.8 mL（基線的0.5%）的腦容量減少、0.015 mL（基線的0.6%）的海馬迴容量減少、和腦室容量的增加（0.39 mL），以及類澱粉負荷的微小變化（使用verubecestat減少約3.7 CL）。
- 這些額外的容量減少在第13週時觀察到，持續治療至第78週時沒有再進一步的容量變化。
- 使用atabecestat時，觀察到額外的全腦容量減少，且與治療與較差的認知結果相關，這些效果在停止治療後逆轉。
- γ-分泌酶抑制劑：
- Semagacestat是一種γ-分泌酶抑制劑，與腦室容量增加和海馬迴容量減少的少量增加相關（但無統計學意義），儘管該試驗提前終止，因此結果並不確定性。
治療導致腦容量減少的可能機制
類澱粉清除
- 類澱粉清除與腦容量變化相關： 清除類澱粉效果最強的療法，其腦容量和腦室容量的變化也最大，這暗示著類澱粉β病理的清除可能導致腦容量減少。
- 類澱粉斑塊佔據大量空間： 雖然腦中類澱粉β胜肽的總質量遠不足以解釋這些腦容量變化，但類澱粉斑塊所佔據的體積遠大於類澱粉β蛋白本身。每個斑塊還包含許多其他蛋白質和營養不良的神經突，並與反應性神經膠質和液體相關，所有這些都佔據空間。因此，腦中類澱粉β的乾重不太可能很好地預期因大量斑塊清除而導致的腦容量變化。
- 類澱粉斑塊佔據的體積：據估計，阿茲海默症患者的大腦皮質灰質中約有6-8%被類澱粉β斑塊佔據，約佔總腦容量的2-3%。這個值遠高於免疫療法臨床試驗中觀察到的皮質灰質和全腦容量的額外減少（<1%）。
- 時間上的差異：類澱粉PET變化和體積MRI變化之間存在時間上的差異，類澱粉清除在早期發生並趨於穩定，而容量變化在整個試驗期間持續存在。這表明類澱粉清除不是唯一的解釋因素，斑塊的完全清除（包括營養不良的神經突觸）和相關炎症細胞反應的消退可能都很重要，並且都可能比類澱粉PET的減少要晚一些發生。
細胞反應的變化
- 類澱粉沉積引發細胞反應：類澱粉β沉積會引發複雜的細胞反應，包括反應性星形膠質細胞增生和微膠質細胞活化。
- 免疫療法可能減弱細胞反應：免疫療法清除斑塊可能會減弱細胞反應，例如donanemab和lecanemab可以降低血漿GFAP（星形膠質細胞增生的標記物）。
- 微膠質細胞活性的變化：
- 主動免疫療法可能導致微膠質細胞活性先增加後減少。
- 組織學研究顯示，接受AN1792治療的患者，其大腦皮質中微膠質細胞佔據的面積比例減半。
- 星形膠質細胞的變化：
- 定性觀察表明，斑塊相關的星形膠質細胞也變得不那麼活躍，並且星形膠質細胞的尺寸也減小。
- 神經病理學證據表明，星形膠質細胞反應直到斑塊完全清除後才會減弱。這可能是類澱粉PET和MRI測量之間存在時間差異的一個因素。
- 抗發炎藥物：在阿茲海默症患者中進行的抗發炎藥物（如白藜蘆醇）試驗也觀察到腦容量減少。
- 多發性硬化症的類似現象：在接受多發性硬化症高效疾病 modifying 療法的患者中也觀察到類似的容量減少現象，稱為「假性萎縮」，推測是由於發炎減少或液體轉移所致。
- 類澱粉沉積與容量增加：
- 有證據表明，在阿茲海默症的早期階段，皮質厚度會增加，隨後萎縮率會增加，這可能掩蓋了持續類澱粉積累的任何容量效應。
- 皮質厚度的早期增加也與細胞反應的標誌物相關，包括反應性星形膠質細胞增生和微膠質細胞活化的MRI、PET和腦脊髓液標誌物。
神經元變化和加速的神經退化 （不支持）
- 臨床證據不支持加速神經退化：
- 在lecanemab和donanemab的3期臨床試驗中，儘管觀察到腦容量減少增加，但接受治療的患者在群體水平上的臨床衰退較少。
- 清除類澱粉β的抗體的試驗顯示腦容量變化的減少和認知功能改善的結果兩者之間衝突，這與其他療法形成對比，後者的額外容量減少與較差的認知結果相關。
- 目前有限的長期數據中沒有證據表明與額外容量減少相關的任何臨床損害可能會延遲發生。
- 海馬迴相對少受影響：在阿茲海默症患者中，通常與一些最明顯的神經退化和容量減少相關的區域——海馬迴——相對影響較少，這與加速神經退化的假設不符。
- 神經絲輕鏈（NfL）和tau蛋白的變化：
- 腦脊髓液和血漿中NfL或tau蛋白的濃度通常在治療期間保持穩定或下降，這與加速神經退化的假設不符，因為這些標誌物可以預測神經退化導致的腦容量減少。
- 病理解剖研究結果：
- AN1792免疫患者的解剖研究確實表明神經元減少和皮質海綿狀改變有所增加（與阿茲海默症對照組相比），但也提高了剩餘神經元健康狀況改善的可能性，免疫大腦中的神經突曲率降低且促凋亡神經元減少，被解釋為是由於受損神經元的清除所致。
- 這一發現與其他類澱粉β斑塊相關成分的減少一致，例如營養不良的神經突、神經元內tau蛋白過度磷酸化、Apo-E蛋白和促凋亡蛋白的總體減少。
與類澱粉相關的影像異常（ARIA）的作用
- ARIA可能導致腦容量減少：ARIA被認為是導致額外腦容量減少的一個可能原因。
- ARIA與長期認知結果的關係：雖然ARIA可引起急性臨床表現，且罕見情況下可導致死亡，但迄今尚未發現ARIA與長期不良認知結果之間的聯繫。
- APOE ε4攜帶者：
- APOE ε4攜帶者發生ARIA的機率更高，但這些人似乎從免疫療法中獲得的臨床益處與非APOE ε4攜帶者相似。
- APOE ε4純合子的益處尚不清楚，這可能是由於ARIA的影響，也可能是由於參與者數量相對較少（這些點估計的置信區間較寬），需要進一步評估。
- ARIA-E與腦室容量的相關性：ARIA-E的發生率與治療相關的腦室容量增加之間存在相關性，儘管這種關聯可能受到比沒有ARIA-E的人更顯著的類澱粉清除的 confounding。
- bapineuzumab試驗的post-hoc分析：
- 在bapineuzumab試驗的post-hoc分析中，ARIA-E患者的PET顯示類澱粉清除更多、腦室容量增加更多、海馬迴容量減少更多。
- 然而，ARIA組中APOE ε4攜帶者的比例高於未發生ARIA的組，其他因素可能干擾了這些觀察結果。
- ARIA與局部腦容量減少：ARIA可能導致類澱粉PET的局部減少，但據我們所知，尚未評估這種類澱粉的局部減少是否會導致局部腦容量減少。
液體轉移
- 腦室擴大與腦脊髓液動力學改變：接受抗類澱粉免疫療法治療的患者出現的腦室擴大相對於腦容量減少而言似乎不成比例，這增加了免疫療法可能導致腦脊髓液動力學改變的可能性，例如腦脊髓液重吸收受損，導致腦室擴大。
- 類澱粉β的溶解和移動：類澱粉β溶解和移動到血管壁，以及相關的炎症，可能是一個共同途徑。
- 淋巴功能改變或血管內液體滲漏：淋巴功能改變或血管內液體滲漏到腦實質間質空間表現為實質性ARIA-E，而軟腦膜血管受累導致蛋白質液體滲漏到蛛網膜下腔則表現為腦溝ARIA-E，這些（實質性和腦溝ARIA-E）都可能阻礙腦脊髓液重吸收，並導致腦室擴大。
- 神經病學其他領域的類似現象：在神經病學的其他領域，治療可能導致與神經退化無關的腦容量變化，而是由於炎症減少或液體轉移，例如急性皮質類固醇治療、甘露醇給藥或血液透析
結論與未來方向
結論
- 額外的容量減少僅見於實現類澱粉清除的免疫療法，且額外容量減少的程度似乎與類澱粉清除的程度有關。
- 這種額外的容量減少 spared 了海馬迴，且（在群體水平上）與較差的認知結果無關，這反駁了這種減少主要是由於加速神經退化造成的觀點。
- 阿茲海默症患者大腦中類澱粉β斑塊佔據的體積並非微不足道（根據屍檢研究，約佔皮質的6%）。
- 接受治療的患者出現的額外容量變化程度遠低於斑塊佔據的體積，即使考慮到免疫療法試驗納入的是疾病早期斑塊負荷低於屍檢研究分析的患者，高效清除類澱粉β斑塊也可以合理地解釋這些變化，這可能是通過斑塊清除和斑塊相關的神經膠質細胞變化，以及可能的液體轉移來實現的。
未來研究方向：
- 在個體患者層面上，探討抗類澱粉免疫療法參與者中觀察到的額外容量減少是否與根據阿茲海默症自然病程推測的容量減少具有相同的臨床和生物標誌物結果。
- 研究比當前試驗時程更長期的腦容量變化軌跡。
- 確定導致這些容量變化的特定大腦區域。
- 在個體患者層面上，研究這些額外的腦容量變化與類澱粉清除量（通過PET測量）和ARIA的存在之間的關係（包括程度和拓撲結構）。
- 探討淋巴功能和腦脊髓液動力學的標記在接受清除類澱粉的免疫療法的情況下是否會影響容量變化。
- 作者假設現有證據表明，這種情況既非矛盾的，也不是由於加速神經退化造成的，在等待長期結果數據和進一步的機制 insights 之前，現在可以將其稱為「類澱粉清除相關的假性萎縮」。
- 我們希望通過這種對證據的解釋，促進研究和臨床試驗使用一致的術語，而不是刻意降低腦容量變化的重要性。
- 迫切需要分析患者層面的臨床試驗數據，長期追蹤對於釐清這些容量變化是療效指標還是令人擔憂的原因（或兩者都不是）非常重要。
- 對於未來的試驗，MRI容量結果應與ARIA一起作為關鍵安全性指標進行清晰透明的報告。
- 有效且長期減緩神經退化的療法最終也將減緩萎縮速度——這正是將連續MRI測量納入試驗的最初假
個人想法
- 之前剛開始聽到用因為移除了類澱粉斑所以大腦的體積才變小了，總覺得不可思議。但沒想到真的計算起來，大腦內澱粉斑塊的總體積竟然遠大於在試驗中所測得萎縮的體積。
- 腦室的擴大遠比大腦體積的減少明顯，也代表了除了類澱粉斑的移除外，還可以影響了腦脊髓液或腦淋巴系統。
- 探討amyloi PET 中顯示移除類澱粉斑最多的地方，和ARIA-E以及局部灰白質萎縮的相關性，可以給目前的假設更多資訊去支持或反對。
- 期待長期追縱曾使用或正在接受抗類澱粉免疫療法患者的大腦體積變化的結果。
- 這篇文章作者群很小心的將其放在personal view，主要是希望大家不要誤解這就是結論，主要是想要提出這個議題並呼籲希望有進一步的研究分析來解釋這個現象。
主要重點問與答
1：抗類澱粉蛋白免疫治療對大腦體積的影響是什麼？
答案：抗類澱粉蛋白免疫治療經常會導致大腦體積減少，這在多項臨床試驗中都被觀察到。雖然看似與神經退行性病變相似，但這種體積減少與疾病惡化無關，反而可能是類澱粉斑塊清除和相關炎症反應減輕的結果。
2：大腦體積減少的具體原因是什麼？
答案：接受治療的患者中，大腦體積減少的主要原因是類澱粉蛋白斑塊的清除。這些斑塊佔據了相當的體積，清除後對應區域的體積也會隨之減少。此外，斑塊周圍的膠質細胞和炎症反應的減輕也可能導致體積減少。
3：大腦體積減少是否會導致認知功能的惡化？
答案：不一定。雖然 MRI 顯示接受抗類澱粉治療的患者大腦體積減少，但許多臨床試驗中並未發現這會導致認知功能的惡化。相反，部分患者的認知表現有所提升，表明體積減少未必代表神經損傷。
4：海馬體在抗類澱粉蛋白免疫治療中的表現如何？
答案：海馬體通常在阿茲海默症早期就會萎縮，但在某些抗類澱粉蛋白治療中，海馬體的體積減少較少，有時甚至出現相對保存，這與阿茲海默症的典型神經退行模式不同，顯示出治療可能具有保護作用。
5：腦脊髓液動力學變化如何影響大腦體積？
答案：治療後，患者的大腦體積減少與腦脊液動力學的變化有關，特別是腦室擴大和液體重新分布。這可能是治療過程中的一部分，代表大腦液體環境的變化對結構的影響。
6：什麼是「類澱粉去除相關的假萎縮」？
答案：是依目前證據所做的假設，「類澱粉去除相關的假萎縮」是指接受抗類澱粉蛋白治療後，儘管 MRI 顯示大腦體積減少，但這種減少與疾病惡化無關。相反，它反映了治療中類澱粉蛋白斑塊的清除和神經炎症的減輕，應被視為治療效果的一部分，而非神經退行的指標。但還需更多的資料來證明。