阿茲海默症（AD）的治療正迎來一場革命性的典範轉移。隨著 Lecanemab 與 Donanemab 等靶向類澱粉蛋白-β（Aβ）的單株抗體藥物獲批，我們首次擁有了能實際延緩病程的「疾病調節療法」。這些藥物透過高效清除腦中 Aβ 斑塊，不僅證實能減緩早期患者約 27-36% 的認知退化，也為爭議數十年的「類澱粉蛋白假說」提供了關鍵的臨床支持。然而，其療效上限與「類澱粉蛋白相關影像學異常（ARIA）」的安全性考量，也顯示了 AD 病理的複雜性，並帶來新的臨床挑戰。
重點提問
Q1: 近期獲批的類澱粉蛋白標靶單株抗體，如何根本性地改變了阿茲海默症的治療格局與疾病概念？
Q2: 綜合比較第一代與第二代 Aβ 單株抗體的臨床試驗，我們從中學到了關於 Aβ 清除率與臨床療效關係的哪個關鍵原則？
Q3: 第二代單株抗體 Lecanemab 與 Donanemab 在展現臨床效益的同時，其最主要的安全性考量為何？兩者在這方面的發生率有何差異？
Q4: 根據目前的臨床試驗數據與觀察，為何類澱粉蛋白降低療法的主要策略正迅速轉向臨床前期（無症狀）階段？
Q5: 即使 Aβ 清除率接近 100%，認知退化速度也僅減緩約 35%，這對我們理解 AD 的病理機制有何啟示？未來的治療策略應如何演進？
Q6: 除了開發新藥物分子外，目前有哪些關鍵的策略性創新，正被用來改善現有 Aβ 免疫療法的安全性與可近性？
Amyloid-lowering immunotherapies for Alzheimer disease: current status and future directions
文獻出處
背景
阿茲海默症病程連續體的分期
- 血液標記的突破：相較於 PET 或腰椎穿刺，血液生物標記具有微創、可擴展性高和成本效益佳的優勢，FDA 已於 2025 年批准了相關血檢產品
- 監管框架的支持：美國 FDA 的指導方針支持針對「早期 AD」（指已有病理證據，伴隨 MCI 或輕度失智症狀）的藥物開發，並允許使用生物標記作為替代終點，這加速了靶向核心病理的藥物研發 。
降低類澱粉蛋白的單株抗體
作用機制 (Mechanism of Action)
- 直接清除：抗體與 Aβ 結合後，其 Fc 端會被小膠質細胞 (microglia) 上的受體識別，觸發吞噬作用，將 Aβ 複合物清除。
- 抑制聚集：抗體與 Aβ 單體或寡聚體結合，阻止其進一步聚合成有毒的纖維形式。
- 周邊沉降 (Peripheral Sink)：抗體在血液中與 Aβ 結合，改變中樞神經系統與血液之間的 Aβ 平衡，促進 Aβ 從腦部流出。
Solanezumab
- 靶點：主要針對可溶性 Aβ 單體。
- 試驗：Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s disease (A4) 試驗，針對臨床前期的 AD 患者。
- 對象：針對臨床前期 AD（認知正常但腦部 Aβ 升高）的預防性試驗 。
- 結果：未能達到預防認知能力下降的主要終點。雖然觀察到一些生物標記物的正面變化，但未轉化為有意義的臨床獲益，提示僅清除 Aβ 單體可能不足以改變病程。
-
安全性：ARIA-E 發生率極低 <1%
Gantenerumab
- 靶點：主要針對聚集型 Aβ 纖維。
- 試驗：GRADUATE I 和 II 期試驗。
- 對象：早期 AD 患者
- 結果：雖然藥物顯著清除了 Aβ 斑塊，但在 116 週時，與安慰劑組相比，臨床認知下降的減緩幅度未達統計學顯著性差異。這表明 Aβ 斑塊的清除速度或程度可能與臨床結果的改善之間存在複雜關係。
- 安全性：ARIA-E 發生率為 24.9%，多為無症狀 。
Aducanumab
- 靶點：針對聚集型 Aβ，包括寡聚體和斑塊。
- 試驗：EMERGE 和 ENGAGE 三期試驗。
- 對象：早期 AD 患者 。
- 結果：試驗結果不一致。EMERGE 試驗在高劑量組中觀察到臨床獲益，而 ENGAGE 試驗則未顯示獲益。FDA 基於其強效的 Aβ 斑塊清除能力（生物標記物改善）給予加速批准，但其臨床效益的爭議性導致其應用受限。
- 監管歷程：FDA 基於 Aβ 清除這一替代終點，給予了「加速批准」，但因臨床數據爭議及後續醫保覆蓋問題，藥物最終退出市場 。儘管如此，此事件仍是 AD 治療領域的里程碑 。
Lecanemab
- 靶點：優先結合可溶性 Aβ 原纖維 (protofibrils)。
- 試驗：CLARITY AD 三期試驗。
- 對象：早期 AD 患者
- 結果：
- 臨床效益：在 18 個月時，與安慰劑相比，Lecanemab 使臨床失智評分量表 (CDR-SB) 的惡化速度減緩了 27% (P < 0.001)。
- 斑塊清除：腦部 Aβ 斑塊顯著減少（-59.1 centiloids） 。
- 安全性：有症狀的 ARIA-E 發生率為 2.8%，總體 ARIA-E 發生率為 12.6%。
Donanemab
- 靶點：特異性針對已沉積在斑塊中的 Aβ 變體 (N-terminally truncated pyroglutamated Aβ, N3pG)。
- 試驗：TRAILBLAZER-ALZ 2 三期試驗。
- 對象：早期 AD 患者
- 試驗設計亮點：引入「有限期治療」概念，當患者腦部 Aβ 清除至極低水平時，即停止給藥，轉為安慰劑組 。
- 結果：
- 臨床效益：在 76 週時，與安慰劑相比，Donanemab 使整合性阿茲海默症評分量表 (iADRS) 的下降速度減緩了 35% (P < 0.001)。
- 斑塊清除：展現了快速且強效的斑塊清除能力，Aβ 清除效果極為強效（-85.1 centiloids） 。約半數患者在 12 個月內達到 Aβ 斑塊陰性的標準，並隨後停止治療。
- 安全性：ARIA-E 發生率 24.0%（其中約 1/4 有症狀），ARIA-H 發生率 19.7% 。後續研究顯示改良的滴定方案可將 ARIA-E 降至 13.7% 。
將已核准的單株抗體推進至臨床前期應用
核心策略：
- 基於「越早治療，效益越大」的證據，研究重心正轉向無症狀的臨床前期 AD 。
TRAILBLAZER-ALZ 3
- 研究設計：此試驗將 Donanemab 的應用範圍擴展至臨床前期 AD 患者，即那些腦中已有 Aβ 病理但尚未出現認知症狀的個體。
- 招募標準：針對 Aβ 斑塊負荷中等程度的無症狀個體，旨在測試早期介入是否能延遲或預防認知症狀的出現。
- 科學假設：在神經元大規模損傷發生前清除 Aβ 斑塊，可能帶來更顯著的長期保護效果。
AHEAD 3-45
- 試驗概述：由阿茲海默症臨床試驗聯盟 (Alzheimer’s Clinical Trials Consortium, ACTC) 主導，與 Eisai 合作進行的 Lecanemab 臨床前期試驗。
- 創新設計：採用「姊妹試驗」(sister trials) 設計，將參與者根據基線 Aβ 負荷分為兩個亞組：
- •A3 試驗：中等 Aβ 負荷 (20-40 centiloids)
- A45 試驗：較高 Aβ 負荷 (>40 centiloids)
- 評估指標：主要終點為認知功能的變化，次要終點包括 Aβ 斑塊負荷的改變和其他生物標記物。
- 預期影響：若成功，將為 AD 的二級預防策略提供強有力的證據支持。
挑戰與機會
臨床意義效益與風險的平衡
- 效益評估：雖然目前的 mAbs 在統計學上顯著減緩了認知下降，但其臨床意義的大小仍存在爭議。批評者指出，27-35% 的減緩幅度可能不足以為患者和家屬帶來可感知的日常生活改善。
- 風險考量：ARIA 的發生率和嚴重程度，特別是在 APOE ε4 攜帶者中的高風險，需要與潛在效益進行仔細權衡。
- 個體化治療：未來需要發展更精準的風險分層工具，以識別最可能從治療中獲益且風險相對較低的患者群體。
診斷與基礎設施挑戰
- 診斷需求：這些療法的使用需要準確的 AD 病理診斷，包括 Aβ-PET 掃描或 CSF 生物標記物檢測。
- 基礎設施限制：
- PET 掃描：設備昂貴且分布不均，限制了廣泛應用。
- CSF 檢測：需要腰椎穿刺，患者接受度較低。
- 血液生物標記：雖然正在發展中，但尚未完全標準化。
- 醫療體系準備：需要培訓更多專業人員來管理這些複雜的治療方案，包括 ARIA 的監測和處理。
可及性與公平性
- 經濟負擔：這些藥物的高昂成本（年費用可達數萬美元）可能限制其可及性。
- 健保給付：各國健保系統對於這些新療法的給付政策仍在制定中，可能影響患者的治療機會。
- 社會經濟差異：診斷工具和治療的可及性可能加劇現有的健康不平等。
未來方向
聯合治療策略
- 多靶點方法：認識到 AD 的複雜性，未來的治療策略將不僅針對 Aβ，還將同時靶向其他病理過程：
- Tau 蛋白：正在開發的 Tau 靶向療法可能與 Aβ 療法聯合使用。
- 神經炎症：抗炎藥物可能有助於減少 ARIA 風險並提供額外的神經保護。
- 血管病變：針對腦血管健康的干預措施。
- 時序策略：探索不同療法的最佳給藥順序和時機。
次世代單株抗體
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Trontinemab
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- 特點：針對聚集型 Aβ，具有高特異性，設計用於降低 ARIA 風險。
- 創新機制：結合了腦穿梭技術 (brain-shuttle feature)，可能提高藥物在腦部的分布和效力。
- 臨床進展：目前正在進行早期臨床試驗，初步結果顯示良好的安全性和 Aβ 清除效果。
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Remternetug
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- 設計理念：作為 Donanemab 的後續產品，旨在保持其強效的 Aβ 清除能力，同時改善安全性特徵。
- 給藥方式：正在開發皮下注射劑型，以提高患者便利性和治療依從性。
給藥方式創新
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皮下注射
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- 優勢：相比靜脈輸注，皮下注射更方便，可以在家中自行給藥，減少醫療資源負擔。
- 藥物動力學：需要優化劑型以確保皮下給藥能達到與靜脈給藥相當的療效。
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維持劑量策略
- 概念：在達到 Aβ 斑塊清除目標後，轉為較低頻率的維持治療。
- 科學基礎：基於 Donanemab 試驗中觀察到的「有限療程」效果。
基因治療與預防策略
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DIAN-TU 預防試驗
- 對象：針對攜帶顯性遺傳 AD 突變的個體。
- 目標：在症狀出現前數年開始治療，測試是否能完全預防 AD 的發生。
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NextGen 試驗
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設計：多藥物平台試驗，同時測試多種不同機制的藥物。
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- 創新性：採用適應性試驗設計，可以根據中期結果調整治療方案。
將單株抗體整合到臨床實踐
診斷流程標準化
- 生物標記物整合：建立標準化的診斷流程，整合血液、CSF 和影像生物標記物。
- 風險評估工具：開發綜合性的風險評估模型，考慮基因型、年齡、認知狀態等多重因素。
監測與管理協議
- ARIA 監測：
- 頻率：治療初期需要更頻繁的 MRI 監測。
- 處理指引：建立標準化的 ARIA 處理流程和劑量調整策略。
- 長期追蹤：建立長期追蹤系統以評估治療的持久效果和安全性。
醫療體系準備
- 專業培訓：培訓神經科醫師、放射科醫師和護理人員，使其具備管理這些複雜治療的能力。
- 基礎設施建設：擴大 PET 掃描和 MRI 的可及性，特別是在醫療資源相對缺乏的地區。
結論
- 典範轉移確立：AD 治療已從純粹的症狀管理轉向疾病修飾，這標誌著神經退化性疾病治療的重大突破。
- 早期介入的重要性：證據越來越支持在疾病早期階段進行干預的策略，這可能帶來更顯著的長期效益。
- 個人化醫療的必要性：未來的治療將更加注重個體化，根據患者的基因型、病理負荷和風險特徵來制定治療方案。
- 多學科合作：成功實施這些療法需要神經科、放射科、藥學、護理等多個專業領域的密切合作。
- 持續研究的重要性：雖然已取得重大進展，但仍需要持續的研究來優化治療策略、降低風險，並探索新的治療靶點。
- 社會影響：這些療法的成功應用將對患者、家庭和整個社會產生深遠影響，有望減輕 AD 帶來的巨大社會經濟負擔。
個人想法
- 終於等到了真正的疾病修飾療法，但這只是開始。經歷了數十年的挫折，無數 Aβ 藥物的失敗，Lecanemab 和 Donanemab 的成功讓我們終於看到了改變病程的曙光。然而，27-35% 的延緩效果提醒我們，這只是第一步，還需繼續努力。
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類澱粉蛋白假說的部分驗證，數十年來阿茲海默症領域幾乎都建立在「類澱粉蛋白假說」之上，卻經歷了一次又一次的臨床試驗失敗，許多人都開始懷疑這條路是否正確。Lecanemab 與 Donanemab 的成功，不僅僅是藥物的勝利，更是對這一核心理論的驗證。它告訴我們，在正確的時間點（早期）、用正確的方法（高效清除斑塊），靶向 Aβ 確實能改變疾病的進程。
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面對「中等程度」的療效，在學術上，統計學的顯著差異（p < 0.001）令人振奮，但在診間，向病人與家屬解釋這「延緩 27-36%」的實際意義。這並非治癒，也不是逆轉，而是為患者「爭取時間」——可能多幾個月維持自我照顧能力、或延後進入下一病程階段的時間，這種效益對於每個家庭的意義都不同。
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「療效天花板」指向組合療法的必然性，即使 Aβ 清除率接近百分之百，疾病進展也僅減緩了約三分之一。這個「35% 的天花板」清楚地告訴我們，阿茲海默症絕非單純的 Aβ 疾病。Aβ 是啟動這場大火的「火種」，但當火勢蔓延開來（Tau 病理擴散、神經發炎、神經元死亡），單純撲滅火種已不足以控制全局。這項發現 終結了單一靶點藥物能完全攻克 AD 的幻想，並為未來的「組合療法」（例如，先清除 Aβ，再用藥物抑制 Tau 或發炎反應）提供了最強而有力的理論支持。
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從「治療」走向「預防」的希望，文章中提到 AHEAD 等針對「臨床前期」（無症狀）個體的預防性試驗，其實這才是這些藥物最令人興奮的潛力所在。與其在神經已大量損傷後努力減緩退化，不如在症狀出現的十幾年前就介入，從根本上阻止病理的發生。如果這些試驗成功，將徹底改寫阿茲海默症的定義——從一個不治之症，轉變為一個像高血壓、高膽固醇一樣，可以透過早期篩檢與藥物介入來管理的「可預防的慢性病」。
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深度與快速清除的量化邏輯，第二代單抗（lecanemab、donanemab）提供一致證據，顯示臨床效益與「清除深度、速度」密切相關，未來臨床上可能不僅要追蹤「有無清除」，還要思考「清除多少、多久達標」，這意味著 centiloid 或血漿 p-tau217 的量化監測將可能成為臨床必備。
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診斷模式的根本性轉變：從症狀導向到生物標記導向，過去我們主要依賴臨床症狀和神經心理測驗來診斷 AD，現在必須加入生物標記的運用。血液檢測（如 p-tau217）將成為初步篩查工具，PET 和 CSF 檢測則是確診的金標準。這要求我們重新學習診斷流程，並建立與檢驗科、放射科、核醫科的緊密合作關係。
重點問答
Q1: 近期上巿的類澱粉蛋白標靶單株抗體，如何根本性地改變了阿茲海默症的治療格局與疾病概念？
A1: 這些藥物的核准標示著阿茲海默症（AD）治療從過去的症狀治療，跨入一個全新的「疾病調節治療（disease-modifying therapies）」時代。透過精準靶向並清除腦中的類澱粉蛋白-β（Aβ）斑塊，證實能延緩早期 AD 患者的認知與功能退化。此一突破不僅為患者提供了延緩病程的實質希望，更驗證了「類澱粉蛋白假說」在 AD 病理機制中的地位。同時，這也強化了將 AD 視為一個「生物學連續體」的觀念——從無症狀的臨床前期，到輕度認知障礙，再到失智期。這個新框架促使學界與監管機構將治療重心不斷前移，聚焦於更早期的病理階段，以期達到更佳的預防或干預效果。
Q2: 綜合比較第一代與第二代 Aβ 單株抗體的臨床試驗，我們從中學到了關於 Aβ 清除率與臨床療效關係的哪個關鍵原則？
A2: 綜合分析各項試驗結果顯示，必須達成快速且顯著的 Aβ 斑塊清除，才能轉化為有臨床意義的認知功能改善。第一代抗體如 Solanezumab 主要靶向可溶性 Aβ 單體，未能有效清除已沉積的斑塊，因此在臨床前期 A4 試驗中宣告失敗。另一款 Gantenerumab 雖能靶向聚集的 Aβ，但在 GRADUATE 試驗中，其 Aβ 清除效率不足（僅約 27% 患者轉為 Aβ 陰性），同樣未能達到主要臨床終點。相對地，第二代抗體 Lecanemab 與 Donanemab 憑藉其對原纖維（protofibrils）或已沉積斑塊的高親和力，達成了強效的 Aβ 清除（分別約 77% 和 85%），並成功將此生物標記的改善轉化為延緩約 27-36% 的臨床認知退化。這些結果的對比確立了 Aβ 清除的「劑量-效應」關係，證實了清除效率是決定此類藥物成敗的關鍵。
Q3: 第二代單株抗體 Lecanemab 與 Donanemab 在展現臨床效益的同時，其最主要的安全性考量為何？兩者在這方面的發生率有何差異？
A3: 此類藥物最主要的安全性議題是「類澱粉蛋白相關影像學異常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA）」。ARIA 主要分為兩種：ARIA-E和 ARIA-H。雖然多數 ARIA 無症狀且為暫時性，可透過定期 MRI 追蹤監測來管理，但少數嚴重個案可能導致頭痛、意識混亂甚至死亡等嚴重後果，因此是臨床應用上的首要考量。在關鍵的 III 期臨床試驗中，Lecanemab 組的 ARIA-E 發生率為 12.6%，ARIA-H 為 17.0%。而 Donanemab 的 ARIA-E 發生率較高，為 24.0%，ARIA-H 則為 19.7%。值得注意的是，APOE ε4 基因型攜帶者發生 ARIA 的風險更高，這也成為治療前風險評估的重要一環。
Q4: 根據目前的臨床試驗數據與觀察，為何類澱粉蛋白降低療法的主要策略正轉向臨床前期（無症狀）階段？
A4: 策略轉向臨床前期 AD 的核心原因在於：數據顯示，越早介入治療，延緩疾病進展的效果可能越顯著。分析 Lecanemab 與 Donanemab 的臨床試驗數據發現，在已出現症狀的早期 AD 患者中，病況相對較輕微的亞組，從治療中獲益更大。這支持了一個觀點：當 Aβ 斑塊沉積引發的下游神經退化性病理（如 Tau 蛋白擴散、神經元死亡）尚未大規模發生時，單純清除 Aβ 的效果最好。因此，學界普遍認為在無症狀、僅有 Aβ 病理證據的階段進行介入，有可能達到預防或顯著延遲症狀出現的目的。目前已有多項大型臨床試驗正在驗證此假說，例如使用 Donanemab 的 TRAILBLAZER-ALZ 3 研究與使用 Lecanemab 的 AHEAD 3-45 研究。
Q5: 即使 Aβ 清除率接近 100%，認知退化速度也僅減緩約 35%，這對我們理解 AD 的病理機制有何啟示？未來的治療策略應如何演進？
A5: 這個「療效天花板」現象揭示了 AD 是一種複雜的多重病理疾病，單純的 Aβ 沉積並非導致認知功能喪失的唯一驅動因素。當 Aβ 啟動病理級聯反應後，其他下游病理，如 Tau 蛋白的異常聚集與擴散（tauopathy）、神經發炎、突觸功能障礙、血管病變等，會逐漸成為獨立或共同推動神經退化的重要力量。因此，即便完全清除了始動因子 Aβ，這些已經「失控」的下游病理仍會持續造成損害。這項觀察強烈指向未來的治療策略必須走向組合療法（Combination therapies）。理想的模式可能是在清除 Aβ 後，接續使用針對 Tau 蛋白、神經發炎或其他靶點的藥物，以期能從多個維度阻斷病程。例如，即將進行的 ATP (Alzheimer’s Tau Platform) 試驗，便是在抗 Aβ 治療後，測試多種抗 Tau 藥物的效果。
Q6: 除了開發新藥物分子外，目前有哪些關鍵的策略性創新，被用來改善現有 Aβ 免疫療法的安全性與可近性？
A: 目前有兩大策略創新正積極發展中。第一是優化給藥的方式以提升安全性。以 Donanemab 為例，其初始 ARIA-E 發生率較高（24.0%），但在後續的 TRAILBLAZER-ALZ 6 研究中，透過採用改良的劑量滴定方案，成功將 ARIA-E 發生率顯著降低至 13.7%，顯示調整給藥方式是降低風險的有效途徑。第二是開發皮下注射劑型以提升可近性與便利性。目前的單株抗體需定期靜脈輸注，對患者與醫療系統均構成負擔。Lecanemab 的皮下注射劑型已在 FDA 審查中，而 Donanemab 的後繼藥物 Remternetug 本身即為皮下注射劑型。這項創新有望將治療場景從醫療院所轉移至居家，大幅降低患者的治療負擔，並可能透過更平穩的藥物濃度進一步改善安全性。