這篇文章從臨床、群體以及醫療系統的角度進行討論了有關阿茲海默症新藥物的挑戰。主要重點問題如下
問題 1：什麼是美國FDA最近批准的阿茲海默症藥物，它們為什麼受到矚目？
問題 2：這些藥物的臨床試驗結果顯示了哪些主要的問題？
問題 3：為什麼這些臨床試驗結果可能無法應用於更廣泛的阿茲海默症患者？
問題 4：如果這些藥物被廣泛應用，對醫療系統會有哪些影響？
問題 5：這些藥物在預防性治療中的潛力和挑戰是什麼？
問題 6：這些阿茲海默症藥物的開發基於什麼理論，這個理論的可靠性如何？
Considering challenges for the new Alzheimer's drugs: Clinical, population, and health system perspectives
阿茲海默症新藥物的挑戰：臨床、群體和健康系統的觀點
文獻出處
背景
阿茲海默症的現況與挑戰
- 疾病的重要性: 阿茲海默症 (AD) 是全球失智症的主要原因，影響廣泛，造成龐大社會成本。
- 定義上的爭議: 阿茲海默症的定義仍存在爭議，反映了疾病的複雜性。
- 治療需求: 迫切需要有效的治療方法來減輕患者的痛苦。
- 新療法爭議: 最近美國核准的澱粉樣蛋白免疫療法備受關注，但也引發了爭議。
- 本文重點: 本文將從臨床、群體和醫療系統等角度，探討新藥在應對阿茲海默症挑戰方面的角色。
臨床面向考量
臨床試驗結果:
- 類澱粉蛋白免疫療法(lecanemab和donanemab)的第三期隨機對照試驗顯示，與安慰劑相比，在認知和功能衰退的速度上有統計學上顯著的減緩。
- 但絕對效果不大，且低於先前建立的最小臨床重要差異閾值。
- 試驗完成率約為80%，且干預組的退出率高於對照組，這可能導致偏向有利於干預組的結果。
不良事件:
- 藥物有顯著不良事件，最嚴重的是澱粉樣蛋白相關影像異常 (ARIA)。
- 治療組約30%的人出現類澱粉相關影像異常腦水腫 (ARIA-E) 和/或出血 (ARIA-H)。
- 這些異常多為影像檢測發現，只有四分之一的水腫患者有症狀，大出血很少，但長期影響未知。
- 不良事件導致6.9%的 (lecanemab) 那和13.1% (donanemab) 的參與者停止治療。
死亡案例:
- donanemab試驗中有三人死亡被歸因於治療。
- lecanemab試驗中沒有死亡案例，但在開放標籤延伸研究中有兩例死亡被詳細描述，一例與廣泛腦出血有關，另一例歸因於嚴重的類澱粉蛋白相關炎症。
- donanemab試驗中三例治療相關死亡發生在嚴重ARIA之後。
輸液相關反應:
- 試驗中輸液相關反應(IRRs)也很常見。
- 這可能與ARIA一起導致雙盲的設計被破壞(因副作用的產生而讓參與者和評估者正確猜測參與者為藥物組而非安慰劑組)。
敏感性分析與偏差:
- 試驗結果進行了敏感性分析，試圖解釋這種可能性，在ARIA-E (lecanemab) 或ARIA-E或IRRs (donanemab) 發生後對參與者進行審查。
- 但這些分析刪除了有副作用的參與者，其中大多數來自治療組，因此可能引入有利於藥物的分析偏見。
- 並沒有報告按副作用發生情況分層的結果。
APOE4基因:
- APOE4是阿茲海默症的已知遺傳風險因子。
- 試驗亞組分析顯示，APOE4攜帶者治療反應較差，不良事件發生率增加。
- 治療前可能需要基因檢測，增加醫療系統負擔，包括提供適當諮詢的需求。
長期影響:
- 藥物在18個月試驗期後的長期影響是最關鍵的未知數。
- 藥物開發基於快速清除β-類澱粉蛋白能改變疾病進程，最終導致臨床上有意義的衰退減緩。
- 但需要更長的安慰劑對照試驗來證明假設的長期臨床意義。
臨床實務中的挑戰:
- 儘管存在限制，一些早期阿茲海默症患者及其臨床醫生會選擇使用這些治療方法。
- 需要提供平衡的信息以支持共同決策，包括考慮患者現有治療方案的潛在變化以確保符合資格。
群體面向考量
試驗納入與排除標準對臨床應用的影響
試驗納入標準:
- 早期症狀性阿茲海默症患者: 輕度失智或輕度認知障礙(MCI)，伴有澱粉樣蛋白升高的證據，donanemab試驗還要求tau蛋白升高的證據。
- 納入MCI是因為他們代表假設級聯中最早期症狀，且有較高可能性發展為失智症。
試驗排除標準:
- 具有可能導致症狀的共存神經病理學證據者(如MRI掃描顯示顯著血管病變)。
- 具有可能增加試驗未完成風險的合併症者(如憂鬱症、近期中風或癌症)。
臨床應用考量:
- 第三期試驗設定嚴格的入選標準是為了評估藥物的療效。
- 但在考慮將藥物推廣至更廣泛人群時，需要了解試驗代表的人群特徵，以確定哪些患者適合接受治療。
試驗人群與真實世界患者的差異
媒體報導與試驗現實:
- 媒體報導暗示新藥適用於所有阿茲海默症患者。
- 但實際上，每10名潛在符合條件的參與者中，有7名(lecanemab)或8名(donanemab)不符合試驗資格。
低類澱粉蛋白沈積量與混合型失智症:
- 在donanemab試驗中，四分之一的不合格者是因為類澱粉蛋白量太低，儘管臨床醫生認為他們可能符合阿茲海默症試驗的條件。
Mayo Clinic研究:
- 人群為基礎的Mayo Clinic研究發現，只有8%的MCI或輕度失智且澱粉樣蛋白水平升高的患者符合lecanemab試驗的資格標準。
- 但這表明試驗的高度選擇性，考慮到人群為基礎的證據顯示混合型失智症病理和合併症的高流行率，這並不令人意外。
共病與年齡差異:
- 美國國家阿茲海默症協調中心(NACC)數據庫分析發現，在臨床診斷為阿茲海默症時，20%的患者被診斷為混合型失智症，21%有臨床抑鬱症，5%有中風史。
- 試驗參與者的平均年齡為71歲(lecanemab)和73歲(donanemab)。相比之下，在NACC數據庫中，記憶型MCI的診斷平均年齡為80歲，阿茲海默症為85歲。
試驗與現實差距對藥物推廣的影響
- 試驗人群相對年輕，共病少，與真實世界阿茲海默症患者存在差距。
- 老年患者和有合併症者可能難以堅持治療。
- 試驗效果小，即使早期清除澱粉樣蛋白，試驗完成者仍經歷了衰退。
早期治療的挑戰: 如果長期益處得到證實，假設藥物必須在疾病過程中儘早給藥。早期症狀輕微時給藥更難有效推廣。
醫療系統面向的考量
近期批准與臨床應用
Aducanumab:
- 2021年獲得FDA加速批准，但臨床使用極少，目前已終止美國市場授權。
Lecanemab:
- 獲得FDA傳統批准，適用於MCI輕度認知障礙或輕度失智階段的阿茲海默症患者。
- 但標籤未禁止對符合納入標準但因共病被排除在試驗之外的患者使用。
- 有關於ARIA和APOE e4純合子的黑框警告。
- FDA要求進行登記式觀察性研究以評估出血風險增加患者的安全結果，Medicare也宣布了自己的強制性登記。
Donanemab:
- 2024年7月獲得FDA批准，標籤與lecanemab相似。
歐洲監管機構:
- EMA拒絕lecanemab的上市許可，理由是臨床風險/效益比不好。
- NICE對這些藥物的評估範圍包括死亡率、保持獨立能力和入住全日制護理機構，目前缺乏相關證據。
長期臨床結果評估:
- 取決於澱粉樣蛋白清除作為替代終點的預測價值。
- 但目前的證據不支持這一點，NICE和EMA都持有相同觀點。
資源需求與成本效益
廣泛評估與資源負擔
- 即使只核准一小部分AD患者使用，仍需對更廣泛的人群進行評估以確定符合條件者。
- 需要仔細考慮評估流程，例如是否需要基層醫生提供諮詢並轉診至專科。
- 二級醫療服務如何應對額外需求。
- 符合條件評估需專科臨床評估、正子斷層掃描(PET)或腰椎穿刺、MRI掃描和基因檢測。
- 需要臨床醫生時間進行風險/效益諮詢。
- 需要為大量不符合條件的患者提供支持。
- 澱粉樣蛋白水平不足的患者可能要求後續評估。
- 推廣這些藥物所需的大量醫療資源將對所有患者產生機會成本。
治療過程中的資源需求
- 參與試驗的患者需每2週(lecanemab)或4週(donanemab)前往輸液中心。
- 需要連續MRI掃描監測不良事件。
- 如果在後續評估中顯示澱粉樣蛋白清除足夠，則可能需要定期監測以確定是否/何時重新開始治療。
臨床前期無症狀族群：未來的展望？
假說與早期干預:
- 試驗結果顯示，儘管有效清除澱粉樣蛋白，但臨床衰退減緩有限，這暗示需要在不可逆腦損傷發生前干預，即在認知和功能缺手口月山金出現前進行”預防”。
生物標記與”阿茲海默症連續體”概念:
- 2018年美國框架提出”生物學”定義，將有澱粉樣蛋白積累生物標記證據的人標記為處於”阿茲海默症連續體”，有澱粉樣蛋白和tau蛋白陽性的人則被認為患有”阿茲海默症”，即使沒有臨床症狀。
- 最初僅作為研究框架，但受美國批准抗澱粉樣蛋白療法影響，2024年更新旨在”作為研究和臨床之間的橋樑”。
無症狀人群的挑戰:
- 無症狀β-澱粉樣蛋白病變普遍存在。
- 關鍵挑戰是如何”篩查”無症狀人群以確定資格。
- 類澱粉蛋白升高但無症狀或神經退化變化的患者，60歲時終生AD失智風險僅為31%。
風險分層與倫理考量:
- 家族史、基因狀態或生物標記可能有助於風險分層。
- 需要高質量流行病學研究來產生證據，包括對倫理影響的徹底評估。
結論
目前證據不足以支持此類藥物可大規模減輕阿茲海默症疾病負擔:
- 從臨床、群體和醫療系統角度來看，目前證據不足以支持類澱粉蛋白免疫療法能在可預見的未來顯著減輕阿茲海默症疾病負擔。
- 如果未來有適當進行的安慰劑對照長期研究提供有利數據，應重新審視這一觀點。
各層面的挑戰:
- 臨床層面：短期認知衰退減少幅度小，不良事件頻繁，長期影響未知，治療方案對患者和照顧者造成負擔。
- 群體層面：由於真實世界中失智症的複雜性，任何未來擴大治療範圍都可能導致個體獲益減少。
- 醫療系統層面：即使只針對狹義定義的患者群體，治療推廣也需要大量資源，包括人員，並帶來巨大的機會成本。
對未來研究方向的建議:
- 過去幾十年，該領域由一種理論主導，試驗主要集中於一個靶點。
- 基於目前證據，類澱粉蛋白免疫療法是否能顯著降低人群層面的失智症發病率尚不清楚。
- 需要更多樣化的研究方向和治療靶點，以尋找更有效的治療方法。卜武
重點整理
問題 1：什麼是美國FDA最近批准的阿茲海默症藥物，它們為什麼受到矚目？
答案：最近美國FDA批准的阿茲海默症藥物主要是針對β-類澱粉蛋白的免疫療法，如 lecanemab 和 donanemab。這些藥物因為是首批針對阿茲海默症病理的藥物而備受關注，然而它們的臨床效果和副作用也引發了不少爭議。
問題 2：這些藥物的臨床試驗結果顯示了哪些主要的問題？
答案：臨床試驗結果顯示，這些藥物在減緩認知功能衰退方面的效果有限，且伴隨著較高的副作用風險，例如腦水腫和腦出血。這些問題使得它們的實際臨床應用價值受到質疑。
問題 3：為什麼這些臨床試驗結果可能無法應用於更廣泛的阿茲海默症患者？
答案：試驗中的參與者通常是經過嚴格篩選的，與一般患者相比，他們往往更年輕且健康狀況較好。因此，試驗結果可能無法在更廣泛、情況更複雜的患者群體中取得相同效果。
問題 4：如果這些藥物被廣泛應用，對醫療系統會有哪些影響？
答案：廣泛應用這些藥物將需要醫療系統投入大量資源來篩查和治療符合條件的患者，包括昂貴的影像檢查和基因測試，這會對已經緊張的醫療資源造成更大的壓力。
問題 5：這些藥物在預防性治療中的潛力和挑戰是什麼？
答案：雖然這些藥物在無症狀但有高危因素的人群中的使用尚未得到正式批准，但未來可能會進行相關研究。然而，如何篩選出真正有風險的個體以及這些藥物的長期效益仍然存在許多未解的挑戰。
問題 6：這些阿茲海默症藥物的開發基於什麼理論，這個理論的可靠性如何？
答案：這些藥物的開發主要基於β-類澱粉蛋白假說，即認為阿茲海默症是由β-類澱粉蛋白的積累引起的。然而，這一假說存在爭議，一些研究者認為僅僅清除β-類澱粉蛋白可能不足以改變疾病的進程，這使得這些藥物的長期效益受到質疑。
個人想法
- 其實這類藥物之所以有這麼大的爭議性主要的問題還是在副作用，若是副作用能少一些，輕一些，這藥物受到的爭議就不會像現在這麼大。
- 目前阿茲海默症藥物的效果也是只有延緩病程，但由於副作用不大，所以就算藥效不是得到所有人的認可，但在使用上的爭議並不會太大。
- 若是以腦內類澱粉蛋白開始沈積後10-20年才會發展出臨床明顯的症狀來看，清除類澱粉對認知功能的效果要在18個月的臨床試驗內顯出明顯成效，確實不是一件簡單的事。
- 所以目前美國FDA才會允許用降低類澱粉蛋白這類生物標記當做療效的指標之一，而非只看認知或生活功能的指標。
- 但不可否認的是，由18個月的臨床試驗中，我們只能用很多的推論是想像這類藥物長期的效果，這些可能要等在臨床實際使用的長期研究中才能得知。
- 期待有使用上更方便，副作用更低，效果更好的藥物出現。