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Apolipoprotein E Genetic Testing in a New Age of Alzheimer Disease Clinical Practice
抗類澱粉藥物改變阿茲海默症的臨床診療
- 過往，APOE 基因檢測因臨床效用有限，不被推薦常規化用於阿茲海默症患者的診斷。
- 抗類澱粉藥物問世後，APOE 基因型將在治療建議中扮演重要角色。
- 臨床試驗顯示，APOE 基因型與抗類澱粉藥物的安全性及潛在療效有密切關聯。
制定臨床工作流程
- 制定包含生物標記和APOE基因檢測的工作流程，使患者能做出知情決定，並引導臨床醫師做安全性監控。
- 檢測前知情同意、教育和諮詢對患者及其家屬理解檢測意義和結果至關重要。
檢測順序與考量
- 基因檢測僅針對對抗類澱粉藥物治療感興趣者進行。
- 建議生物標記檢測應先於基因檢測進行。
Apolipoprotein E Genetic Testing in a New Age of Alzheimer Disease Clinical Practice
在阿茲海默症臨床實務的新時代進行脂蛋白E基因檢測
文獻出處
背景
- FDA批准抗類澱粉藥物：最近FDA批准了兩種針對阿茲海默症（AD）的類澱粉蛋白降低藥物，這開啓了臨床診斷治療模式的轉變。
- APOE基因型與治療風險：APOE基因型與治療風險明顯相關，並可能與治療效果有關。
- APOE檢測的重要性：雖然過去不推薦在阿茲海默症患者的診斷治療中進行APOE檢測，但在開始這些新治療時，它將成為臨床診療的一個重要組成部分。
APOE與阿茲海默症
- APOE與阿茲海默症關聯：1993年，三項開創性研究首次報告了APOE基因變異與散發性阿茲海默症風險之間的關聯。
- APOE基因型：APOE有三種基因型（ε2、ε3和ε4），分別編碼轉譯為apoE2、apoE3和apoE4異構體蛋白。APOE ε3是最常見的基因型，。
- APOE ε2的保護作用：相對於APOE ε3純合子homozygoes，APOE ε2對阿茲海默症具有保護作用，異合子heterozygoes的疾病風險降低約61%，純合子降低約87%。
- APOE ε4增加阿茲海默症風險：與APOE ε3相比，APOE ε4是阿茲海默症最強的遺傳風險因素，異合子風險增加2至4倍，純合子增加8至12倍。
- APOE ε4與發病年齡：APOE ε4攜帶者的阿茲海默症發病年齡以基因劑量方式降低，非攜帶者的平均發病年齡為84歲，ε4異合子為76歲，純合子為68歲。
- 遺傳與環境因素：儘管ε4增加了阿茲海默症的風險，它並非決定性因素。同樣，ε4非攜帶者和ε2攜帶者也可能因其他遺傳和環境因素而發展成阿茲海默症。
- 載脂蛋白E的功能：APOE的主要功能是在中樞神經系統運輸膽固醇和其他脂質。
- 神經病理變化：APOE ε4在阿茲海默症神經病理變化中扮演關鍵角色。
- Aβ沉積與老年斑塊：APOE基因型對Aβ沉積形成老年斑塊有強烈影響。
- 類澱粉獨立途徑：APOE ε4與增加中顳葉tau蛋白濃度相關，即使在沒有類澱粉斑塊的情況下也是如此。
- 免疫調節功能失調：APOE ε4可能破壞微膠質細胞和星形膠質細胞的免疫調節功能，導致神經炎症和神經元損傷。
- APOE與腦類澱粉血管病變 (CAA) 關聯：APOE與腦類澱粉血管病變（CAA）發展有強烈關聯，CAA是類澱粉在腦微血管壁中的沉積。
- CAA在AD中的普遍性：約80%至90%的阿茲海默症（AD）患者中存在CAA，顯示其與AD高度相關。
- CAA對血管的影響：CAA可能削弱血管完整性，導致微血管功能障礙，增加中風或其他腦血管損傷的風險。
- APOE ε4與CAA：即使在控制了AD的情況下，APOE ε4與CAA之間的關聯仍然存在，顯示ε4對CAA有獨立影響。
- APOE ε2的雙重角色：雖然APOE ε2對AD有保護作用，但它被報告為CAA相關葉狀出血的風險因素，揭示了ε2在AD和CAA中的複雜作用。
- APOE在阿茲海默症臨床表現和進展中的角色：
- 記憶缺損：研究發現，ε4攜帶者出現記憶缺損的可能性是非記憶障礙（如失認和失用）患者的3倍。
- 臨床症狀的影響：APOE ε4對臨床症狀的影響可能通過類澱粉病變和更早的發病年齡來中介。
- 其他機制：APOE基因型可能影響其他與類澱粉和tau蛋白無關的機制。
- 疾病進展的異質性：APOE基因型可能也導致疾病進展的異質性。
- 認知衰退的進展：關於APOE ε4相較於非攜帶者是否加速認知衰退的進展、無影響，或是減緩衰退仍然不確定。
抗類澱粉治療出現之前的臨床實踐
- APOE ε4在疾病進展和預後中的不確定性：因為APOE ε4在疾病進展和預後中的角色仍存在不確定性，目前的臨床實踐指南不建議常規性的對懷疑患有阿茲海默症的患者進行APOE基因檢測。
- 之前FDA批准的阿茲海默症治療方法：在抗類澱粉藥物核准前，FDA批准的阿茲海默症治療方法僅限於針對神經傳導物質症狀性藥物，包括乙膽鹼酯酶抑制劑和NMDA拮抗劑。
- 之前藥物與APOE基因型的關聯：這些藥物並未顯APOE基因型對治療效果或安全性的可能影響。
- 基因檢測的臨床價值有限：除了臨床價值有限外，基因檢測還帶來風險。
- 基於基因結果的保護：雖然已有一些基於基因結果的保護措施到位，但仍存在漏洞。對於阿茲海默症患者或其後代的心理也可能造成影響。
抗類澱粉治療出現後的臨床實踐
- 近期抗類澱粉藥物臨床試驗證據：近期抗類澱粉藥物的臨床試驗證據表明，必需將APOE檢測作為指引治療建議的重要組成部分。
- APOE基因型與藥物安全性相關：APOE基因型與抗類澱粉治療的主要安全顧慮——與類澱粉相關的影像異常(myloid-related imaging abnormalities, ARIA)之間的明確關係。
- ARIA的定義：ARIA是基於MRI信號變化的觀察而命名的，代表血管性水腫(ARIA-E)以及腦微出血microhemorrhages 和表淺性鐵質沉著症superficial siderosis (ARIA-H)。
- ARIA-E的影像學嚴重程度評估：ARIA-E的影像學嚴重程度通過FLAIR高信號強度評估，並分為輕度（單一區域<5公分）、中度（單一區域5-10公分或多個區域均<10公分）、重度（任何區域>10公分）。
- 新發生微出血和表淺性鐵質沉著症的放射學嚴重程度分類：也被分為輕度（≤4個微出血；1個表淺性鐵質沉著症區域）、中度（5-9個微出血；2個表淺性鐵質沉著症區域）、重度（≥10個微出血；>2個表淺性鐵質沉著症區域）。
- ARIA的症狀：大多數ARIA是無症狀的。當症狀發生時，常見包括頭痛、視覺障礙、混亂、頭暈和噁心。
- ARIA首次報告：ARIA最初在一項單株抗體bapineuzumab的二期試驗中被報告，即使在這個相對較小的試驗中，APOE的風險也是顯而易見的。
- Aducanumab的III期臨床試驗：在EMERGE和ENGAGE中，ARIA-E是最常報告的不良事件(AE)
- 在ε4同型合子中觀察到的比例為65%，在ε4異型合子中為35%（非攜帶者在兩個試驗中為18%和23%）。
- 大多數ARIA-E案例在前8次輸注內報告。
- APOE ε4基因型並未增加ARIA-H的風險，但後續研究發現，有ARIA-E者與未發生者相比，ARIA-H的發生率更高。
- 敏感性分析未顯示ε4攜帶者和非攜帶者在臨床結果上的明顯差異。
- Lecanemab的III期Clarity AD試驗：
- 32.6%的ε4同型合子和10.9%的ε4異型合子參與者發生ARIA-E（非攜帶者為5.4%）。
- 有症狀的ARIA-E在ε4同型合子中觀察到的比例為9.2%，在異型合子中為1.7%（非攜帶者為1.4%）。
- ε4同型合子參與者ARIA-H的發生率（39.0%）高於ε4異型合子參與者（14.0%）和非攜帶者（11.9%）。
- Lecanemab開放延伸研究中觀察到少數致命案例：這些案例極其重要，但由於APOE攜帶狀態和抗凝血藥物治療的使用呈現混合情況，使情況變得複雜。儘管如此，它們為醫師提供了重要的警示。
- 分析結果暗示APOE ε4攜帶者可能減少的臨床益處，但應謹慎解釋，因為分析的統計功效不足，且未對潛在的干擾變量進行調整。
- lecanemab的處方信息：為了監測ARIA，應在第一次治療前和第五次、第七次及第十四次注射前獲取MRI掃描。專家適當使用建議建議對ε4攜帶者在第二十六次注射前進行額外一次的MRI掃描。
在降低類澱粉藥物治療中基因檢測的角色
- 先進行臨床評估是否合適用藥：為了確定病人是否適合接受類澱粉降低藥物治療，首先要評估導致認知障礙症狀的潛在因素。
- 適用對象：對於有輕度認知障礙（MCI）或輕度失智症的病人，若考慮阿茲海默症可能是一個因素，而且正在考慮類澱粉降低療法。
- 生物標記測試：生物標記測試協助病人理解造成認知障礙的原因(是否為阿茲海默症)、預後，並採取行動。這種行動現在可能包括使用類澱粉降低藥物治療。
- 教育與期望設定：醫生可能需要花費相當多的時間來與病人溝通解釋關於生物標記的意義，並為測試結果及後續治療設定適當的期望。
- APOE基因檢測討論：、基因檢測的討論應該早期納入治療對話中，因為這些資訊與治療風險密切相關。
- 臨床知情同意：實施類澱粉降低療法強調臨床知情同意的必要性，需要說明基因型特定的藥物風險。
- 風險與利益討論：討論APOE基因檢測的風險與利益，以及類澱粉降低藥物的風險與利益。
- 其它專業人員參與：如有需要可有遺傳學專家和基因諮詢顧問一起參與，以便全面的覆蓋關鍵問題，並確保患者及其家屬在進行基因檢測前有機會得到所有問題的解答。
- APOE檢測建議：
- 建議在進行阿茲海默症(AD)生物標記檢測後，
- 且僅對有興趣使用類澱粉降低藥物治療的患者進行APOE檢測。
- 對於不希望接受治療或生物標記檢測不支持治療者，APOE檢測提供的臨床價值有限，不建議進行。
- 事前知情同意、教育與諮詢：無論基因檢測在工作流程中何時進行，事先的同意、教育和諮詢都是必要的。
- 討論測試結果的影響：
- 與家庭成員一起討論測試結果的含義尤其重要，因為結果不僅與認知障礙的患者相關，也和家屬相關。
- ε4純合子 (homozygotes)患者：對於ε4純合子的患者，這代表了他們的孩子也必定是ε4攜帶者。了解這一結果可能會影響患者及家庭成員的情感、生活方式選擇、未來規劃以及保險決策。
- 潛在利益衝突警覺：基因檢測不應在患者不願意或不知情的情況下進行。
- APOE結果的告知：
- 一項隨機研究評估向輕度認知障礙(MCI)參與者告知APOE遺傳風險的安全性發現，了解自己遺傳結果的人與未了解的人相比，焦慮和憂鬱分數沒有顯著增加。
- 告知方式：大多數關於告知的研究是通過面對面進行的，在一項隨機對照試驗中，比較了通過電話與面對面告知APOE結果，通過電話告知的ε4攜帶者中，憂鬱和感到困擾的情形比例趨於更高。
- 遠程告知的可能性：值得注意的是，該研究是在COVID-19大流行之前進行的；遠程健康照護包括通過Zoom和其他視誸平台提供照護的非電話遠程方法有了重要的進展。鑑於在COVID-19大流行期間遠程諮詢變得更加普及，這可能為進一步研究遠程APOE告知的可能性。
- 保險是否給付： 目前健康保險是否會給付類澱粉降低藥物、生物標記、和基因尚不確定，醫師也需和患者及其家屬討論經濟負擔的問題。
臨床實務的潛在挑戰
- 老齡化人口快速增長：老齡化人口的快速增長導致了神經科醫生及其他專門診斷認知障礙和失智症的專家短缺。
- 遺傳諮詢師短缺：新的阿茲海默症(AD)治療的遺傳檢測要求可能加劇這一短缺。
- 教育與諮詢需求：考慮使用類澱粉降低藥物的患者時，醫療專家需要花費他們已經有限的時間進行教育和諮詢，包括討論治療、生物標記和基因檢測。
- 專業知識需求：前項諮詢需要大量的知識、專業技能和經驗。因此，醫生可能需要額外的教育培訓，才能感到可腑裝備齊全並舒適地回答患者及其家庭成員的問題，並指導他們的決策。
- 資源短缺加劇：因患者的家庭成員（即兄弟姐妹和子女）在了解其親屬是APOE ε4攜帶者後尋求遺傳檢測和告知。
- 直接對消費者的遺傳檢測：直接對消費者的遺傳檢測已對公眾開放，所以民眾可以不經過醫師直接在檢驗單位付費檢查。儘管當前的臨床實踐指引不建議通過這些公司進行APOE檢測，但一些患者可能會手持APOE結果來到醫師面前。 這些患者在進行DTC檢測之前往往無法獲得教育和諮詢，因此為他們提供這個機會可能是有益的。 但要注意 這些檢測可能來自於FDA批准的來源，也可能不是，導致結果的準確性成問題，並可能需要重複檢測。
- 缺乏多樣性族群背景下的APOE效果數據：基本上缺少足夠的數據可以確認來自和APOE相關的效果和藥物副作用是否受種族影響。
- 加劇現有醫療差異：專家醫生的和診斷資源的短缺，會延遲診斷和治療的開始，甚至可能導致患者不再符合治療資格。這也可能加劇認知障礙患者治療的現有醫療差異，因為在某些地區診斷可能已經延遲
結論
- 抗類澱粉藥物的上巿：這對臨床實務產生即時和長期的影響。
- 基於APOE基因型的ARIA風險差異：這些治療依據APOE基因型帶來不同的ARIA風險。因此，應與有興趣接受類澱粉降低藥物治療的早期阿茲海默患者討論基因檢測。
- 基因檢測的納入成為臨床實務的顯著變化：遺傳檢測將為患者及其家庭提供做出知情決策的機會，並指導臨床醫生進行安全監測。
個人想法
- 在台灣臨床失智症學會對lecanemab臨床使用建議的討論會上，大家對APOE和知情同意也是許多的討論。
- 這篇文章建議了幾個重點，
- 對於有考慮接受治療的患者 –> 生物標記檢測 – -> 確定為阿茲海默症後，進行對APOE知識的教育與諮詢 ，對基因檢測進行知情同意 –> APOE檢測 – -> 和家屬一起進行結果的告知，包括遺傳的風險和藥物治療的風險 –> 對藥物治療簽訂知情同意
- 文章中仍然建議對沒有考慮接受抗類澱粉藥物治療的患者，丕需常規檢測APOE基因型。
- 先檢查生物標記時要確定生物標記的準確性，在台灣amyloid PET昂貴，plasma 檢測的準確性又還沒有到達90%以上準確度時，在解讀時要特別小心。
- 醫師們對於lecanemab可能即將在台灣上巿是戒慎恐懼、嚴陣以待，對於APOE4攜帶者產生ARIA副作用的高危險性也是有許多的考量，尤其是在APOE 4/4 homozygotes的患者使用藥物的利弊，更是需要慎重的與患者及家屬討論。
- 抗類澱粉藥物的核准與上巿，給予臨床醫師許多在診斷和治療上的挑戰，需要持續的教育課程和經驗分享來幫助大家成長。