在遺傳性額顳葉退化（FTLD）中，C9orf72、GRN與MAPT三種基因構成了截然不同的「時間與空間軌跡」。這項發表於 2025年11月Brain 的跨生命期MRI研究，首度重建其結構進展模型，揭示神經退化可早於臨床症狀三十年以上。
重要提問
Q1：為何本研究採用的「全生命腦圖表 (lifespan brain charts)」模型，對於定義遺傳性 FTLD 的病程至關重要？它如何超越傳統的「預估發病年齡」方法？
Q2：不同基因型的「靜默期」長度是否存在差異？這個新定義的「解剖學無症狀期」對我們理解其病理生理學有何啟示？
Q3：除了萎縮「何時」開始，更關鍵的是「如何」進展。C9orf72、GRN 與 MAPT 各自獨特的「萎縮起始點」與「擴散路徑」為何？
Q4：在 FTLD 中，腦萎縮的「範圍」與「速度」何者對臨床惡化的影響更大？哪種基因型的萎縮最為局部但嚴重？哪種又最為瀰漫？
Q5：本研究在 C9orf72 和 MAPT 攜帶者中偵測到早在 27 歲即出現解剖變化，這項發現在病生理發展上有何意義？
Q6：鑑於模型顯示「臨床症狀出現時，大腦萎縮多半已相當廣泛」。那麼，這套新的解剖分期模型，未來應如何轉化為臨床試驗中「可執行的」治療標記？
Anatomical progression of genetic frontotemporal lobar degeneration across the lifespan
文獻出處
背景
現有知識 (Existing Knowledge)：
額顳葉型失智症 (FTLD) 是早發型失智症的常見病因，主要遺傳性病因包含 C9orf72、GRN 和 MAPT 突變。
已知不同基因型會導致不同的神經病理學變化（MAPT 為 tau 蛋白，GRN/C9orf72 為 TDP-43）
不同基因型不同的萎縮模式。例如，C9orf72 常見視丘萎縮，MAPT 常見前顳葉萎縮，而 GRN 可能影響後側顳葉和頂葉。
研究缺口 (Gap in Literature)：
過去的世代研究（GENFI與ALLFTD）已顯示，病理性基因攜帶者在臨床發病前約10年即可出現皮質與皮質下萎縮。
各基因型的萎縮模式並不相同：
C9orf72 以丘腦早期變化為主。
MAPT 以前顳葉與杏仁核為起點。
GRN 則顯著影響後顳與頂葉區。
目前仍缺乏一個能跨越整個人類壽命期（從神經發展到老年退化）的整合模型，以明確描繪：
萎縮起始年齡
進展順序與速度
結構變化與臨床發病之間的時間差
研究目標 (Objectives)：
- 本研究結合 GENFI 與 ALLFTD 兩大國際資料庫，採用「人類壽命期腦圖（brain charts for the human lifespan）」技術，分析：
37,532 名正常對照的 MRI（1–94歲）
1,341 名具病理性突變的受試者（C9orf72、GRN、MAPT，18–86歲）
研究目標為：
建立各基因型FTLD的全生命期結構性萎縮軌跡。
定義萎縮起始年齡與無症狀期長度。
建構可用於臨床試驗與治療設計的 MRI 分期模型（MRI staging scheme）。
- 本研究結合 GENFI 與 ALLFTD 兩大國際資料庫，採用「人類壽命期腦圖（brain charts for the human lifespan）」技術，分析：
研究方法
樣本來源與組成
對照組：37,532 名影像來自21個公開資料庫。
FTLD 組：來自 ALLFTD 與 GENFI 國際多中心合作，納入確定基因突變攜帶者。
C9orf72 攜帶者中，僅表現純運動神經元疾病 (ALS) 的患者被排除，以專注於 FTD 的解剖分期。
遺傳性FTLD研究樣本結構表
C9orf72、GRN、MAPT三種基因型攜帶者與對照組之樣本分布
| 組別 | 總數 | 無症狀 | 有症狀 | 年齡範圍 |
|---|---|---|---|---|
| C9orf72 | 584 | 405 | 179 | 19–82 |
| GRN | 471 | 364 | 107 | 19–86 |
| MAPT | 286 | 203 | 83 | 18–74 |
| 對照組 | 37,532 | – | – | 1–94 |
註：數字採用等寬數字排版（tabular figures），以利跨列比對；資料表支援鍵盤與螢幕報讀器瀏覽。
影像取得與處理流程
MRI acquisition
T1-weighted MRI，使用1.5T或3T磁場。
圖像經多中心標準化與質控流程。
影像分析工具：
AssemblyNet：由250個U-Net深度神經網路組成的全腦自動分割系統。
可在不同掃描儀與病理狀態下維持高穩定性。
提供132個細部結構分割（採Neuromorphometrics標準），研究中整合為61個雙側結構ROI。
前處理步驟：
去雜訊（denoising）【Manjón et al. 2010】
非均勻校正（N4 bias correction）【Tustison et al. 2010】
線性註冊至MNI空間（ANTs registration）【Avants et al. 2011】
組織強度標準化（tissue-based normalization）【Manjón et al. 2008】
DeepICE進行顱內腔（intracranial cavity）分割
AI品質控管：RegQCNET自動判斷影像品質 → 人工雙階段覆核
統計與建模方法
1. 標準化與建模策略
體積皆以 占全顱腔體積百分比 標準化。
再轉換為 Z-score（依年齡正規化）。
正態分佈檢驗：Kolmogorov–Smirnov測試（α=0.05）。
2. 模型擬合與選擇
針對每一結構（61個ROI）擬合三種模型：
線性（linear）
二次曲線（quadratic）
三次曲線（cubic）
模型選擇依據：
ANOVA（模型 vs. 常數模型）F檢定需顯著（p<0.05）
各係數t值亦需顯著（p<0.05）
最終以BIC最低值為最優模型。
3. 控制與疾病軌跡比較
使用 Glass delta effect size estimator 比較控制組與基因型曲線的差異。
當兩組95%信賴區間（經Bonferroni校正後為99.92%）不重疊時，即判定為顯著差異。
繪製三維MRI時間地圖，標註各區萎縮出現順序。
🔹 數據整合邏輯
因最年輕的突變攜帶者為18歲，故使用2,202名18歲以下的對照影像來建構早期階段。
將不同年齡層的突變攜帶者 + 對照組整合為pseudo-longitudinal模型，重建「整個生命週期」的體積變化。
此方法已在阿茲海默症（Planche et al. 2022）與多系統退化症（PSP、MS）中驗證與實測。
研究結果
最終納入分析樣本：
大腦結構差異鑑定
在 61 個腦區中，共鑑定出 40 個腦區在至少一組 FTLD 基因型中，其終生軌跡與對照組存在顯著偏離。
萎縮廣泛性 (Extent)
C9orf72 影響最廣，共 35 個腦區顯著萎縮；
GRN 影響 25 個；
MAPT 最局部，僅影響 18 個腦區。
萎縮嚴重度 (Severity / Effect-size)：
MAPT 最嚴重。在 70 歲時，MAPT 在杏仁核 (Amygdala) 的萎縮效應量 (delta) 高達 4.8，海馬迴 (Hippocampus) 為 3.0，前島葉 (Anterior insula) 為 2.9。
C9orf72（如杏仁核 = 1.8）和 GRN（如尾狀核 = 1.8）的效應量明顯較小。
基因特異性腦區 (Gene-specific regions)：
C9orf72：特異性影響 9 個腦區，多為「後側」區域，如中央前/後迴 (pre/postcentral gyrus)、上頂葉小葉 (superior parietal lobule) 和枕極 (occipital pole)。
MAPT：特異性影響 3 個腦區，包含內嗅皮質 (entorhinal cortex)、海馬旁迴 (parahippocampal gyrus) 和下顳葉迴 (inferior temporal gyrus)。
GRN：特異性影響 2 個腦區：角迴 (angular gyrus) 和腦幹 (brainstem)。
遺傳性 FTLD 的全生命解剖進展
萎縮起始年齡 (Onset of Atrophy)：
C9orf72：平均 27 歲。
MAPT：平均 27 歲。
GRN：明顯晚於前兩者，平均 42 歲。
解剖學無症狀期 (Anatomical Presymptomatic Phase)（
定義為：從可測量到萎縮開始，至平均症狀發作的間隔時間）：
C9orf72：最長，達 34 年 (27 歲開始萎縮 vs 61 歲發病)。
GRN：17 年 (42 歲開始萎縮 vs 59 歲發病)。
MAPT：最短，13 年 (27 歲開始萎縮 vs 50 歲發病)。
萎縮進展順序 (Staging of Atrophy Progression)
C9orf72 ：呈現「皮質下至皮質」進展。
最早影響的是視丘 (Thalamus) (約 27 歲)，
接著是中央/頂葉/顳葉蓋 (operculum)、後島葉 (Posterior insula)、前扣帶迴 (Anterior cingulate)；
之後才是額-顳-島葉區域、紋狀體和杏仁核。
GRN ：呈現「皮質至皮質下」進展。
最早影響的是新皮質區域，特別是額-島葉區域 (Fronto-insular areas)，如前扣帶迴、額葉蓋、前島葉 (約 42 歲)；
隨後才擴展至皮質下結構（紋狀體、海馬迴），最後才到視丘。
MAPT ：呈現「皮質至皮質下」進展。
最早且最嚴重影響的是前顳葉，包含杏仁核 (Amygdala) 和海馬迴 (Hippocampus) (約 27 歲)；
隨後擴展至額-島葉區域和紋狀體。
討論
整體病程概觀
此研究結合「人類壽命期腦圖」模型與兩大國際資料庫，成功重建三種遺傳性FTLD（C9orf72、GRN、MAPT）從無症狀到臨床期的整體解剖進展。結果顯示明顯的病程差異：
C9orf72：病程最緩慢，從首次可偵測的萎縮到臨床發病平均約 34年。
MAPT：進展最快，僅約 13年。
GRN：介於兩者之間（約 17年）。
雖然C9orf72與MAPT兩型在約27歲即出現萎縮跡象，但MAPT突變者在短時間內便進入臨床階段；GRN的結構異常則延後至約42歲才出現。
不同基因型的進展軌跡
C9orf72：呈現自皮質下向皮質的「subcortico-cortical」擴散，首見於丘腦，後續波及額顳葉與杏仁核。
GRN、MAPT：則為「cortico-subcortical」方向，由皮質開始向深層結構傳播。
影響範圍：C9orf72 影響結構最廣（35個區域），GRN 次之（25個），MAPT 最少（18個），但其萎縮效應量最大。
關鍵萎縮區域與病理對應
MAPT：顳極、海馬、杏仁核為核心受損區，顯示tau聚集在邊緣系統的高度親和性。
GRN：額島與紋狀體萎縮顯著，與TDP-43型皮質變化一致。
C9orf72：丘腦、紋狀體與杏仁核最早受損，支持此基因型涉及更廣泛皮質下網絡。
與既有文獻的對照
MRI分期結果與過去橫斷性影像分析一致，並進一步提供「時間序列化」的量化框架。
過去研究主要聚焦於疾病前10年內的變化，本研究則將範圍延伸至整個生命歷程，首次顯示退化可能早於臨床症狀三十年以上。
神經發育與退化的交互假說
C9orf72與MAPT突變者在20多歲即出現可量測的萎縮，提示可能存在神經發育期的脆弱性（neurodevelopmental vulnerability）。
這支持「雙相模型（dual-phase model）」假設：
基因缺陷在神經發育期即造成微結構異常。
隨後在中年後啟動加速退化的病理級聯。
此觀點與阿茲海默症等疾病中「早期發育異常參與退化起點」的理論相呼應。
臨床與研究轉譯
預防性試驗時機：
MAPT 病程短，應在30–40歲即考慮干預。
C9orf72 病程長，可於青年期進行早期監測。
影像生物標記發展：
此研究提供MRI結構分期標準，可輔助臨床試驗的「進展分層」。
跨蛋白病理比較：
TDP-43型（C9orf72、GRN）呈現廣泛但緩慢擴散，
Tau型（MAPT）則局限且劇烈。
病程模型應用：
可結合血漿生物標記或PET影像，建立多模態預測系統。
研究限制
橫斷性資料整合：儘管採用壽命期模型近似縱向分析，但仍非真正個體長期追蹤。
多中心MRI差異：掃描儀器與協定異質性仍可能造成細微誤差。
基因亞型差異：同一基因突變內部存在顯著異質性（如不同MAPT突變位點），模型僅代表平均軌跡。
個人感想
- C9orf72、GRN 和 MAPT 三種基因型，在病程時間、萎縮模式和進展速度上的差異，遠比我們想像的更為巨大。
- MAPT 突變雖然影響的腦區最少（18/61），但其萎縮的嚴重程度卻是 C9orf72 的兩倍，且進展速度最快。這挑戰了過去對「嚴重度」的直覺判斷—MRI 上萎縮範圍越廣，病情就越嚴重。
- 儘管這項研究在結構影像學上取得了重大突破，但「萎縮」只是疾病的終末表現。在結構變化之前，大腦的功能網絡、白質完整性、以及蛋白質的異常沉積，可能早已出現異常。期待未來的研究能將結構萎縮地圖，與功能性 MRI（評估網絡連接）、擴散張量成像（評估白質纖維束）、以及分子影像（如 Tau-PET、未來的 TDP-43-PET），體液生物標記進行整合。這種多模態的「時空對位」，將使我們能夠回答更深層的問題
C9orf72 者有34年無症狀期，更像是一種終生發展障礙，而非單純的晚年退化。長達 34 年的潛伏期，強烈暗示其病理機制更接近一種極緩慢、潛隱的神經發育問題，其生物學效應潛伏了數十年才出現症狀，這也解釋了為何 C9orf72 攜帶者的臨床表現型態如此多樣且難以預測。
為基因治療提供了至關重要的「治療窗口」地圖。FTLD由於強大的基因影響力，比AD更積極的往基因治療發展。現在我們清楚看到，MAPT 的解剖學無症狀期僅 13 年，治療必須非常及時。而 C9orf72 雖然變化最早（27 歲），但窗口長達 34 年，這意味著未來的治療策略可能需要極早（中年甚至青年）的長期介入，這對藥物開發和試驗有極大的挑戰和突破。
重點問答
Q1：為何本研究採用的「全生命腦圖表 (lifespan brain charts)」模型，對於定義遺傳性 FTLD 的病程至關重要？它如何超越傳統的「預估發病年齡」方法？
A1： 傳統模型高度依賴家屬回報的「預估發病年齡 (estimated time to symptom onset)」來推算無症狀期，但此方法已被證實在 C9orf72 和 GRN 基因型中存在高度變異且並不可靠。此研究採用「全生命腦圖表」框架，是基於第一性原理的重大方法學革新。它整合了 大規模的健康對照組 MRI（n=37,532，年齡橫跨 8 個月至 94 歲） 與基因攜帶者 MRI（n=1,341），建立了一個強大的偽縱向模型 (pseudo-longitudinal modelling)，得以描繪從神經發育到神經退化的完整解剖軌跡。這使其能客觀偵測到基因攜帶者大腦結構與健康對照組發生偏離的「真實平均年齡」，無需依賴充滿變數的臨床症狀出現時間，從而為疾病進程提供了更精確、客觀的解剖學分期。
Q2：不同基因型的「靜默期」長度是否存在差異？這個新定義的「解剖學無症狀期」對我們理解其病理生理學有何啟示？
A2： 本研究精確量化出 C9orf72 基因擴增者的平均「解剖學無症狀期」長達 34 年。研究顯示，顯著的大腦容積差異（最早出現在視丘）在平均 27 歲時即可被偵測到，而其平均症狀發作年齡為 61 歲（部分數據為 55.5 歲）。這 34 年的跨度，遠遠超過 MAPT 突變的 13 年（27 歲 vs 50 歲） 和 GRN 突變的 17 年（42 歲 vs 59 歲）。這項發現衝擊了既有觀點，它強烈暗示 C9orf72 的病理機制可能涉及一個極其緩慢、潛隱的漸進式神經退化過程，甚至可能包含顯著的「神經發育」成分，這使其在根本上區別於 MAPT 突變所引發的快速、侵襲性病程。
Q3：除了萎縮「何時」開始，更關鍵的是「如何」進展。C9orf72、GRN 與 MAPT 各自獨特的「萎縮起始點」與「擴散路徑」為何？
A3： 研究證實了三種基因型遵循不同的解剖進展路徑。C9orf72 擴增呈現顯著的「皮質下至皮質 (subcortico-cortical)」演進模式：萎縮始於視丘 (thalamus)，隨後擴散至額-顳-島葉區域 (fronto-temporo-insular regions)，接著是紋狀體 (striatum) 和杏仁核 (amygdala)。相反地，GRN 和 MAPT 突變則表現出「皮質至皮質下 (cortico-subcortical)」的進展。GRN 萎縮始於額-島葉 (fronto-insular) 等新皮質區域，然後才進展至皮質下結構；而 MAPT 則最早、最猛烈地侵襲前顳葉 (anterior temporal pole)，特別是杏仁核和海馬迴，隨後才擴展至額-島葉和紋狀體。
Q4：在 FTLD 中，腦萎縮的「範圍」與「速度」何者對臨床惡化的影響更大？哪種基因型的萎縮最為局部但嚴重？哪種又最為瀰漫？
A4： MAPT 突變被證實是「最具侵襲性且最局部 (aggressive and focal)」的。在受影響腦區（如杏仁核、海馬迴），其累積萎縮的效應量 (effect-size) 是 GRN 或 C9orf72 的兩倍，但其影響的腦區總數最少（僅 18 / 61 個腦區）。相較之下，C9orf72 擴增則是「最瀰漫且空間範圍最廣 (diffuse and spatially extensive)」的。C9orf72 總共影響了 35 / 61 個腦區，範圍甚至擴及傳統 FTLD 中被認為保留的「後側腦區」，如中央前回 (precentral gyrus) 和枕極 (occipital pole)。GRN 則介於兩者之間，影響了 25 個腦區。局部的嚴重度看起來對速度的影響更大，更早出現臨床症狀。
Q5：本研究在 C9orf72 和 MAPT 攜帶者中偵測到早在 27 歲即出現解剖變化。這項發現在病生理發展上有何意義？
A5： 研究發現在 C9orf72 和 MAPT 攜帶者中，平均 27 歲時大腦解剖結構（例如 C9orf72 的視丘）即開始出現可測量的顯著差異，這強烈支持 FTLD 具有「神經發育」成分的假說。此發現不僅呼應了先前在年輕無症狀攜帶者中觀察到異常的橫斷面研究，更重要的是，本研究的「全生命腦圖表」模型（其對照組數據包含 18 歲以下的健康受試者） 提供了強大的偽縱向證據，證實基因 mutation 的生物學效應在臨床症狀出現前數十年即已存在，從而挑戰了 FTLD 純粹是晚年才發生的「神經退化」疾病的單一觀點。
Q6：鑑於模型顯示「臨床症狀出現時，大腦萎縮多半已相當廣泛」。那麼，這套新的解剖分期模型，未來應如何轉化為臨床試驗中「可執行的」治療標記？
A6： 本模型的核心轉譯價值，是將臨床試驗的入選標準從模糊的「預估發病時間」轉向客觀的「解剖學分期 (anatomical staging)」。研究指出，未來應監測萎縮的「空間擴散順序」作為預測症狀即將轉化的標記。例如，對於一位無症狀的 MAPT 攜帶者，當監測到萎縮從其核心區域（杏仁核/海馬迴）開始擴散至「下顳葉 (inferior temporal lobe)」（如梭狀迴, fusiform gyrus）時，可能就標誌著症狀轉化的「即將發生點 (imminent transition)」，這也正是啟動神經保護策略的最佳治療窗口。這種方法為確定精準的治療時機，以及客觀監測藥物療效提供了全新的解剖學依據。