分期系統的開發方法

• 分期系統的基礎：分期系統的基礎可以是生物學的、臨床的，或兩者的結合。鑑於巴金森病的動作障礙與非運動障礙維度，以及生物標記研究的不斷發展，理想的方案是將結合這兩種方法。
• 開發要求的嚴謹方法論：開發分期系統需要一個嚴謹的方法論，先定義要分期的人群或疾病。由於目前沒有基於α-突觸核蛋白的統一生物學定義的共識，因此若分期系統遵循既定定義，邏輯上不能轉向基於生物學的分期標準建議。
• 系統用途的明確指示：需要明確指示出系統的預期用途（以及可能的好處和不良後果）。
• 協議與驗證過程：需要驗證過程和計劃，預先設定長期審查和修訂的策略。
• 分期的關鍵：
  • 進展與預後： 確定每個階段的錨點必須清晰，並代表疾病的進展。因此，無論如何定義，第一階段都是較輕微的，且有比更高（或數字或字母上更高）階段更好的預後。因此，轉移到第二階段有比第一階段預後較差的含義，但仍然比第三階段有較好的長期預後。
  • 分期階段的順序進展：患者應按順序經歷階段。在缺乏疾病調控治療的情況下，預期巴金森病患者將不可避免地沿著階段進展，儘管每個階段的持續時間可能在受試者之間有所不同。

 生物學定義和生物標記的考量

• 生物學定義與可測量性：要將生物學定義轉化為診斷、分類及/或分期系統，必須是可測量的。對於涉及α-突觸核蛋白的檢測，這一標準提出了特定挑戰。
  • α-突觸核蛋白的特定挑戰：α-突觸核蛋白是一種其細胞功能尚未完全理解的蛋白質，在大腦中錯誤折疊和聚集。然而，這種在大腦中的聚集並未以任何直接方式反映在SAA方法中。
  • 目前的檢測樣本的限制：目前研究小組用來測量α-突觸核蛋白的方法需要腦脊髓液樣本，這使得對大多數巴金森病患者做α-突觸核蛋白檢測成為一個挑戰。
  • 其他體液或組織中α-突觸核蛋白的證明可能性：血液的SAA檢測可能有潛力。也有可能通過SAA或其他接受的技術（如免疫組織化學和免疫組織螢光法檢測其他體液或組織（例如皮膚）中是否有α-突觸核蛋白的存在。
  • SAA的定性與定量問題：目前，SAA是一種定性方法，需要一種定量檢測方法，以允許與臨床嚴重程度測量或疾病進展的標記相關聯，並將其納入分期系統。
  • 無法捕捉α-突觸核蛋白聚集的程度：目前這些方法無法捕捉α-突觸核蛋白聚集的程度及其縱向變化。
• 病理學上的驗證：未來研究將測試生物記與目前仍然作為巴金森病確認診斷標準的病理檢驗的相關性。
• 臨床和生物學定義及分期的共識需求：鑑於生物學複雜性、遺傳疾病形式、測量精確度和全球驗證的挑戰，需要建立對巴金森病的臨床和生物學定義及分期的更大共識。
• “工作中”或臨時標準的運用：一套“工作中”或臨時標準可推動巴金森研究領域的前進，並可嚴格限於研究目的，但最終定義在採納或正式指定前需要驗證。

病理學的考量

• 生物標記與病理學的相關性：理想情況下，任何生物分期生物標誌物必須與屍檢研究中的病理學有適當的相關度，這對於疾病定義的使用至關重要。
• 分期用生物標記的目的：如果要使用生物標記進行分期，它必須能預測進展或未來的疾病事件。
• 周邊與中樞神經系統α-突觸核蛋白病理學的先後關係：目前尚不清楚周邊α-突觸核蛋白病理學是否先於中樞神經系統α-突觸核蛋白病理變化。
• 病理中的共病：包括屍檢病理學的研究經常強調共病的普遍性。
• 巴金森病合併認知障礙時的病理學發現：之前研究中顯示50%的輕度認知障礙的巴金森病患者，在屍檢病厘研究中有阿茲海默症病理學。
• 無動作障礙者的病理學發現：屍檢研究中曾確認，在沒有動作障礙症狀的情況下，仍存在有α-突觸核蛋白聚集的病理學發現。

鑑別診斷的考量

• α-突觸核蛋白聚集疾病的臨床變異：α-突觸核蛋白聚集疾病在臨床上具有變異性，包括巴金森病、路易體失智症（DLB）和多系統萎縮症（MSA）及快速眼動睡眠行為障礙（RBD）。
  • 巴金森病與MSA中α-突觸核蛋白聚集的位置差異：在巴金森病中，α-突觸核蛋白聚集主要發生在神經元中；在MSA中，則主要發生在少突膠細胞 (oligodentrocytes) 中。
• 生物標記在鑑別診斷的挑戰：在大多數檢測中，SAA能夠識別CSF中的α-突觸核蛋白聚集，但它們不能區分不同的疾病，儘管當前的SAA檢測確定了PD和MSA之間不同的播種動力學。
• 巴金森病和路易體失智症的生物學爭議：目前臨床上定義的巴金森病和路易體失智症是否為一種生物學疾病還是在某些方面重疊的生物學上不同的疾病，它們在臨床上的表現和進展是不同的。

基因學上的考量

• 基因特徵與定義及分類的關聯：對於巴金森病有因果關係的基因（即孟德爾/單基因形式）的患者是少的。但由於這些基因對於理解PD的發病機制很重要，這些致病變異應被視為生物學定義、分類或分期系統的一部分。
• 遺傳學納入巴金森病診斷和分期系統的挑戰：納入遺傳學到巴金森病的診斷和分期系統中的挑戰是致病基因變異的變異性。相同的致病變異根據所考慮的人群不同而 可能是保護性的或有害的，而且，相同的致病變異在不同種族的攜帶者中可能導致不同的病理變化。
• 遺傳研究的局限性：大多數巴金森病的遺傳研究限於歐洲和北美的白人個體。

臨床實務上的考量

• 臨床實務的分期系統考量：在考慮制定臨床上的任何分期系統時，必須考慮患者的經歷和臨床上可用的工具。在日常臨床中進行測試的可行性必須是首要關注的事項。
• 高侵入性和技術複雜的檢驗的可及性：目前，全球許多患者無法接觸到高侵入性和技術複雜的測試。
• 技術限制導致的診斷和分期系統的不平等：在考慮到可進行多巴胺運輸器影像學和SAA的醫療院所的地理位置時，可以估計目前全球診斷為巴金森病的患者群體中只有一小部分能夠接受這些檢測。
• 對現有醫療體系的影響：在既定的醫療體系中，這種診斷的轉變將對患者、政府、保險公司、臨床試驗和該領域內的其他利益相關者產生重大影響。
• 國際疾病分類（ICD）代碼的問題：在世界許多地區，獲得照護和治療的認定世界衛生組織國際疾病分類（ICD）代碼相結合。一些符合提議診斷和分期標準的個體可能不符合ICD代碼的標準。
• 倫理議題：在出現症狀之前接受診斷的臨床前期受試者的告知或那些之前接受過臨床巴金森病診斷但不符合生物學診斷標準的受試者應如何處理和告知。
• 診斷變更對患者的影響：診斷的變更可能影響患者對福利的獲取和心理健康。

臨床試驗的考量

• 臨床試驗中分期關注點的設定：在臨床試驗中，分期關注的焦點是正確辨認出一群患有相同疾病的患者，並量化疾病的嚴重程度和進展。然而，任何分期的標準必須是可重複的，並與患者的日常功能相關，以使試驗結果在臨床上具有意義。
• 無症狀或前驅階段的個體：對於處於無症狀或前驅階段的個體，適用於臨床試驗的定義疾病的生物標記必須對潛在生物學的變化敏感。目前，巴金森病中沒有這樣的變化生物標誌物。
• 預測疾病的挑戰：具體而言，沒有可靠的方法可預測CSF-SAA陽性個體將會在何時發展出哪種臨床症狀，目前也沒有從CSF-SAA的量化方法來衡量隨時間的變化。
• 臨床試驗中應包括的量表：提議的系統應該包括可用於臨床試驗具特異性的量表。