巴金森病的生物定義新挑戰：MDS 對生物框架的看法和考量

不僅阿茲海默症往生物學的診斷邁進，今年Parkinson’s disease (PD) 也在討論用生物學來做診斷的議題，國際 Movement Disorder Society (MDS) 提出了他們的看法和作法。

重要提問

1. 目前PD的診斷方式有什麼問題？我們是否需要新的定義？

2. 什麼是 α-突觸核蛋白？為什麼它在PD研究中如此重要？

3. 新的生物框架（NSD-ISS 和 SynNeurGe）如何定義PD？它們有什麼不同？

4. 為什麼國際運動障礙學會（MDS）對這些新的生物框架提出擔憂？

5. MDS 建議未來PD的生物框架應納入哪些考量？

6. MDS 如何推進PD的生物框架發展？

International Parkinson and Movement Disorder Society Viewpointon Biological Frameworks of Parkinson’s Disease: Current Statusand Future Directions

Next steps: MDS moves to develop continued guidance on biological definition for Parkinson’s disease

文獻出處

背景：現有定義的侷限與新框架的興起

現有診斷標準： 基於臨床症狀 (動作遲緩、僵硬、靜止性顫抖)
- 侷限性：
  - 症狀出現時已是疾病晚期
  - b忽略症狀出現前的病理變化 (路易體病理變化可能早於動作症狀)
  - c. 無法涵蓋所有 PD 亞型
新框架： 2024 年初提出的兩個基於生物標記 (Biomarker) 的新定義：NSD-ISS 和 SynNeurGe
- 提出時機： α-synuclein 生物標記 (如：α-synuclein 種子擴增試驗 (SAA)、皮膚切片 α-synuclein 免疫染色) 技術的進步
- 共同核心概念： 基於體內 α-synuclein 聚集、神經退化和基因變異證據，重新定義 PD/DLB，且生物標記陽性即可視為疾病狀態，無論是否有臨床症狀

NSD-ISS 和 SynNeurGe兩大框架的比較

NSD-ISS (Neuronal α-Synuclein Disease Integrated Staging System):
- 三大支柱：
  - S (病理性 α-synuclein): 腦脊髓液 (CSF) α-synuclein SAA 檢測
  - D (多巴胺功能障礙): ioflupane 多巴胺轉運蛋白 (DaT) SPECT 影像
  - G (基因狀態): 僅限完全外顯的 SNCA 基因變異
- 分期系統： 0 (帶有致病性 SNCA 變異) 至 6 (S+ 且 D+ 且嚴重功能障礙)
- 新名詞： “神經元 α-突觸核蛋白疾病” (NSD)，涵蓋前驅期和顯性 PD 及路易體失智症 (DLB)
SynNeurGe (Synucleinopathy-Neurodegeneration-Genetic research diagnostic criteria for PD):
- - 三大要素：
    - Syn (突觸核蛋白病變): CSF 或皮膚 α-synuclein SAA 或皮膚切片 α-synuclein 免疫染色
    - Neur (神經退化): 不僅限多巴胺影像，也包含代謝性腦部影像和心臟交感神經影像
    - Ge (遺傳學): 不限於 SNCA，包含完全和部分外顯的致病基因變異，並允許 Syn- 基因亞型
  - 排除標準： 排除多系統萎縮症 (MSA)、進行性上眼神經核麻痺症 (PSP) 和皮質基底核症候群
  - 新名詞： “巴金森型突觸核蛋白病變”，涵蓋前驅期和顯性 PD 及 DLB
  - 無分期系統
兩者差異：
- NSD 側重於研究診斷和分期標準，並暗示可在臨床試驗環境中實施;
- SynNeurGe 則更像是對分類 PD 的概念性呼籲;
  - SynNeurGe 更廣泛，允許 α-突觸核蛋白陰性類別，並考慮更大範圍的組織、影像和基因生物標記。

對兩個框架的疑慮

框架過於狹隘： 過度關注 α-synuclein，忽略其他病理機制 (例如：tau蛋白、類澱粉-β蛋白斑塊、TDP-43蛋白、發炎反應)
- α-突觸核蛋白生物標記的挑戰與侷限
  - 聚焦過於狹隘： α-突觸核蛋白雖然是PD與路易體失智症（DLB）的主要標誌，但同時也可能出現在其他疾病（如阿茲海默症與多系統萎縮症）中。
  - 陰性檢測結果的挑戰： 研究顯示，約12.3%的PD患者和28.3%的DLB患者在腦脊髓液檢測中未發現α-突觸核蛋白病變。這些患者可能在PD分類中被排除，影響治療研究的全面性。
  - 共病現象的忽視： PD與DLB經常伴隨類澱粉蛋白、Tau蛋白和TDP-43蛋白沉積，共病情況普遍且影響病程進展。硬性限制於α-突觸核蛋白可能無法捕捉病變的多樣性與複雜性。
框架缺乏驗證： 需在大規模數據集中驗證其敏感度和特異度
資源分配問題： 兩個框架並存可能導致資源分散和研究結果難以整合
對 DLB 的影響：
- 可能削弱 DLB 作為獨立疾病的關注度
- 整合PD與DLB的風險與挑戰
  - 名稱統一的風險： 將PD與DLB統一為「神經突觸核蛋白疾病」可能模糊各自的臨床特徵與診斷標準。
  - 缺乏多巴胺系統退化的DLB患者被排除： 約20%的DLB患者無顯著多巴胺功能缺損，可能導致這些患者在NSD-ISS框架中被忽視。
  - SynNeurGe則納入更廣泛的影像與功能指標，如心臟去甲腎上腺素影像，適用範圍較廣。
- 忽略非多巴胺系統，特別是膽鹼系統的重要性

阿茲海默症 (Alzheimer's disease, AD) 領域的經驗借鏡

美國阿茲海默症協會工作小組 (US-based Alzheimer’s Association Workgroup):
- 自 2018 年起推動「生物學就是疾病」 (“the biology is the disease”) 的概念，並在 2024 年提出修訂診斷標準
- 根據核准的生物標記 (類澱粉正電子斷層掃描、特定血漿生物標記如磷酸化tau 21) 定義和診斷 AD，與認知障礙或失智症的臨床表現無關
- 目標：更早、更有效地啟用潛在的疾病修飾療法
歐洲主導的國際工作小組 (European-led but International Working Group):
- 建議 AD 應繼續被定義為臨床-生物實體
- 生物標記陽性但臨床無症狀者應被歸類為「有 AD 風險的無症狀者」，而不是患有 AD
- 原因：無症狀、AD 生物標記陽性者發展為臨床症狀的終生風險可能低至 20%，且目前尚不清楚哪些患者會轉變為臨床疾病以及何時轉變。

MDS 對新框架的回應、觀點與建議

臨床診斷： 「巴金森病」和「路易體失智症」仍然是公認的臨床診斷名詞。
發展更全面的生物學定義： 應納入 α-synuclein 以外的病理過程 (如：tau 蛋白、類澱粉-β 蛋白、TDP-43 蛋白、發炎反應)、非多巴胺系統、單基因疾病成因、基因風險因子、暴露體和基因-環境交互作用。
整合道德考量： 由於其不確定且多變的預後價值，以及其未經測試的道德影響，在沒有明顯臨床症狀的情況下，將體內 α-突觸核蛋白改變的證據標記為疾病狀態為時過早。道德考量應成為未來定義和標準發展的不可或缺的一部分。
協調與合作： 召集臨床醫師、研究人員、患者、資助機構和產業合作夥伴等利益相關者，共同制定適用於不同臨床、研究、資源和地理情境的生物學定義。

MDS 的下一步行動：成立 Ad Hoc 委員會，制定分層診斷框架

成立 Ad Hoc MDS 巴金森病分層診斷框架委員會 (Ad Hoc MDS Parkinson’s Disease Tiered Diagnostic Framework Committee)：
- 目標： 制定一個診斷框架，推進當前提出的生物學框架，同時將其與當前的 PD 臨床-病理學概念相結合，為臨床和科學界提供清晰度和指導。
- 工作時程： 委員會將於本月 (指發文當月) 開始工作，並於 2025 年 2 月舉行面對面會議，計劃隨後提交 MDS 聲明以供發表。
MDS 的全球視野和立場：
- 全球性組織： 擁有來自 150 多個國家的 12,000 多名成員，代表來自全球資源豐富/技術先進和資源及技術有限地區的臨床醫師和研究人員。
- 立場： 認為分離臨床和生物學標準的二分法或獨立框架不符合 PD 患者和照護者、臨床醫師或研究人員的最佳利益。
- Ad Hoc 委員會的挑戰和工作： 創建一個可以適應不同臨床和研究情境並為其量身定做的整合且分層的診斷框架。

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