這篇文章不是單純的名詞定義，它是臨床醫師在面對 Anti-Amyloid 藥物治療後，必須具備的全新導航地圖。以下 6 個關鍵問題，將幫助您快速掌握「治療後類澱粉清除（Treatment-related amyloid clearance, TRAC）」的深層意涵與臨床決策關鍵。
重要提問
Q1：為何我們不能繼續使用「類澱粉陰性（Amyloid Negative）」這個詞，而必須創造新術語「TRAC」？
Q2：當影像顯示「Full TRAC（完全清除）」時，是否意味著患者的大腦病理已恢復正常？
Q3：為什麼不同藥物的 TRAC 達成率差異巨大？這對臨床選藥有何啟示？
Q4：TRAC 狀態是永久的嗎？「停藥」後的再堆積速度（Re-accumulation）提供了什麼治療策略依據？
Q5：我們能否單靠血液生物標記（如 Plasma p-tau217）來監測 TRAC 狀態？
Q6：隨著 TRAC 患者增加，未來的阿茲海默症臨床試驗將面臨什麼「破壞性」挑戰？
Treatment-related amyloid clearance (TRAC): a framework to characterize patients in the era of anti-amyloid therapies
文獻出處
背景
背景：抗 Aβ 單株抗體的臨床突破與新挑戰
三款抗 Aβ 單株抗體（aducanumab、lecanemab、donanemab）獲得監管核准，象徵 AD 進入可以直接修飾病理的治療時代。
所有試驗均依賴高度標準化的生物標記（尤其是 amyloid-PET）進行：
病患篩選（確認 Aβ 陽性）
治療反應監測（PET 下降幅度）
Meta-analysis 顯示：PET 降幅越明顯 → 臨床效益越大。
PET 是 FDA 核准的加速審查關鍵依據，與臨床結果密切相關。
問題：現有語言與試驗資料無法描述個體層級反應
雖然 RCT 顯示群體平均 PET 降幅明顯，但實際上：
試驗開始出現「多少人轉為 PET 陰性？」的個體化報告。
不同研究使用的 cutoff、定義、分析方法互不相容。
缺乏一套統一且跨試驗可比較的語言，導致臨床與研究資料無法整合。
核心提案：TRAC（Treatment-Related Amyloid Clearance）
由 Alzheimer’s Association 主導工作小組制定。
目的：提供一個標準化分類法，用於描述接受抗 Aβ 療法後的病理變化。
TRAC 定位：
不是診斷標準
不是疾病分期工具
是一種用來描述治療後病理下降幅度的生物標記分類
TRAC 概念與定義
定義
TRAC 的三大核心構成要素： 此定義排除自然病程變化，僅適用於符合以下所有條件者：
治療前確認：必須有生物標記（PET 或 CSF）證實治療前存在大腦類澱粉蛋白沉積。
接受標靶治療：接受了針對 A$\beta$ 的藥物治療（主要為單株抗體，理論上也適用於疫苗）。
治療後證據：追蹤檢查顯示類澱粉沉積有部分或完全清除的生物標記證據。
目前僅認可 Amyloid-PET：
儘管液體生物標記（如 Plasma p-tau217）發展迅速，但工作小組目前僅背書使用 Amyloid-PET 作為定義 TRAC 的工具，因為液體標記在治療後的變化與沈積量清除呈現非線性關係（詳見後段）
完整清除 vs. 部分清除
- Full TRAC（PET 轉為陰性）
PET 降至試驗定義的「陰性閾值以下」。
這個閾值在不同 RCT 中曾使用：
<20 CL
<24.1 CL
SUVR <1.1（約等於 20 CL）
Full TRAC = Aβ 負荷下降至檢測不到「異常」的程度。
- Partial TRAC（顯著下降，但仍陽性）
PET 出現顯著下降，超過 test–retest 變異範圍。
但仍高於「陽性閾值」。
不可只靠 visual read 判斷
必須使用量化、標準化 PET 結果
此分類可捕捉大多數「有反應但未達陰性」的患者，是試驗過去未被系統性報告的族群。
TRAC 是動態生物標記狀態，不是症候分類
TRAC 反映治療後的病理負荷，而非患者臨床表現。
以生物標記為核心，不直接對應症狀改善或停滯。
目前 autopsy 資料極少，無法直接證實 PET 降幅代表的組織病理狀態。
與 AD 新版診斷標準（AA-2024）之關係
AA-2024 強調 natural history、未治療 AD 的 A/T/N 架構。
TRAC 則強調「治療後的改寫病理」。
治療後 PET 轉陰（Full TRAC）不等於沒有 AD：
因治療改變了 Aβ dynamics
不同於自然史中的 Aβ 陰性患者
與既有術語的比較與必要性
目前文獻中描述治療後 Aβ 降幅的語言極度不一致：
“amyloid-negative”
“complete clearance”
“CL <24.1”
“converted to negative”
工作小組的目標：
統一語彙，提升跨試驗可比性
新增 “Partial TRAC” 捕捉未被報導的反應類型
TRAC 能解決 RCT、RWE、registry 之間的語言混亂。
TRAC現有數據與知識缺口
核心 A/T1 生物標記的治療軌跡（以 RCT 為例）
- Aducanumab
高劑量組（week 78）：
EMERGE：48% 轉為 PET 陰性（SUVR <1.1 ≈ 20 CL）
ENGAGE：31% 轉為陰性
PET 持續下降：
EMERGE：下降 71%
ENGAGE：下降 59%
p-tau181 變化較小：
EMERGE：下降 13%
ENGAGE：下降 16%
顯示 tau dynamics 與 Aβ 清除不同步。
- Donanemab
以 Centiloid（CL）為主要量化方式，並制定 <24.1 CL 為 PET 陰性標準。
多項 donanemab 臨床試驗（如 TRAILBLAZER 系列）清楚顯示：
大量患者在 76 週內達到 Full TRAC（CL <24.1），比例顯著高於對照組。
Donanemab 獨特之處：
採用 target engagement–based dosing strategy：當 PET 轉陰後可停藥。
因此 Full TRAC 在此藥物中不僅是生物標記狀態，也具有治療意義（影響給藥週期）。
T1 biomarkers（p-tau）下降幅度比 Aβ 小但一致：
顯示 tau 動態變化較緩慢，可能呈現延遲反應。
此藥物最能體現 TRAC 概念的實際應用：PET 變化即為治療策略的一部分。
- Lecanemab
RCT（例如 CLARITY-AD）顯示：
明顯 Aβ 降幅，但轉陰性的比例因 baseline burden 不同而有變化。
Lecanemab 的 Aβ 降幅屬於「穩定下降型」，而非快速清除型：
PET 水平逐步下降，在 18 個月內顯著接近陰性閾值，但完全轉陰的比例較 donanemab 為低。
p-tau（一律以 plasma p-tau217 或 p-tau181）下降幅度顯著但小於 Aβ：
支持「Aβ 降低 → tau downstream 改變」的假說，但治療後 tau 的反應幅度與 timing 仍不完全一致。
Lecanemab 的 RCT 顯示：TRAC 是一個連續動態：
多數患者會進入 Partial TRAC（PET 顯著下降、仍陽性）。
Gantenerumab
在多項 RCT 中示範明顯 Aβ 降幅，但最終試驗未達臨床主要終點。
仍有部分患者達到 PET 陰性（Full TRAC），但比例低於 aducanumab /donanemab /lecanemab。
PET 下降幅度仍具生物學意義，顯示：
TRAC 狀態與臨床效益不必然一致
這是 TRAC 無法作為「治療成功」的直接替代指標的重要證據
T1 biomarkers 變化不一致，提示：
治療造成的 tau dynamics 改變與 Aβ 清除比例可能因藥物機制或劑量不足而受限。
整體 A/T1 趨勢總結（RCT 統合觀察）
所有抗 Aβ 單抗均產生一致方向的變化：
Aβ 大幅下降
p-tau 小幅下降（通常遠低於 Aβ 的下降幅度）
但個體層級差異巨大，強調 TRAC 分類的必要性：
部分人達到 Full TRAC
大部分為 Partial TRAC
少數無明顯下降（No TRAC）
T1 變化幅度小 → 提示：
tau 可能需要更長時間才會反映 Aβ 的變化
或 tau 需要不同治療策略才能被顯著改變
針對病理學變化的深度分析
Aducanumab 病理解剖案例分析
殘留病灶的特異性：一名接受低劑量治療的患者，PET 數值顯著下降（1.5 -> 1.1 SUVR），但在枕葉（Occipital Cortex）仍有殘留訊號（Partial TRAC）。病理結果精準對應了這一點，發現該區仍有斑塊。
斑塊形態改變：治療後的斑塊形態發生質變，呈現「點狀（dot-like）」且「纖維化程度較低（less fibrillar）」，這解釋了為何 PET 訊號（針對纖維化結構）會下降。
分層清除效應：比較研究發現，藥物對皮質 Layer I 的清除效果特別顯著，且在**殼核（Putamen）**也有清除現象。
Lecanemab 病理解部案例分析
發炎與血管病變：屍檢案例顯示有嚴重的大腦類澱粉血管病變（CAA）與血管周圍發炎，且伴隨大量微膠細胞（Microglia）吞噬斑塊的證據。這證實了藥物是透過免疫機制清除斑塊，但也引發了 ARIA 相關的病理損傷。
區域差異：顳葉（Temporal）的清除效果優於額葉（Frontal）。
失敗藥物（Solanezumab/Bapineuzumab）的對照
這些藥物臨床試驗失敗，病理解剖也顯示斑塊密度無變化。雖然生化分析顯示可溶性Aβ發生改變（Aβ 40增加），但缺乏物理性的斑塊清除。這確立了「斑塊物理移除」是臨床獲益的必要條件
病理結論：目前沒有任何屍檢證據顯示大腦達到「完全無類澱粉（Complete Clearance）」。Full TRAC 僅代表病理負荷低於 PET 的偵測極限，而非病理學上的治癒。
總結與知識缺口
影像與病理的高度對應性：
有效藥物的證據：在高劑量 Aducanumab 與 Lecanemab（兩者皆具高 TRAC 達成率）的治療案例中，屍檢確實觀察到類澱粉斑塊密度發生了重大改變。
無效藥物的反證：相對地，Solanezumab 與 Bapineuzumab 的治療數據顯示，其 Amyloid-PET 數值僅輕微下降或無變化，屍檢也證實斑塊密度無明顯改變，僅有微細的生化數值變動。
結論：這證實了 TRAC 狀態（PET 訊號顯著下降）在生物學上確實反映了腦內 Aβ 沉積密度的實質減少。
目前證據的侷限性（The “Zero” Gap）：
無「完全清除」的病理證據：截至目前，沒有任何接受治療的屍檢案例顯示死後類澱粉沉積達到「完全清除（Complete Clearance）」。
生前影像與死後病理的對照缺口：目前已發表的病理解剖案例中，其生前（ante mortem）的 PET 數據僅顯示為「部分清除 (Partial TRAC)」。雖然研討會曾報告過生前達到「完全清除 (Full TRAC)」的解剖案例，但這些數據尚未正式發表於期刊。
未來研究的關鍵方向（Future Directions）： 為了更精確描繪 TRAC 的病理基礎，未來的「PET—病理對照研究」必須包含以下多維度的深度分析：
斑塊分析：不僅是數量，還需包含 Aβ 沉積的綜合定量與定性分析（如形態學改變）。
微環境評估：必須考量相關的微血管變化（Microvascular changes）與神經發炎反應（Neuroinflammatory changes）。
生化分析：深入分析腦實質與腦血管中，可溶性（Soluble）與不溶性（Insoluble）Aβ 物種的濃度變化，以了解免疫療法對不同 Aβ 形態的影響。
TRAC 的預測因子
-
藥物效力：Donanemab 在頭對頭試驗（TRAILBLAZER-ALZ 4）中顯示，12 個月時達到 Full TRAC 的比例為 70%，遠高於 Aducanumab 的 22%。
-
基線負荷 (Baseline Load)：基線 Amyloid-PET 數值與達成 TRAC 的時間成反比。基線數值越低（如 ~93 CL），越快達到清除；高負荷者（如 ~117 CL）則需更長時間。
病人管理與未來試驗的關聯性
對臨床管理的衝擊
清除率與臨床獲益的群體關聯：
跨試驗比較顯示，能達成高比例 Full TRAC 的藥物試驗，通常伴隨著顯著的臨床衰退減緩。
關鍵缺口：雖然群體趨勢明顯，但目前尚未建立「個體層級（Individual Patient Level）」的 PET 變化與臨床獲益之間的直接關聯，這正是建立 TRAC 框架的主要目標。
現行指引與藥物標籤的不一致性：
Donanemab (Kisunla)：FDA 處方資訊明確指出，臨床醫師可考慮依據 Amyloid-PET 顯示斑塊降至極低水平而「停止給藥」，這與其試驗設計一致（Treat-to-target 策略）。
Amyloid-PET 準則：2025 年更新的適當使用準則（Appropriate Use Criteria）已將「監測抗類澱粉治療反應」列為 PET 的適當用途。
Aducanumab & Lecanemab：這兩款藥物的處方資訊或使用建議中，並未明確提及利用 PET 監測纖維化 Aβ 的移除狀況。
Lecanemab 的維持治療：FDA 於 2025 年 1 月核准了 Lecanemab 的維持劑量（從每兩週改為每四週一針）。然而，轉換至維持期的時機是基於「治療滿 18 個月」，而非基於任何生物標記的監測結果（Time-based 策略）。
抗體特性與個人化醫療的未來：
標靶親和力差異：Lecanemab 主要針對原纖維（Protofibrils），而 Donanemab 針對焦麩胺酸 Aβ 斑塊（Pyroglutamate Aβ plaques）。這些差異可能影響「斑塊清除」與「臨床獲益」之間的關係，進而影響 TRAC 作為治療調整指標的適用性。
- 未來方向：未來的研究需確立 TRAC 達成後的最佳策略（如：停藥 vs. 轉為維持劑量）。這類指引必須基於正式臨床研究，且很可能是「抗體特異性（Antibody-specific）」的，無法一體適用。
對未來臨床試驗與觀察性研究的影響
新試驗設計的機會：
TRAC 患者可被納入特定試驗，評估「預防 Aβ 再堆積」或「維持 Aβ 負擔低於偵測閾值」的長期臨床效益。
招募與納入標準的挑戰：
受試者背景改變：隨著抗體藥物普及，測試新療法（Candidate therapies）的 RCT 無可避免地會遇到「曾接受過抗 Aβ 治療」的候選人。
生物學干擾：試驗設計必須考量受試者先前的治療史、病理機制的改變（如發炎狀態）與生物標記基線的位移。
關鍵參數：需記錄是 Full 或 Partial TRAC、距離達到 TRAC 的時間（考量再堆積速率）、藥物交互作用及潛在不良反應的疊加效應。
統計與法規考量：
效應值（Effect Size）的稀釋：納入 TRAC 患者可能使新藥的預期療效更難偵測，進而影響樣本數計算。
預先指定分析：必須預先規劃針對「有/無 TRAC」患者的分層分析。
對照組策略：可能需要開發新的對照組策略或採用「適應性試驗設計（Adaptive Trial Designs）」，並在試驗啟動前與 FDA 進行討論。
TRAC 實施的挑戰
重複 PET 掃描的可近性與時機
臨床與研究的落差：
在臨床實務中，受限於掃描儀的可近性、追蹤劑供應、高昂成本與保險覆蓋範圍，且目前尚無臨床指引強制要求進行 PET 監測。
追蹤掃描的時間點
拒絕「一體適用」的時間表：
工作小組不建議設定固定的掃描時間點。
數據顯示 TRAC 的達成時間個體差異極大：有人 6 個月即達成，有人治療 18 個月後仍為陽性。
個體化預測需求：
達成 Full TRAC 的時間取決於「藥物種類」與「病患基線特徵」。
未來的目標是利用真實世界數據建立預測模型，僅在患者「極可能已達標」時才安排掃描，以避免不必要的檢查。
僅有治療前液體生物標記的情況
判定 Full TRAC 的變通標準：
若患者治療前經由液體生物標記（如 p-tau217）確認為陽性，且治療後 Amyloid-PET 顯示為陰性。
由於液體標記預測治療前 PET 陽性的準確度極高，此情況可被視為「極可能達到 Full TRAC」。
判定 Partial TRAC 的限制：
限制：若缺乏「治療前 PET」作為基準，我們無法計算下降的斜率或幅度。
規範：因此，「Partial TRAC」一詞僅適用於同時擁有治療前與治療後 PET 影像的患者。單靠液體標記目前無法量化部分清除的程度。
PET 測量的技術考量
標準化要求：強烈建議治療前後應保持條件一致（同一台掃描儀、同一種追蹤劑、相同的採集時間與重建參數）。
軟體一致性：量化分析必須使用同一套軟體/流程。雖然不同軟體間相關性高$R^2 > 0.94），但在個體層級，不同軟體算出的 Centiloid 差異可能超過 10 CL，足以影響判讀。
待解的干擾因子：目前尚不清楚 ARIA（類澱粉相關影像異常）或治療造成的腦容積減少（Brain volume loss），以及追蹤劑動力學的改變，是否會干擾 PET 的量化準確度。
建立 Full 與 Partial TRAC 的判讀標準與閾值
Full TRAC (完全清除) 的判定：
定義：治療後 PET 掃描顯示為「陰性（無升高訊號）」。
建議閾值：結合視覺判讀與量化分析，建議閾值設定在 15–25 CL 範圍內。
25 CL 約對應於傳統視覺判讀的陽性界線，以及病理中度至高度的病理變化。
關鍵警示：枕葉盲區 (The Occipital Blind Spot)：
理想的 Full TRAC 應代表全腦皮質訊號皆低於偵測值。
風險：現行 FDA 核准的視覺判讀標準（如 Florbetaben, Flutemetamol）通常排除枕葉（Occipital cortex）。然而，治療後的殘留病灶可能僅存於枕葉（已有 Aducanumab 案例證實）。
修正：判定 TRAC 時，必須檢查全腦所有灰質區域（包含枕葉與紋狀體）。若僅依賴傳統的 Centiloid 運算（通常也排除枕葉），可能會低估殘留量而導致假陰性。
Partial TRAC (部分清除) 的判定：
定義：類澱粉負擔顯著降低，但仍高於陰性閾值。
統計意義：下降幅度必須超過測試-再測試（Test-retest）的變異誤差。
禁止單用視覺：強烈不建議僅靠視覺判讀來判定 Partial TRAC。因為視覺無法精確分辨「陽性範圍內」的程度變化，必須依賴量化數據來確認下降幅度。
未來展望
TRAC 是一個基於現有數據構建的動態框架，隨著生物標記技術的演進與真實世界數據的累積，必須不斷進行修正與優化。未來研究應聚焦於以下七大核心領域，以確立 TRAC 在個人化醫療中的關鍵地位：
深化病理學與多模態驗證
病理對照
需更精確地描繪 TRAC 狀態對應的實際神經病理變化，確認影像上的「清除」是否代表組織層級的病灶消失。
時序關係解析
釐清 TRAC 與其他阿茲海默症病理特徵的時間序列關係。
重點監測：微膠細胞活性/發炎反應、Tau 蛋白擴散、腦血管變化。
工具整合：結合屍檢數據與多模態生物標記（T1, T2, N, I, V, S 系統）進行綜合分析。
臨床決策與預測模型
臨床應用轉化
探討是否應將 TRAC 正式納入臨床常規，作為治療決策的依據（例如：何時停藥？何時轉為維持劑量？）。
建立整合模型：如何將「生物標記的變化（TRAC）」與病患實際的「臨床症狀變化」結合，制定最佳照護計畫。
個體化預測模型
開發精準的預測模型，能針對個別患者預估「需要多久治療時間」才能達到 Full TRAC，以優化資源配置。
試驗設計與技術革新
分層試驗設計
未來的合併療法（Add-on）或聯合試驗應納入 TRAC 概念，根據患者對第一線治療的反應（無反應、Partial TRAC、Full TRAC）設計差異化的試驗路徑。
血液生物標記的準確度提升
開發高準確度的血液檢測技術以判定 TRAC。
目標：在目標使用族群中，血液檢測與 Amyloid-PET 的一致性（Concordance）需達到 90% 以上，方能取代 PET 成為監測工具。
長期經驗追蹤
系統性記錄已達到 TRAC 的患者，在後續參與其他類澱粉或非類澱粉療法試驗時的長期預後與反應體驗。
TRAC 挑戰了什麼傳統觀點？
TRAC 框架最根本地挑戰了阿茲海默症領域長久以來的核心假設
（1）類澱粉是一條「單向、線性」病程曲線；
（2）PET 的變化可直接反映疾病負荷與臨床效果；
（3）抗 Aβ 治療後的大腦可以用自然史模型來解讀。- TRAC 證明：在強效抗 Aβ 單抗（如 donanemab、lecanemab）介入後，Aβ dynamics 完全不再遵循自然疾病軌跡，而是呈現「逆向下降」與「治療誘發的全新穩定態」。這意味著：疾病自然史中的時間軸不再適用於治療後大腦，原本「單向上升」的模式被改寫成「可下修、可停藥、可再次累積」的動態。此挑戰直接牽動：過去所有依賴自然史推論的試驗設計與療效評估，均需重新審視。
TRAC 打破了「PET 陰性代表病理逆轉或臨床改善」的迷思。
- 傳統 PET 解讀聚焦於「陽性 vs 陰性」，或「數值越低越接近健康」。但 TRAC 指出：PET 降幅可能巨大，但與臨床改善、tau dynamics、神經退化速度之間並非一對一關係。同樣的「Full TRAC」患者，其 tau-PET、p-tau 下降幅度可能有限；而「Partial TRAC」患者也可能呈現穩定臨床曲線。這迫使研究者重新檢視 PET 在治療時代的角色：它不再是「疾病程度」，而是「治療反應的維度之一」。
TRAC 挑戰了同類藥應該有類似反應的假設。
- TRAC 顯示baseline Aβ burden、APOE4、CAA、年齡與多中心 PET 差異，會大幅決定個體是否進入 No、Partial、或 Full TRAC。這代表以往臨床試驗中被視為「背景變異」的因素，其實具有高度決策意義。未來的治療反應分析將不再以「平均治療效果」為中心，而是以「不同 TRAC 亞型患者的反應曲線」為邏輯。
大腦治療後Aβ 的角色不再僅是致病因子，而是治療後的動態指標。
- 這種挑戰迫使 AD 領域重新建立治療時代的「新語言、新結構與新臨床邏輯」。
TRAC 無法回答「何時停藥、何時重啟、如何維持」
Donanemab 將 Full TRAC 作為停藥條件，但 lecanemab 則採固定治療模式。未來若沒有大型前瞻研究，臨床仍不知道：
PET 陰性可否停藥？
停藥多久 PET 開始回升？
回升多少需要重啟治療？
重點問答
Q1：為何我們不能繼續使用「類澱粉陰性（Amyloid Negative）」這個詞，而必須創造新術語「TRAC」？
這不僅是語意學的改變，更是對「疾病狀態」認知的重構。
本質差異：傳統的「類澱粉陰性」暗示著疾病病理的缺乏（如健康人）。然而，接受抗體治療後的病人，其大腦曾經歷過長期的類澱粉沉積與神經毒性。
病理殘留：TRAC（Treatment-Related Amyloid Clearance）強調這是一個由治療誘導的動態過程。即便 PET 影像顯示數值已低於陽性閾值（Full TRAC），病理學檢查仍可能發現殘留的血管型類澱粉沉積（CAA）或斑塊型態改變。
定義新常態：TRAC 承認了「生物標記陰性」但「AD 病理機制可能仍以某種形式存在」的醫源性狀態，這對於區分「治癒」與「緩解」至關重要。
Q2：當影像顯示「Full TRAC（完全清除）」時，是否意味著患者的大腦病理已恢復正常？
答案是否定的，這揭示了影像學與組織病理學之間的「解析度落差」。
病理解剖證據的警訊：來自臨床試驗（如 Aducanumab, Lecanemab）的極少數屍檢案例顯示，即便生前最後一次 PET 掃描顯示陰性（低 Centiloid 值），大腦中仍可見稀疏的類澱粉斑塊或微血管病變。
非同步的生物標記：雖然 PET 訊號消失，但這僅代表「不溶性纖維化類澱粉蛋白」的總量低於偵測極限。神經發炎反應或微膠細胞的活性可能仍在持續，Full TRAC 代表的是一種「疾病修飾後的低負擔狀態」，而非生理上的完全正常。
Q3：為什麼不同藥物的 TRAC 達成率差異巨大？這對臨床選藥有何啟示？
達成 TRAC 的能力與臨床獲益（Clinical Benefit）呈現高度正相關，確立了「清除斑塊是治療核心」的論點。
關鍵數據：在 Phase 3 試驗中，Donanemab 與 Lecanemab 在 18 個月內能讓約 68%~80% 的患者達到 Full TRAC；相比之下，Gantenerumab 僅能微幅降低類澱粉負荷，且未能顯著改善臨床認知功能。
劑量效應：數據明確指出，高劑量、長療程是達成 Full TRAC 的必要條件。這暗示臨床醫師在治療策略上，必須追求「積極清除」至閾值以下，而非僅僅是「延緩堆積」。
Q4：TRAC 狀態是永久的嗎？「停藥」後的再堆積速度（Re-accumulation）提供了什麼治療策略依據？
TRAC 是一種暫時性的狀態，這為「間歇性給藥」提供了理論基礎。
數據支持：以 Donanemab 試驗為例，當患者達到 Full TRAC 並停藥後，類澱粉蛋白的再堆積速度相當緩慢（約每年 3.4 Centiloids），這與自然疾病史的累積速度相似。
臨床意涵：這意味著從「陰性」回到「陽性」閾值可能需要數年時間（模型預估約 3.9 年）。這支持了類似腫瘤學的「誘導期（Induction）」與「維持期（Maintenance）」概念，甚至允許在達成 Full TRAC 後暫時停藥監測，降低醫療成本與副作用風險。
Q5：我們能否單靠血液生物標記（如 Plasma p-tau217）來監測 TRAC 狀態？
目前不行。這是本篇文獻提出的最重要警訊之一：治療後生物標記的「脫鉤（Decoupling）」現象。
機制分離：Amyloid-PET 反映的是大腦中「不溶性斑塊的總負荷」，而血液 p-tau 更多反映的是「可溶性蛋白的代謝與神經元反應」。
數據矛盾：治療後 PET 數值可以降至陰性範圍（Full TRAC），但 p-tau217 雖然會下降，卻往往無法降至健康對照組的正常水平。
結論：在抗體治療的情境下，液體生物標記與影像生物標記的線性關係被破壞了。要確認是否達到「斑塊清除」，目前黃金標準仍是 Amyloid-PET。
Q6：隨著 TRAC 患者增加，未來的阿茲海默症臨床試驗將面臨什麼「破壞性」挑戰？
「初治患者（Treatment-naïve）」資源將減少，試驗設計必須徹底轉型。
納入標準的困境：傳統試驗要求受試者必須是「Amyloid Positive」。但現在有越來越多早期 AD 患者因接受治療而變成「Amyloid Negative (TRAC)」，他們雖然還有疾病風險（如 Tau 蛋白堆積），卻不符合傳統納入標準。
新對照組需求：未來的試驗必須設計針對 TRAC 患者的「維持性療法」或「聯合療法（Add-on）」試驗，這要求監管機構與藥廠必須重新定義「何謂有效的治療基線」。
