MRI上看到的白質高訊號病灶（White Matter Hyperintensities，WMH）在阿茲海默病人普遍存在，但目前不清楚它是由阿茲海默病變的一部分，還是與系統性血管風險（systemic vascular risk) 因子有關。
此研究使用三個大型長期追蹤的臨床研究數據，包括遺傳型和晚發型阿茲海默病患者的MRI影像資料。
結果顯示，WMH體積的增加更可能與阿茲海默症的病變過程，如灰質體積減少和腦實質及血管類澱粉沉積有關，而不是與系統性血管風險因子有關。
長期追蹤發現，大腦腦葉有微出血（lobar microbleeds）者WMH體積增加更快。
阿茲海默患者的WMH增加與灰質萎縮、大腦實質和血管類澱粉沉積有關，但不與較高的系統性血管風險相關。
WMH較多者，後續追蹤時出現新的lobar CMBs的 機率較高，可能代表較早期的大腦實質和血管類澱粉沈積，先在白質產生變化，在比較後期才出現lobar CMBs
Etiology of White Matter Hyperintensities in Autosomal Dominant and Sporadic Alzheimer Disease
遺傳型和散發型阿茲海默病患者腦中白質高信號病灶的成因
文獻出處
背景
WMH在阿茲海默症評估中的常見性和非特異性：在遺傳型和散發型阿茲海默病患者的MRI影像中，或多或少的WMH現象 ，即使與年齡相匹配的對照組相比，許多阿茲海默症患者的WMH體積也較多。
WMH的多種潛在病因：通常將WMH解釋為小血管缺血性腦損傷，其潛在原因包括高血壓、糖尿病和高血脂等系統性血管風險因素。但WMH的出現和累積可能是多種潛在的病因的表現，包括神經退化、發炎反應和腦血管病變。
WMH與類澱粉沉積和腦類澱粉血管病變 (cerebral amyloid angiopathy, CAA)的可能關聯：近期研究表明，WMH可能與類澱粉沈積和腦類澱粉血管病變（CAA）有關。
多種原因共同導致WMH：評估WMH成因的主要挑戰之一是，多種潛在原因通常同時存在於同一患者中，特別是在年長的阿茲海默症患者中。
研究目的
- 多模態數據：此研究使用來自三個大規模的遺傳型和散發型阿茲海默病研究群體，研究中包括臨床、影像和生物標記等多模能的數據。
長期追蹤：研究均是長期追蹤設計，以確保能夠捕捉到血管、神經退化和類澱粉沈積相關過程的變化，並進行相關性分析。
A阿茲海默病變過程假設：此研究的主要假設是，阿茲海默中的WMH更可能與阿茲海默病變過程相關，而不是傳統的系統性血管風險因素。
研究方法
研究族群
三個長期追蹤研究：
- Dominantly Inherited Alzheimer Network Study (DIAN)：基線數據來自第12次DIAN數據（2010年2月至2020年3月）。排除了携带APP E693Q（荷蘭型CAA）變異的個體。包括了具有神經影像和臨床數據的所有其他APP、PSEN1和PSEN2致病基因變異者，且至少有一次追蹤的MRI和臨床資訊。
- Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Study (ADNI)：數據來自2007年7月至2021年9月的臨床和神經影像數據，參與者至少有一次追蹤的MRI和臨床資料。
- Harvard Aging Brain Study (HABS)：數據來自2010年9月至2019年12月的臨床和神經影像數據，所有參與者在進入研究時沒有認知障礙，並且至少有一次可用的追蹤資料。
評估項目
MRI掃描：使用3T MRI：T1、T2 FLAIR、SWI或T2*-weighted gradient echo images，用HyperMapp3r演算法對FLAIR上的白質高信號區域（WMH）進行分割。
灰質（GM）體積和顱內體積：使用FreeSurfer分析計算GM體積和顱內體積。
- WMH體積：進行了對數轉換以減少偏度。
大腦腦葉微小出血 (lobar microbleeds, lobar MCBs) 體積：由放射科醫師進行了視覺評估，≤10 mm的出血被計算為明確的微小出血。
Amyloid PET掃描：
- 示踪劑： DIAN和HABS使用11C–Pittsburgh Compound B (PiB)，而ADNI使用18F–florbetapir。
- SUVr值：
- 在ADNI中，florbetapir測量lateral and medial frontal, anterior, and posterior cingulate, lateral parietal, and lateral temporal regions，以整個小腦皮質作為參考區域計算。
- HABS中，PiB PET測量frontal, lateral temporal, parietal, and retrosplenial regions，以整個小腦皮質作為參考區域計算。
- 計算分組方式
- HABS，ADNI 以研究中之前設定的切分點分做高和低類澱粉組
- 由於在遺傳型阿茲海默病ADAD中，由於amyloid PET中 類澱粉顯影量可能會受到基因變異差異的影響，因此在DIAN分析中使用PiB SUVr作為連續變數。
分析方法
統計分析工具：R，version4.0.2。
橫斷面分析：
- 使用線性回歸檢驗CMBs（有無）、灰質體積和年齡與基線WMH體積的相關性。
- 線性回歸中保留了amyloid PET分組與灰質體積的交互作用，但僅在統計上顯著時保留。
- 後續敏感性分析，加入血管風險評分（Framingham Heart Study cardiovascular disease [FHS-CVD] risk score ），以分析血管風險是否會影響線性分析的結果。
- 為了評估在較高血管風險下CMBs、灰質體積，年齡與WMH體積之間的聯繫是否發生變化，將FHS-CVD風險評分的最高三分之一的族群再重新進行了橫斷面線性回歸分析。
- 最後，將CMB分組，分做無CMB、1個CMB（符合可能的CAA），以及2個或更多的CMB（符合可能的CAA），再進行一次橫斷面線性回歸分析。
縱向分析：
- 以線性混合效應模型linear mixed-effects models (lme4 package)計算出WMH和GM體積變化速率，並分析CMBs（有無）、GM體積變化速率和年齡與WMH體積變化速率的關聯。與橫斷面分析類似，評估並保留amyloid PET分組和灰質體積的交互作用，但僅在統計上顯著時保留。
- 進行敏感性分析：評估CMB分組和基線時FHS-CVD血管風險分數是否與WMH變化速率相關，以及FHS-CVD風險評分的最高三分之一族群的單獨分析。
基線WMH體積和長期追蹤中CMBs變化的關聯：使用存活分析（survival analysis)。
結果
參與者基本特徵
- 納入的參與者：來自三個研究群體，1141名參與者的3960個MRI影像。
- DIAN（Dominantly Inherited Alzheimer Network）：平均38.4歲），137名女性（54%），平均追蹤2.7年。
- ADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）：平均72.8歲，274名女性（48%），平均追蹤3.7年。臨床診斷包括認知正常（25%）、主觀記憶抱怨（5%）、早期輕度認知障礙（35%）、晚期輕度認知障礙（22%）和失智症（13%）。
- HABS（Harvard Aging Brain Study）：平均72.4歲, 194名女性（61%），平均追蹤時間5.2年。
DIAN
橫斷面結果：
具有至少1個基線CMB者，年齡較大者，基線灰質體積較小者，基線WMH體積較大。
將FHS-CVD風險評分納入線性分析中不會改變WMH、年齡和灰質體積之間的關聯，但CMB與WMH體積之間的關聯不再存在。
- FHS-CVD風險評分與橫斷面WMH體積無關。
- 在高血管風險族群的分析中，灰質體積較小者，基線WMH體積較大。
縱向長期追蹤結果：
- 在具有CMBs，年齡較大，較快的灰質體積萎繪的遺傳性阿茲海默致病突變基因攜帶者中，WMH的長期增加較多。
- FHS-CVD風險評分未改變CMB和灰質萎縮與長期WMH體積的關聯。
- FHS-CVD風險評分的最高三分之一的族群分析中，年齡和灰質體積變化速率與WMH變化速率仍然相關，但CMB與WMH變化速率之間的關聯不存在。
CMB的附加分析：
- 具有1個CMB與WMH無關，但具有2個或更多已識別的CMB（可能的CAA）與WMH有關。
ADNI
橫斷面結果：
- 與遺傳性阿茲海默患者類似，具有至少1個基線CMB者，年齡較大者，基線灰質體積較小者，基線WMH體積較大
- Amyloid PET陽性和WMH體積相關。
- 納入FHS-CVD風險評分後，不會改變灰質體積和年齡對WMH的關聯，但CMB和類澱粉陽性和WMH之間不存在關聯。
- 在控制了灰質體積、CMB和年齡後，FHS-CVD風險評分與橫斷面WMH無關。
縱向長期追蹤結果：
- 在具有CMBs，年齡較大，較快的灰質體積萎縮的者，WMH的長期增加較多。
- Amyloid PET陽性和WMH體積長期增加相關。
- 當將FHS-CVD風險評分納入因素或將分析局限在只包括FHS-CVD風險評分最高三分之一者時，類澱粉陽性與WMH變化速率之間無關聯。
- FHS-CVD風險評分與WMH體積變化速率無關。
CMB與WMH的關聯性：
- 具有CMB者在橫斷面和縱向研究中均顯示出較多的WMH體積和長期增加。
- 具有1個CMB與WMH無關，但具有2個或更多已識別的CMB（可能的CAA）與WMH有關。
HABS：
橫斷面結果：
- 類似於ADNI和DIAN的結果，具有至少1個基線CMB者，年齡較大者，基線WMH體積較大
- WMH體積與灰質體積和類澱粉陽性的交互作用以及年齡相關。
- 納入FHS-CVD風險評分，不會改變灰質體積和年齡對WMH的關聯，但CMB與WMH之間的關聯不再存在。
- 當將分析局限在最高FHS-CVD三分之一組時，橫斷面WMH體積僅與年齡較大相關。
縱向長期追蹤結果：
- WMH體積的增加速度與類澱粉陽性和灰質萎縮速度的交互作用以及年齡較大相關。
- 包含FHS-CVD風險評分的分析顯示，基線FHS-CVD風險評分與WMH變化速度無關，其他結果保持不變。
ADNI長期追蹤時新出現CMB組
基線WMH負擔與CMB新出現的關聯：
- 527名ADNI參與者（佔92%）在基線時沒有CMBs。
- 在長期追蹤中有100人（19%）出現了至少1個CMB（CMB新出現組）。
- 在控制了年齡和灰質體積後，基線時WMH體積高於中位數者在長期追蹤時CMBs的風險較高（OR=2.63；95% CI為1.72-4.03；P < .001）。
- 納入FHS-CVD血管風險評分和類澱粉分組後，這些結果仍然保持不變
研究限制
CMB和類澱粉分組分析模型限制：由於CMB和類澱粉沈積量被設分類變數，相對於以連續變數建模的灰質體積，它們的統計效力較低。
潛在的類澱粉腦血管CAA病變：由於CMBs在CAA進展中是相對晚期且為隨機性並非一定會發生的事件，因此CMB陰性組中可能有許多人仍具有潛在的CAA病理變化，但尚未表現出CMBs或症狀性出血。
未包括tau病變的分析 ：由於缺乏許多參與者的tau PET影像，本研究未納入tau病變的分析。
研究族群的局限性：DIAN中的參與者相對年輕，ADNI和HABS中的參與者年齡較大。參與者主要由白人組成，因此結果可能不適用於其他族裔或種族群體。這些局限性需要在未來的研究中進一步考慮和校正。
結論
阿茲海默病患者白質變化與阿茲海默相關病變更相關： 無論在遺傳型和散發型的阿茲海默症中，都顯示出白質高信號變化更可能與類澱粉沈積和神經退化過程（灰質體積）相關。
年齡和WMH的關聯： 年齡是WMH體積變化的另一個相關因素，年齡較大的參與者WMH體積增加明顯。
CMBs與WMH的關聯： 存在CMBs者其WMH的長期增加明顯高於無CMBs的患者。
血管風險與WMH的關聯不明顯： 控制血管風險因素不影響其它各項因素和WMH的相關性，在血管危險性最高的族群, 大部分顯示CMBs仍與WMH相關。
WMH作為生物標記的潛在價值：此研究結果支持將白質損傷做阿茲海默和類澱粉腦血管病變研究的生物標記。
個人想法
- 主要要知道阿茲海默症的白質病變是何病理機轉，還是主要要佐以病理檢查的資料。但病理檢查難以用長期追蹤進行，只能以不同阿茲海默病理變化程度者做橫斷面的比較。
- 此研究最大的優勢是有長期追蹤的資料，所以不只呈現出橫斷面的相關性，還顯示出類澱粉陽性會加快WMHs體積的增加，而WMH體積較大者在後續追蹤中也較易出現新lobal CMBs.
- 此研究主要的假設是將大腦腦葉微小出血lobar CMBs直接和類澱粉腦血管病變連上相關性，但lobar CMBs是否只與類澱粉腦血管病變相關？不過之前的病理研究是有顯示lobar CMBs和阿茲海默相關的病理變化的相關性比血管危險因子的相關性要高。
- 此研究並未將lobar CMBs出現的區域，amyloid PET 的腦區，以及WMH的區域做相關性做分析。之前是有一研究結果顯示竹後大腦區域posterior WMH和 lobar CMBs的相關性較高。
- 此研究中由於較少參加者有tau PET，所以無法做分析，但之前有另一研究顯示lobar CMBs和amyloid PET的結果相關，但和tau PET的結果不相關。