2025 ASAD + IC-KDA 會議重點：阿茲海默症最新診斷和治療上的進展 (第二天 2025/05/10）

2025 ASAD + IC-KDA (19 International Congress of the Asian Society Against Dementia &

International Conference of the Korean Dementia Association 2025) 這個屬於亞洲的失智症大會於 2025年5月9日和10日在韓國首爾舉行，正逢 lecanemab 在日、韓、中國都已上巿，donanemab在日本和中國也已上巿，台灣這兩個藥也都已拿到衞福部的許可證，預計在5月或6月上巿，所以大家都聚焦於這兩個藥上巿後大家的使用經驗以及帶動的後續研究。

此篇整理了第二天會議中重要的幾場演講的重點，內容包括

Can We Detect and Treat Alzheimer’s Disease a Decade Before Dementia? (And Why We Must!)
Treatment-Related Amyloid Clearance (TRAC)
Blood Biomarkers for Alzheimer’s Disease Diagnosis

Plenary Session 3: Can We Detect and Treat Alzheimer’s Disease a Decade Before Dementia? (And Why We Must!) Reisa Sperling (Brigham and Women’s Hospital, USA)

Alzheimer’s Disease（AD）治療藍圖演變與思維框架進化

傳統思維的限制

以往AD治療聚焦於認知症期或失能階段（Tertiary prevention），也就是患者已出現明顯臨床症狀（MCI或AD dementia），但這一階段介入所帶來的認知改善有限。
試圖在Mild to Moderate AD階段進行疾病改變，但效果始終不彰。

近十年重大轉變

疾病修飾療法（Disease-modifying therapy, DMT）已邁向早期臨床階段（Early Symptomatic）及臨床前期階段（Preclinical AD）
策略重點轉向：
- Secondary Prevention：針對無症狀但已存在生物病理變化（如Aβ陽性）人群進行介入（例如A4、AHEAD等計畫）。
- Primary Prevention探索階段：鎖定未累積Aβ者，避免其進入疾病連鎖。

脈絡架構基礎

基於Cliff Jack曲線模型（Aβ→tau→神經退化→臨床症狀）
- → 目前進展集中於晚發性AD的Stage 2~3（MCI或Preclinical AD）
- → 未來需跨越至Stage 1甚至Stage 0（生物標記可檢測但尚無任何神經毒性級連鎖）

成功扭轉AD治療曲線的關鍵因素拆解（From Clinical Failures to Conditional Success）

成功關鍵一：精準患者選擇與生物標記驅動的入選邏輯

重點邏輯
- 必須確認患者擁有目標病理（Target Engagement）。
- 主要透過Amyloid PET、血液p-tau217、APOE分型等工具，篩選確定為Aβ陽性族群。
- 利用血液p-tau217可強化PET陰陽界定，避免偽陽或偽陰風險。
未來趨勢
- 更全面血液化（如p-tau217、Aβ42/40），減少PET的高昂與侵入性。

成功關鍵二：更積極的Aβ清除策略

過去錯誤
- 低劑量被認為可避免ARIA，但清除不足，導致臨床效應不彰。
關鍵突破
- 在有效管理ARIA前提下（如劑量逐步調升、基因分層、MRI監控），提升至高強度Aβ清除（例如降至Aβ陰性範圍<20 Centiloid）。
- 這一策略與臨床效益呈強烈關聯性。

成功關鍵三：鎖定疾病更早期人群，效益最大化

證據
- Lecanemab 36個月資料：
  - 低Aβ負荷者（<60 Centiloid）認知減緩達51%，顯著優於整體族群。
- Donanemab數據：
  - 低到中等Tau負荷人群有更大效益（達7.5個月延遲）。
核心結論
- 無論Aβ、Tau或未來其他靶點，「愈早介入，愈高效益」將成為治療新常態。

安全性優化邏輯

ARIA管理重點
- 可接受輕度或無症狀ARIA（特別是E類型）。
- 需預防嚴重ARIA（如宏大出血）。
- 強化以**APOE分型、MRI、未來潛在血液標記（Complement C3、Medin）**進行風險分層與預測。
未來展望
- 透過新的給藥策略（如次皮下注射、brain shuttle、劑量調整計畫）降低ARIA風險。

從Secondary Prevention（次級預防）到Primary Prevention（初級預防）的跨越：臨床試驗經驗、學習與新策略藍圖

Secondary Prevention：A4 Study（失敗中的關鍵啟示）

設計概述
- 65–85歲，認知正常但Aβ PET陽性
- 使用solanezumab（低親和力，目標可溶性Aβ）
- 4.5年追蹤，因COVID中斷延長
主要結果
- Aβ清除不足（無法降低PET至Aβ陰性範圍）
- 認知下降未被延緩（部分分析甚至顯示治療組略差於對照組）
重大學習
- 血液p-tau217可強力預測誰會在4.5年內從正常進展至MCI（>50%進展率）
- 即便Aβ僅處於低中範圍（<40 Centiloid），已可觀察到Tau累積開始
- CDR-SB、PACC、Tau PET是敏感指標，但在非常早期人群仍有感度與特異性限制

Secondary Prevention 2.0：AHEAD Study（機制精準化+生物標記導引）

設計邏輯
- 兩個試驗（A3 vs A45）：
  - A3：Intermediate Aβ（20–40 Centiloid），主要終點為Aβ PET與Tau PET變化
  - A45：Elevated Aβ（>40 Centiloid），主要終點為PACC（認知功能）
策略突破
- 全面導入血液p-tau217篩選
  - 降低PET篩選失敗率（70%降至25%）
- 劑量調整策略按Aβ負荷個別調整
- 所有參與者同時收集Tau PET，建立Tau與認知變化的強聯結模型
關鍵學習（至今發現）
- 即使20–40 Centiloid人群，Tau PET已可觀察到皮質外Tau
- 初步資料顯示Tau負荷量與早期認知測試結果直接相關

Primary Prevention探索：APEX Study與未來A2/A1試驗藍圖

轉向超早期（<20 Centiloid）族群
- 問題定義：
  - 誰會累積Aβ？
  - 何時開始？
  - 是否僅靠血液篩選即可？
- APEX Study目標：
  - 以血液p-tau217初篩，再結合PET驗證
  - 目標1000人群，已招募1200人（高接受度）
工具革新
- 數位測試（如BRANCH多日記憶測試）
  - 可用於在尚未出現明顯認知下降的人群偵測到學習曲線異常
  - 有望作為未來Primary Prevention人群監測工具

藍圖願景

未來Primary Prevention設計
- 目標族群：血液p-tau217微升高但PET陰性或極低（<10 Centiloid）
- 可能療法：
  - 主動免疫（疫苗，目標年打一次）
  - 被動免疫（長效皮下注射，每年或半年）
  - 口服（如γ-secretase modulator）
- 主要終點：
  - 初期仍採PET，未來盼用血液生物標記作為終點
  - 輔以數位敏感認知測試
組合療法
- 未來試驗將朝向同時打擊Aβ+Tau+血管代謝（GLP-1）+腸腦軸+抗發炎等多靶點並進。

突破傳統個體差異與健康不平等挑戰：族群分層、種族、社經地位的精準預防未來

鑑別社會與生物因素

AHEAD試驗大數據揭露：
- 種族差異（白人 vs 亞洲人 vs 西班牙裔）
  - 亞洲人顯示Aβ與p-tau217累積年齡較晚、速率較緩
- 社經地位（教育與職業）
  - 低SES族群顯示類似延後的病理變化，但風險未消失
- 交互效應
  - 初步證據指向部分種族差異可能被社會決定因素所驅動
  - 需要結合族群、基因、社經多維分層研究

精準預防的挑戰

必須針對不同族群調整篩檢門檻、風險溝通策略、治療起始時間
需將血液生物標記與社會決定因素結合，開發新的預測演算法

策略願景

精準篩檢、分群、個人化預防將成為未來Alzheimer’s Disease prevention的核心。
長遠目標：如同癌症或心血管疾病，將AD轉型為可管理的慢性病，甚至達成疾病預防。

核心問題
- 隨著Leqembi（Leqecanemab）、Donanemab等抗類澱粉單株抗體獲批，越來越多病人在治療後出現「Amyloid PET陰性」（Aβ已清除）。
- 這些病人不再被納入RCT，進入真實世界，需要新框架處理。
成立目的
- 定義這群「治療改變自然病史」的患者。
- 制定一致的分類標準，利於未來研究與真實世界管理。
- 強調這是生物標記分類（biomarker-defined），與臨床表現分開。

TRAC定義的三個必要條件

條件	說明
治療前AD病理證實	必須有Aβ PET、CSF p-tau 217/181、或已知AD病理證據
接受已證實能清除Aβ斑塊的治療	目前包括Leqembi、Donanemab、Aduhelm等
治療後證實Aβ已顯著下降	以Amyloid PET為主，目前尚不推薦以流體生物標記作為TRAC評估工具

TRAC分類的操作定義

分類	定義	影像表現
No Clearance	無顯著變化，仍高於正值閾值，或變化在測試變異內	Amyloid PET持續陽性，高斑塊負荷
Partial TRAC	顯著下降但仍高於閾值（例如降至30-40 Centiloids）	降低但仍有殘留信號
Full TRAC	Amyloid PET降至閾值以下（<20 Centiloids）	幾乎僅見白質信號，皮質明顯乾淨

關鍵提醒

TRAC只代表生物標記狀態，不代表病理完全消失。
TRAC患者仍可能有神經毒性殘留、tau病理、神經變性持續進行。

TRAC框架與傳統AD staging（Jack Curve）的根本性差異

Jack’s curve描述的是自然史
- 無治療情境下的Aβ、tau、神經變性進展。
TRAC患者已脫離自然史
- 因藥物介入，Aβ PET已下降，改變了ATN曲線、預後與治療需求。
新挑戰
- TRAC之後的病理動態、預後、tau進展、神經元保護或死亡速率，均需重建新模型。

未解決的重大科學問題

問題	關鍵挑戰
TRAC後殘留Aβ意義	PET轉陰不等於零病理，殘留微型斑塊、原纖維、或oligomer仍存在？
TRAC是否能停藥？	沒有科學證據指引，可能需依據病人的個別生物標記動態決定
TRAC是否等於疾病「治癒」？	不等於。Tau、神經元變性、海馬萎縮仍持續，且現階段療法未證實可逆轉tau病理
TRAC後生物標記如何追蹤？	目前仍需PET確認，流體生物標記尚不足以取代

初步結論

TRAC是生物標記變化的分類，而非臨床階段分類。
TRAC代表疾病自然史的轉變點，但後續預後不清楚。
TRAC並不等同於病人康復，需特別強調與家屬溝通。
TRAC需要新的管理模式、預測工具、停藥決策支持，這是目前最大的研究空白。

TRAC 概念深化與病理學認知挑戰

1. TRAC 的病理學意涵與知識缺口

關鍵議題：
- 目前尚無人體案例同時具備 full TRAC（完整類澱粉清除） 並在死亡後進行詳細病理解剖（autopsy）確認。
- 因此，TRAC 狀態下腦內實際殘餘病理量（例如類澱粉斑塊、tau 病變）仍為知識盲點。
- 核心挑戰：TRAC 案例中的類澱粉陰性 PET 是否代表完全無殘餘類澱粉病理？或僅代表目前 PET 技術偵測不到？

2. 現有間接證據：臨床試驗與死後病理研究

case 1：Donanemab 試驗中案例因心臟疾病死亡
- Amyloid PET 影像顯示：
  - 治療前：全皮質高信號，後區尤其強烈。
  - 治療後：明顯下降，但仍可在枕葉（occipital lobe）觀察殘留訊號（屬於 partial TRAC）。
- 解剖發現：
  - 4 個月內死亡後，發現枕葉仍有稀疏但異常形態的類澱粉斑塊，與 PET 顯示吻合。
case 2：UCSF Donanemab 接受極低暴露治療者
- 治療前：接近 PET 閥值。
- 治療後：僅下降 10 centiloids，接近試驗變異範圍，屬於邊界 partial TRAC。
- 解剖發現：類澱粉病理型態與量皆屬 AD 典型變化，未觀察到異常形態。

3. 流體生物標記與 PET 的關聯與差異

meta-analysis 整合顯示：
- 流體生物標記（如血漿 Aβ42/40、p-tau217）隨藥物治療有明顯變化（趨近正常），但：
  - 變化程度與 PET 下降量僅為中等相關。
  - p-tau217 降幅約 35-40%，但不會恢復至正常範圍。
- 不一致案例：
  - Graduate 試驗（較少 full TRAC）反而血漿 Aβ42/40 升幅最大。
  - Donanemab、Lecanemab（較高 TRAC）反而血漿變化較小。
- 詮釋：
  - 表示不同生物標記捕捉疾病不同面向。
  - 流體生物標記與 PET 反映的是不同類澱粉種（species）、位置、動態或作用機制。

4. TRAC 與臨床預後關係的不確定性

試驗整體層面：高 TRAC 率與較好臨床療效關聯。
個體層面（personalized medicine）：
- 尚無明確證據顯示是否應以 TRAC 作為個別患者的治療調整目標。
- 需進一步研究：
  - 是否應基於 TRAC 狀態調整劑量或停藥。
  - 不同抗體因靶向類澱粉亞型不同，TRAC 機轉與後續病程可能不同。

5. 預測 TRAC 可能性的因子

藥物因子：
- 藥物類型（Donanemab、Lecanemab TRAC 率高）。
- 劑量越高、治療時間越長，TRAC 機率越高。
患者因子：
- 最強預測因子：治療前 PET 中的類澱粉負荷量。
  - 初始類澱粉較低者，更容易在短期內達成 TRAC。
  - 例：Donanemab試驗資料顯示相同藥物治療 24 週後，初始類澱粉較低者易達 full TRAC。
應用潛力：
- 基於 baseline centiloid 值預測 TRAC 達成時間，優化生物標記監測週期與個別化治療決策。

6. 臨床實務建議（TRAC 實務推廣）

TRAC 判定的黃金標準：
- 目前僅建議使用 PET 進行 TRAC 判斷。
- 前測可以接受血漿或 CSF p-tau217（作為篩選 AD 病理的門檻），但：
  - 治療後 TRAC 判斷仍建議必須 PET 量化，避免使用血漿代替 PET。
PET 判定的技術挑戰：
- 參考區（reference region）選取、動態變異。
- ARIA 對 PET 影響。
- 尤其視覺判讀難以區分 partial TRAC，強烈建議結合數量化分析（centiloid）。

全球大數據收集：TRAC 定義標準的真實世界驗證

整合研究：
- 收集來自全球 52 個世代研究、約 50,000 個病例，皆為未接受治療者。
- 目標：比較並校正 TRAC 評估在真實世界的標準化。
- 使用 Gaussian mixture model（混合模型） 推估：
  - 純數據驅動 cutoff：約 18 centiloids（表示信號分布中低分群分界點）。
  - 視覺判讀最佳 cutoff：約 24 centiloids（與臨床試驗相符）。

觀察性資料模擬 TRAC 治療效應：LEADS 研究

研究背景：
- UCSF 團隊專注於 早發性 AD（early-onset AD）。
- LEADS：2018 年開始的早發 AD 觀察世代，橫跨 17 個美國中心。
TRAC 在 LEADS 中的模擬試驗設計：
- 包括 21 名接受抗類澱粉抗體治療者（臨床照護情境）。
- 採 3:1 匹配設計：
  - 每位接受治療者配對三位未治療的對照者。
  - 配對變數：年齡、性別、ApoE4 狀態、臨床分期、基線 centiloid 值、Tau PET。
早期觀察發現：
- 治療組：
  - 在治療後一年內 amyloid PET 降低約 40 centiloids。
  - 僅 1 位達 full TRAC（centiloid 下降至 20 以下），且該患者 baseline 即較低。
- 對照組：
  - 每年約 4 centiloids 穩定上升。
分析方法：
- 線性斷點迴歸（piecewise regression），呈現治療組在治療介入點發生明顯拐點。
後續規劃：
- 將進一步整合臨床結果（CDR、MMSE）、MRI、Tau PET，評估 TRAC 在早發 AD 的實際臨床效應。

總結：TRAC 框架的真實世界驗證需求與未來挑戰

TRAC 框架優勢：
- 有助於標準化討論與研究「治療所導致的類澱粉清除狀態」。
關鍵挑戰：
- 個人層級臨床意義未定（是否以 TRAC 作為劑量調整或停藥指標尚需證實）。
- 跨抗體異質性與疾病分期（早發 AD vs 晚發 AD）可能產生不同生物學與臨床圖譜。
未來建議：
- 真實世界需整合觀察性資料、世代研究、跨中心資料庫。
- 標準化 PET 數量化流程，並與流體生物標記聯合分析。
- 強化在 TRAC 狀態下的病理學對照與長期臨床結局追蹤。

Blood Biomarkers for Alzheimer's Disease Diagnosis

Blood Biomarkers for Dementia in Clinical Practice

目標問題（根據Maria Guerrero提出的問題轉化）

Screening（篩檢）：血液生物標記用於社區篩檢，幫助公眾得知自身風險。
Diagnosis（診斷）：支持臨床診斷，包括疾病類型與階段鑑別。
Prognosis（預後）：協助估計疾病進展速度與治療獲益／風險權衡。
Treatment Decision（治療決策）：幫助選擇最適當的治療。
Treatment Monitoring（治療監測）：監測治療反應與副作用，決定是否調整或停藥。

關鍵概念與框架

生物標記的用途必須明確且具科學合理性。
應具備適當的敏感度、特異度、預後能力與作為臨床試驗代理終點的潛力。

新加坡經驗（Memory Aging and Cognition Centre）

Cohort建構

700名受試者（正常、MCI、失智症），5年隨訪，目前延伸至10年。
作為血液生物標記驗證與長期動態變化的基礎。

在不同照護層級的應用場景

照護層級	血液生物標記角色	進展案例
社區（健康者）	篩檢高風險者、介入生活型態研究	SLIM trial、生活型態介入
初級照護	快速篩檢、導引到正確轉診路徑	數位問卷+血檢+MRI實驗
專科診斷	診斷確認、治療決策、監測治療反應	PPTM study、IDEA study

應用策略

社區與初級照護：
- 數位問卷（QDRS）、血液標記、低成本MRI三合一策略。
- 高接受度（90%願意血檢，但掃描接受度較低）。
專科照護：
- 使用pTau217進行診斷分層。
- 應用雙cut-off策略，將群體分為高風險、低風險、中間群（需進一步檢查者僅佔10%）。
- 應用於改變診斷與治療信心（IDEA study）。

全球趨勢與挑戰

最新專家共識

應用情境	所需靈敏度（Sensitivity）	所需特異度（Specificity）
篩檢（triage）	≥90%	≥85%
確認診斷（confirmatory）	≥90%	≥90%

pTau217的重要性

在多國多族群中表現出色（AUC>0.90）。
在新加坡族群驗證成功，cut-off接近歐洲數據。
pTau217 alone AUC 0.92，結合臨床數據提升至0.95。
突破：與CSF幾乎等效，代表可直接取代腰椎穿刺於診斷階段。

持續挑戰

pTau217作為單一預後指標仍有限（AUC約0.7–0.75）。
在個別層級預測治療反應仍不足。
是否能成為治療監測或臨床試驗代理終點，仍需更大數據與標準化。
族群差異、實際應用接受度（如亞洲地區拒絕腰穿）、標準化挑戰。

2025 ASAD + IC-KDA 會議重點： 阿茲海默症最新診斷和治療上的進展 (第二天 2025/05/10）