近年來，阿茲海默症研究領域有了不少突破性的進展，除了藥物治療上的發展外，其中最引人注目的是利用血液中的生物標記來預測大腦類澱粉質PET和tau PET的陽性率。隨著檢驗技術的進步，這種預測方法的準確性已進步到了80%以上。
在過去的研究中，大部分的研究方式都選擇使用二分法來進行評估，但是在臨床上，我們更期待的是血液中的生物標記濃度能與腦內病理變化的嚴重程度能呈現出密切的相關性。這樣的相關性將有助於我們更精準地預測患者的臨床變化可能性，並評估各種治療方法的效果。
此篇文章想要解答的問題：
- 單一血液生物標記是否可以預測大腦內amyloid 和 tau沈積的嚴重度
- 單一生物標記和組合型生物標記在預測大腦內amyloid 和 tau沈積的嚴重度的差異為何
- 在認知正常和認知功能異常者，血液生物標記預測大腦內amyloid 和 tau沈積的嚴重度的表現是否不同
- pTau-181和pTau-217在預測性上是否有所不同
Predicting amyloid PET and tau PET stages
with plasma biomarkers
文獻出處
Jack CR, Wiste HJ, Algeciras-Schimnich A, Figdore DJ, Schwarz CG, Lowe VJ, Ramanan VK, Vemuri P, Mielke MM, Knopman DS, Graff-Radford J, Boeve BF, Kantarci K, Cogswell PM, Senjem ML, Gunter JL, Therneau TM, Petersen RC. Predicting amyloid PET and tau PET stages with plasma biomarkers. Brain. 2023 May 2;146(5):2029-2044. doi: 10.1093/brain/awad042. PMID: 36789483; PMCID: PMC10151195.
背景
在生物標記的研究中，常見的分類方式是以檢測閾值(threshlod) 為切分點的二分法來區分正常與異常，然而，我們更希望看到的是以生物標記的異常程度進行嚴重度分此外，amyloid與tau病理的嚴重程度分期也與臨床預後相關。對於認知功能正常的人，tau和amyloid PET顯影量較高的人，其認知下降速度亦較快。
以PET檢查的好處是我們除了能夠依據顯影定量之外，還可以看到不同腦區內生物標記分布的狀況，以此對amyloid和tau的嚴重程度進行分期。但在實際臨床應用中，PET檢查只在特定醫學中心可進行，可近性不高，價錢昂貴，檢查所需時間也較久。相對於進行兩次單獨的amyloid PET和tau PET掃描，若可以使用血液生物標記濃度進行疾病分期，在臨床上更為實用可行。除了成本和可近性的考量外，血液生物標記相較於PET影像的一大優勢在於能用一次靜脈抽血，即可測量多種不同的生物標記。而且如果所有的生物標記都能在同一機器檢驗平台上進行，將使得測量多種生物指標的過程更有效率。
研究目的
- 以 amyloid PET顯影的量，以及 tau PET在腦區中顯影分布的狀況和量，做出阿茲海默症病理變化嚴重程度的分期。
- 用Quanterix HD-X Simoa 檢測血中多種生物標記Aβ1–42 and Aβ1–40, glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light chain (NfL), pTau-181. 一部分認知正常者用Lilly Meso Scale Discovery (MSD) assay測量pTau-217.
- 確定用單獨或是整合多種血液生物標記對預測amyloid PET和tau PET疾病分期的正確性。
研究方法
研究族群：
- 社區： Mayo Clinic Study of Aging (MCSA) 長期追蹤世代研究。
- 醫院： Mayo Alzheimer’s Disease Research Center (ADRC)門診中的患者
診斷：
- 輕度認知障礙 (mild cognitive impairment, MCI)，臨床診斷阿茲海默症(Alzheimer’s clinical syndrome, AlzCS dem)，認知正常者。
納入標準：
- 50 歲以上。
- 做過 amyloid PET, tau PET, MRI, 血液檢測。
amyloid PET分期：
- Pittsburgh Compound B amyloid PET
- topography 分期： 依prefrontal, orbitofrontal, parietal, temporal, precuneus and anterior and posterior cingulate cortices腦區分布情形分期為A0, A1, A2, A3, A4
- 量分期： A-low (SUVR < 1.48, centiloid > 22) , A-int, A-high (SUVR > 2.0, centiloid > 68)
tau PET分期：
- flortaucipir tau PET
- topography 分期: 依amygdala, entorhinal cortex, fusiform, parahippocampal, inferior temporal gyrus and middle temporal gyrus腦區分布情形分期為Braak stage 0, 1–2, 3–4, 5–6.
- 量分期：T-low (SUVR < 1.29) , T-int, T-high (SUVR > 1.43)
結合 amyloid PET和 tau PET分期
- amyloid PET顯示為A-int or A-high 和 tau PET中顯示為 Braak 3–4 or 5–6 則定義為中至重度阿茲海默病理變化
血液生物標記
- 使用Simoa Neurology 4-Plex E Advantage kit 測量Aβ1–40, Aβ1–42, GFAP and NfL
- 使用Simoa pTau-181 Advantage V2 kit 測量pTau-181
- Lilly Meso Scale Discovery (MSD) assay測量pTau-217.
統計方法
- 連續變數臨床診斷組間比較： Kruskal–Wallis or pairwise Wilcoxon rank-sum tests
- 類別變數： chi-squared tests
- 血中生物標記標記濃度和amyloid PET或tau PET分期嚴重度的相關性：Multinomial regression models
- 單一生物標記
- 結合四項生物標記 Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL
- 控制或不控制 base model: 年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型
- 臨床診斷分組： 認知正常，認知異常 (MCI 和 ALzCS dem）
結果
人數： 1136 人
認知正常864 人, MCI 148人，AlzCS dem 148 人
各組amyloid PET 和 tau PET表現
單獨血液生物標記濃度在amyloid PET 及 tau PET分期的比較
amyloid PET分期： 隨嚴重度的增加，血漿中Aβ42/Aβ40下降， P-tau181, GFAP, 和 NfL增加
Tau PET分期： 主要顯著差異在Braak 0 和 Braak 1–2之間
但雖然平均值或中位數的值有統計學上的差異，但各組間數值的重疊性很高。
以血液生物標記預測amyloid PET分期嚴重度
無論是在認知正常，認知異常，或者兩者合併的的分析中，預測A-low，A-int, A-high表現最好的是結合四項生物標記 (Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)，加上base model (年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型)的預測性最好
以血液生物標記預測tau PET分期嚴重度
認知正常組：加入base model後， 單獨ptau-181或是合併(Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)在區分Braak 1-2 vs. Braak 0 以及 T-int vs. T-low都有類似的區分力。
認知異常組： 加入base model後，單獨ptau-181或是結合(Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)在區分Braak 1-2 vs. Braak 0 , Braak 5-6 vs. Braak 3-4 以及 T-high vs. T-int 都有類似的區分力。
合併兩組： 加入base model後，單獨ptau-181對區分Braak 1-2 vs. Braak 0 , 以及T-int vs. T-low , T-high vs. T-int有區分力。合併(Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)在區分Braak 1-2 vs. Braak 0 , Braak 3-4 vs. Braak 1-2 以及T-int vs. T-low , T-high vs. T-int 都有區分力。
以血液生物標記預測amyloid+tau阿茲海默病理分期嚴重度
認知正常組：合併四項生物標記 (Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)，加上base model (年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型)的預測性最好。
認知異常組： 單獨pTau-181和結合四項生物標記 (Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)加上base model (年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型)的預測性相當。
合併兩組： 單獨base model就有不錯的預測力，但單獨pTau-181和結合四項生物標記 (Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)加上base model (年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型)的預測性更好一點。
pTau-217和其它血液生物指標對預測amyloid PET 和tau PET分期嚴重度的比較
pTau-217 vs. pTau-181: 在區分 amyloid PET 的A-high vs. A-int分期上pTau-217略好一些，但在區分 tau PET 的braak stages 或是T-low，T-int, T-high上兩者沒有差別
結合四項生物標記 (Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)表現比單獨pTau-217要好。
基本危險因子模型(basic risk factor model) 對預測力的影響
基本危險因子模型(年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型)即對 amyloid PET的 tau PET的分期有一定的預測力。
沒有任何單一血液生物標記可以增加基本危險因子模型對 amyloid PET的 tau PET的分期嚴重度的預測性
結合四項生物標記 (Aβ42/40,pTau-181, GFAP, NfL)的結果才可以以增加基本危險因子模型對 amyloid PET的 tau PET的分期嚴重度的預測性。
研究限制
- 所有的血液檢測除了pTau-217之外都是用Quanterix Simoa assay做的，其它方式檢測出來的值是否有類似的結果，還需後續研究證明。
- 此研究中用的amyloid PET和tau PET分期方式和閥值的切分點若有改變，也會影響此研究的結果。
- 使用不同追蹤劑的amyloid PET和tau PET也可能會有不同的結果flortaucipir tau PET會與choroid plexus組織結合並顯影，這會影響hippocampus區域顯影量的計算。
結論
- 基本危險因子(年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型)即對 amyloid PET的 tau PET的分期有一定的預測力。
- 血液生物標記可幫忙增加預測amyloid PET和 tau PET的嚴重度的預測力，預測嚴重度分期的鑑別力介於0.7-0.9之間。
- 對於amyloid PET而言，結合四項生物標記 (Aβ42/40, pTau-181, GFAP, NfL)比單一生物標記的預測能力更好。
- 對於tau PET和amyloid與tau的阿茲海默病理變化分期而言，單一使用pTau-181和結合四項生物標記的預測力相當。
- 在直接Lilly p-tau217和Quanterix p-tau181比較中，Lilly p-tau217檢驗的表現相似或略優於Quanterix p-tau181, 然而，結合四項生物標記的表現相似或略優於Lilly p-tau217檢驗。
個人感想
- 多項血液生物標記檢驗若是抽一次血，用一個組合kit就可以將Aβ42/40, pTau-181, GFAP, NfL，將可以給我們很多資訊，除了amyloid和tau的分期之外，區分是否為神經退化性疾病也很有幫忙
- 若是要省錢的話，pTau-181似乎就可以給出很多資訊了，只是主要和阿茲海默症相關。若是其它種神經退化性疾病，則幫助有限。
- 在早期階段，尤其是抱怨自覺認知減退subjective cognitive decline complaints的患者，由於在amyloid 的分期上結合四項生物標記的表現較好，而且GFAP, NfL可以幫忙區分是否與神經退化性疾病相關，可能還是做組合項目較好。
- 基本危險因子(年齡 ，性別，和 APOE ϵ4 基因型)即對 amyloid PET的 tau PET的分期有一定的預測力。所以最基本臨床資料加上 APOE基因型，就可以給予許多資訊了，判斷檢驗結果時，也不要忘了要將這些因素加入考量。
- 此研究納入的參與者，若診斷是臨床診斷阿茲海默症(Alzheimer’s clinical syndrome, AlzCS dem)，則大多amyloid PET和tau PET的嚴重度分期是符合阿茲海默症的，臨床診斷正確率高達9成以上，也可能是因為整合PET結果後下的臨床診斷。
- 但此研究中輕度認知障礙 (mild cognitive impairment, MCI)的人，在amyloid PET和tau PET的嚴重度分期上就有相當大的差異，大約有5成是沒有amyloid或是tau的，可見臨床上造成MCI的原因還是非常多樣化。