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Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer’s disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles
研究的重要性：
- 阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）在分子層面上具有異質性，了解這種異質性對於阿茲海默症藥物開發至關重要。
研究方法：
- 使用質譜蛋白質組學方法分析腦脊液中的1,058種蛋白質。
- 比較阿茲海默症患者（419名）與對照組（187名）腦脊液中蛋白質的差異。
重要結果：
- 確定了五種阿茲海默分子亞型，每種亞型與不同的分子機轉相關：
- 亞型1：與神經元可塑性過度相關的蛋白質。
- 亞型2：與先天免疫激活相關的蛋白質。
- 亞型3：與RNA調控失常相關的蛋白質。
- 亞型4：與脈絡叢功能障礙相關的蛋白質。
- 亞型5：與血腦屏障損傷相關的蛋白質。
- 每種亞型與特定的阿茲海默遺傳風險變異相關。
- 不同亞型在臨床表現、退化到失智的速度，失智後的存活時間和大腦萎縮的模式上都有所差異。阿茲海默症
Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer’s disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles
阿茲海默症患者中腦脊髓液蛋白質組學呈現五種不同遺傳風險特徵的分子亞型
文獻出處
背景
- 病理學定義：阿茲海默症在組織病理學上以腦中的類澱粉斑塊和磷酸化tau蛋白纏結為特徵，但其基礎病生理學的細節還有許多不明確處。
- 多元病生理過程：遺傳學、腦組織蛋白質組學和基因表達研究顯示，許多不同的病生理過程與類澱粉和tau病理相關，包括神經突觸的可塑性、先天免疫系統、神經發炎、脂質代謝、RNA代謝、matrisome基質體和血管功能等。
- 患者間差異：患者在潛在機制上的差異，以及其他因素，可能導致以往阿茲海默臨床試驗觀察到的臨床效果有限或無效果。
- 特定亞型的發現：先前發現，在特定阿茲海默亞型中，腦脊髓液中BACE1異常升高，暗示BACE抑制可能僅在某個亞群中有效，前提是其他因素得到控制。
- 個人化治療需求：這強調了針對不同分子亞型進行個人化治療的需求，以及開發工具來定義這些亞型的重要性。
- 腦脊髓液的可獲得性：腦脊髓液是研究神經退化疾病分子複雜性的最可能穫得生物液體，其與大腦緊密接觸，裡面的蛋白質濃度反映了大腦正在進行的病生理過程。
- 阿茲海默症分子亞型的發現：我們之前通過研究腦脊髓液中的707種和204種蛋白質，發現並複製了三種獨特的阿茲海默症分子亞型。
- 早期階段的分子改變：特定亞型的分子改變在阿茲海默症的非常早期階段就已存在，當時認知功能仍然完好，神經元損傷仍然有限。
- 與死後組織蛋白質組學的關聯：許多這些分子過程也在阿茲海默症死後組織蛋白質組學或基因表達研究中被識別出來，這支持了腦脊髓液蛋白質組學在活體患者中檢測阿茲海默症病理生理過程的價值。
- 蛋白質組學技術的進步：蛋白質組學技術已大幅改進，能在腦脊髓液中檢測出數千種蛋白質，為詳細剖析與阿茲海默症亞型相關的分子過程提供了機
研究目的
- 研究方法：在此研究中，在另一獨立的609人群體中檢測超過3,000種腦脊髓液蛋白質。
- 研究目的：
- 複製和精煉現有亞型，測試更高的複雜性是否能揭示額外的阿茲海默症亞型
- 研究這些亞型的基因因素, 包括APOE e4攜帶者和阿茲海默症多基因風險評分（polygenic risk scores, PRS）上的差異。
- 進一步擴展基因分析，比較亞型在全基因組關聯研究（GWAS）中的阿茲海默症風險變異上的差異。
- 特別關注相對罕見的TREM2 R47H和R62H突變，因為這些與阿茲海默症風險增加2.3倍和1.4倍相關。
研究方法
研究族群
- 研究對象選擇
- 從阿姆斯特丹阿茲海默症中心（Alzheimer Center Amsterdam）進行的研究中選擇個體，。
- 與之前的腦脊髓液蛋白質組學研究中的個體無重疊。
- 阿茲海默症的定義與對照組
- 根據異常類澱粉生物標記（腦脊髓液ELISA測量）定義阿茲海默症（419位）
- 107位認知正常，103位輕度認知障礙（MCI），209位失智症。
- 對照組要求認知正常且類澱粉生物標記正常）。
- 根據異常類澱粉生物標記（腦脊髓液ELISA測量）定義阿茲海默症（419位）
- 納入標準與優先順序
- 當多名個體符合納入標準時，優先考慮已知攜帶TREM2 R47H（8位）或R62H突變（28位）的個體，無失智症且有臨床 追蹤者（216位），以及有可用的tau正子斷層掃描（PET）的個體（36位）。
- 死亡信息的獲取
- 從荷蘭市政登記處獲取參與者的死亡信息。
評估項目
腦脊髓液
- 採集方法：腦脊髓液是通過在L3/L4、L4/L5或L5/S1椎間空間使用25號針頭進行腰穿採集。
- 樣本隨機化與儲存：610個樣本隨機分配到七個96孔板上，每孔100微升腦脊髓液，並儲存在-80°C。
- 研究者對診斷的盲性：測量腦脊髓液樣本的研究者對診斷情況不知情。
- 蛋白質濃度測定與標記：使用 bicinchoninic acid （BCA）蛋白質測定法測定蛋白質濃度。
- 腦脊髓液LC-MS/MS分析:使用高效液相色譜（HPLC）系統對樣本進行分離，然後進行LC-MS/MS分析。
- 胜肽段的質譜分析：MS光譜在375-1500 m/z的掃描範圍內獲得，解析度R=60,000在200 m/z，自動增益控制目標為3×10^6，最大注入時間為自動。
- 數據處理與數據庫搜索：生成的.raw文件使用Proteome Discoverer 2.5進行處理。使用Sequest HT進行數據庫搜索，數據庫為含有20,395條目的Swiss-Prot（v.20210413.fasta）。最大錯過切割位點設為2，最小胜肽段長度為6。
- 腦脊髓液ELISA分析：測量Amyloid-β42、 total tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）。
- 阿茲海默症腦脊髓液樣本的正常與異常分類：使用已發表的分界值將個體標記為正常或異常。
- 最終樣本大小
- 三名認知正常但amyloid正常、t-tau異常的個體被排除在本次分析之外
- 最終樣本大小為187名對照組和419名amyloid異常個體
- 其他生物標記：BACE1、amyloid-β40和neurogranin
基因
- APOE基因分型：560名個體有基因分型數據可用（Illumina Global Screening Array）。
- 阿茲海默症的全基因組：選擇了83個SNPs遺傳風險位點。保護性SNPs（即風險比<1）的風險比被反轉，使得對於所有SNPs較高的值表示較高的阿茲海默症風險。
MRI
- 503名參與者有T1加權MRI數據可用。
- 將分析限制在失智症階段的亞型（159名患者和160名對照），因為在該階段萎縮最為明顯。
- 大腦皮層厚度、海馬體體積、脈絡叢體積和總顱內體積用FreeSurfer v.7.1.1分析。
- 脈絡叢和海馬體體積根據總顱內體積進行調整，以校正個體間頭部大小的差異。
- 由經驗豐富的神經放射專家在T2*序列上計算微出血，微出血定義為直徑高達10毫米的小圓形低信號。
長期認知評估
- 大多數參與者有可用的臨床追蹤，大約每年一次。
- 總體認知功能： MMSE。
- 記憶功能： Rey auditory verbal learning tasks立即和延遲回憶, Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease 10-word test或RBANS 10-word list learning
- 語言功能：1分鐘動物流暢性測試
- 注意力：Trail-Making Test TMT-A測試
- 執行功能：TMT-B測試
- TMT-A和TMT-B分數被反轉，使得像其他測試一樣，較低的分數表示較差的表現。
分析方法
統計分析工具：R 軟體，version 4.2.2
樣本大小的確定
- 基於之前的結果模擬具有4-6個額外亞型的蛋白質相關結構需要300-400名參與者。因此，我們選擇了419名阿茲海默症（AD）患者和187名對照組。
蛋白質值的轉換與標準化
- 蛋白質值用log2轉換，然後根據對照組的平均值和標準差進行標準化，使得正負值分別表示高於和低於正常水平。
蛋白質報告
- 對於所有蛋白質的結果，以基因名稱報告，以便與使用蛋白質組學或RNA-seq數據的其他AD亞型文獻進行比較
阿茲海默症亞型
- 使用Kruskal-Wallis檢驗比較了所有AD個體與對照組在腦脊髓液（CSF）蛋白質濃度上的差異。
- 由於阿茲海默相關的腦脊髓液蛋白質水平變化可能會與認知狀態或tau狀態有非線性的相關，我們根據這些因素分組重複分析。
- 1,058種蛋白質被 R軟體中NMF package v.0.25的clustering with nonnegative matrix factorization選出。
- 一共進行了30次不同的NMF運行，以確定最佳描述數據的群集數量（即亞型）。
- 根據最匹配其蛋白質組學概況的亞型為每位患者標記亞型，亞型群集的可視化，使用uwot package v.0.1.14構建k最近鄰圖。
阿茲海默症亞型的生物學特徵
- 通過比較亞型在腦脊髓液（CSF）蛋白質上的差異，對與阿茲海默症亞型相關的生物過程進行了特徵描述，包括完全觀察到的蛋白質以及至少在每個亞型組中有五次觀察的蛋白質（共2,907種蛋白質）。
- 使用線性模型進行分析，以參與者亞型狀態作為預測因子，蛋白質濃度作為結果，校正年齡和性別，並根據認知狀態進行分層，以確定這些因素對結果的影響。
- 與每個亞型相關的蛋白質（即與對照組差異顯著，P < 0.05）進行了生物過程的通路富集分析，這些分析是根據2022年1月13日GO發布的版本通過Panther v.16.0進行的，分別對增加和減少的改變進行了分析。
- 測試與AD亞型相關的蛋白質是否與CHEA和ENCODE數據庫中潛在的上游轉錄因子相關，通過ENRICHR進行。
- 根據細胞類型特異性使用人類蛋白質圖譜（https://www.proteinatlas.org）和RNA-seq Barres數據庫進行了蛋白質註釋。
亞型間臨床特徵的事後比較
- 使用卡方檢驗和線性回歸模型校正年齡和性別進行分析，。
- 亞型間進展到失智症的時間差異使用Cox比例風險模型進行測試，並限於前驅階段的個體，出於統計功效的考慮。
- 亞型間存活時間的差異使用Cox proportional-hazards model進行測試。
- 亞型間在基線點認知測驗分數以及隨時間的變化上的差異使用 linear mixed models 線性混合模型進行測試，並根據疾病階段進行分層。
- 亞型與對照組在遺傳變異上使用線性回歸模型進行測試。
- 所有分析均將年齡和性別（以及認知數據的教育水平) 作為共變量重複進行分析。
在其它隊列中預測阿茲海默症亞型
- 共在6個之前已經發表的資料集中重複此次的發現是在其它研究族群也有如此的亞群分類。
- 在每個資料集中，我們將個體分配給預測概率最高的亞型。接下來，我們測試了亞型在CSF t-tau和p-tau水平上是否與發現隊列有可比較的差異。
- 根據APOE基因型、性別和年齡做亞型間比較。
結果
腦脊髓液樣本分析
- 分析了609名個體的腦脊髓液樣本，419名診斷為阿茲海默症（AD），包括所有臨床階段（107名認知正常、103名輕度認知障礙（MCI）和209名失智症），187名對照組。
- 共鑑定出3,863種蛋白質，其中1,309種蛋白質（由28,408個胜肽段定義）在所有個體中都有觀察到。
- 接著測試了哪些蛋白質在個體與對照組之間的水平有所不同，並根據tau水平或疾病階段進行分層重複這些分析這導致選擇了1,058種與AD相關的蛋白質進行聚類分析（補充表2；還包括肽段級別的信息）。
五種阿茲海默症亞型特有臨床特徵
- 阿茲海默患者的蛋白質組學概況分為五種亞型
- 亞型1、2和5重現了之前的檢測：神經可塑性過度（亞型1）、先天免疫激活（亞型2）和血腦屏障功能障礙（亞型5）的亞型；
- 兩種新亞型：RNA調控失常（亞型3）和脈絡叢功能障礙（亞型4）。
- 腦脊髓液中tau濃度不同：
- 與對照組相比，亞型1、2和3的腦脊髓液t-tau和p-tau增加，而亞型4和5的tau大多正常
- 從輕度認知障礙MCI進展到失智症的速率不同
- 亞型2 (免疫）和5（BBB）的風險最高，而亞型4最低，儘管亞型之間的差異未達到統計學意義。
- 失智症後的平均存活時間不同：
- 亞型3 （RNA）失智者的平均存活時間為5.6年，比亞型1（神經元）的最長平均時間8.9年短，並且在MMSE、語言和記憶測驗上退化更快。
- MRI 萎縮不同：在患有失智症的患者（n = 159）的磁共振成像（MRI）掃描分析表明，亞型在皮層萎縮的程度和解剖位置上有所不同。(Fig2c)
- 基因表現： 所有亞型的APOE e4基因型患病率均高於對照組，並且阿茲海默多基因風險評分（PRS）更高，支持其潛在的AD遺傳風險架構，但不同亞型具有不同的AD遺傳風險概況（。
阿茲海默症亞型相關的分子機轉
亞型1：神經可塑性過高 （hyperplasticity)
- 亞型1的個體（n = 137，占32.7%）與對照組相比，有827種蛋白質在CSF水平上升，408種蛋白質水平下降。
- 亞型1具有最高比例特定於與神經元、astrocytes星形膠質細胞、oligodendrocytes少突膠質細胞和oligodendrocyte precursors少突膠質細胞前體細胞的蛋白質。
- 機轉：增加的蛋白質與神經可塑性過程相關，包括synapse assembly突觸組裝、axon guidance軸突引導、神經增生和膠質細胞增生。
- Amyloid and Tau：亞型1具有高腦脊髓液BACE1、amyoidβ1-40和tau 濃度。
- 亞型1中增加的蛋白質集中於轉錄因子REST和SUZ12，它們通過抑制神經分化基因來調節與可塑性相關的過程。
- 亞型1具有最高的CSF溶酶體蛋白PLD3，和軸突重塑和局部過度活躍相關。
- 基因： TREM2R47H和LILRB2、RHOH和APP中的變異。這個亞型還包括四名PSEN1攜帶者中的三名和四名NCK2攜帶者中的三名。
- TREM2是一種跨細胞膜蛋白，當受體（包括澱粉纖維）與其細胞外部分結合時，可以激活小膠質細胞。R47H變異改變了細胞外部分，降低了其與受體的結合能力，導致小膠質細胞激活減弱。
- MRI萎縮：這個亞型與其他亞型相比萎縮較少，並限於顳葉和頂葉。
- 治療潛力方向： 此亞型可能與減弱的小膠質細胞反應有關。正在開發中的增強TREM2激活的治療方法，即使不攜帶TREM2 R47H變異，具有這種亞型的個體也可能對此類治療有反應
亞型2：先天免疫激活
- 亞型2的個體（n = 124，占29.6%）與對照組相比，有986種蛋白質在CSF水平上升，506種蛋白質水平下降。
- 在亞型2中增加的蛋白質特定於小膠質細胞。
- 機轉：增加的蛋白質與先天免疫激活相關，包括cytokines細胞因子產生的調節。這些蛋白質包括補體復合體（C1QA、C1QB、C1QC、C1S和C1R）蛋白質，以及APOE和LPL。
- 此外，這個亞型還具有微膠質Tyro3、Axl和Mer（TAM）受體AXL和MERTK，以及MERTK受體GAS6上升，這些可以檢測並吞噬斑塊。
- PYCARD濃度增加。PYCARD和 apotosis相關，並在NLRP3炎症體激活時由小膠質細胞釋放，加劇類澱粉聚集並誘導tau磷酸化。
- Amyloid and Tau：亞型1具有高腦脊髓液BACE1、amyoidβ1-40和tau 濃度，而且亞型2的p-tau水平高於亞型1.
- 其它蛋白質：其他亞型2增加的蛋白質與神經元-小膠質細胞信號傳遞相關，包括CSF1、CSF1R和CX3CL1。在正常神經發育期間，小膠質細胞修剪未成熟的突觸時會發生神經免疫信號傳遞。在阿茲海默症中，活化小膠質細胞可能導致過度的突觸修剪。這可能導致加劇萎縮。
- MRI萎縮：亞型2與亞型1、3和5相比有最嚴重和最廣泛的皮層萎縮。
- 基因：與這個亞型相關遺傳變異包括IDUA、CLNK和SCIMP，這些都涉及免疫過程。
- 治療潛力方向：壓制過度活躍的先天免疫系統，免疫抑制劑。
亞型3：RNA調控失常
- 亞型3（n = 24，占5.7%）是新增加的兩種亞型之一。
- 與對照組相比，這個亞型的CSF蛋白質水平有516種上升，757種下降。
- 機轉：增加的蛋白質與細胞骨架組織、軸突運輸、蛋白酶體和蛋白質折疊相關）。
- Amyloid and Tau：這個亞型具有最高的t-tau和NEFL 。BACE1水平高於對照組，但與亞型1和2不同，amyloid β40水平與對照組相似，表明這個亞型與較高BACE1水平相關的機制不同。
- 其它蛋白質：包括異質核糖核蛋白（hnRNPs）和其他RNA結合蛋白，這可能指向RNA調控失常。錯位的hnRNPs可能導致由於錯誤剪接或隱蔽剪接而功能失常的蛋白質。
- 基因：
- BIN1，它被稱為「Myc-box依賴性交互作用蛋白」。BIN1物理性抑制MYC。BIN1主要定位在軸突中，由剪接產生許多異構體。BIN1的錯誤剪接與MYC的去抑制和細胞骨架紊亂相關。T
- REM2 R62H也與這個亞型相關。
- 其他相關遺傳風險變異包括SPDYE3，涉及細胞週期，SNX1，對內體排序重要，以及KAT8。
- 治療潛力方向：調整RNA dysfunction，antisense oligonucleotides。
亞型4：脈絡叢功能障礙
- 亞型4（n = 78，占18.6%）是另一個新增加的亞型。
- 與對照組相比，這個亞型的CSF蛋白質水平有467種上升，626種下降。
- 機轉：大量增加的蛋白質（45%）與側腦室脈絡叢的高表達相關，包括TTR、SPARC和如DCN、LUM和COLA12等細胞外基質蛋白質。
- Amyloid and Tau：BACE1和amyloid β40水平濃度，正常的t-tau和p-tau濃度。
- 其它蛋白質：與fibroblasts 成纖維細胞相關，這些細胞產生細胞外基質蛋白質，為脈絡叢提供結構支持。細胞因子，如CCL2、CCL21和CCL15，這些可以吸引單核細胞和T淋巴細胞。
- 減少的蛋白質： 亞型4中水平下降的蛋白質與軸突生長和突觸可塑性相關（例如，BDNF），部分與亞型1和2中增加的蛋白質重疊，並且也富集於REST和SUZ12。這表明亞型2也以神經元低可塑性為特徵。
- 基因：ABCA7、PICALM、IL-34和CLNK富集。ABCA7和IL-34在脈絡叢中表達，而PICALM在血腦屏障中表達。ABCA7和PICALM都在脂質代謝中起作用，並與LRP1結合的類澱粉清除相關。IL-34與受損的巨噬細胞功能相關，可能干擾巨噬細胞對澱粉纖維的攝取。這些遺傳因素表明受損的清除機制對亞型4的AD發病機制有所貢獻。
- MRI: 在MRI上，亞型4具有最大的脈絡叢體積，增加的脈絡叢體積與AD中的炎症和結構改變相關。儘管這個亞型通常具有正常的t-tau和p-tau水平，但其萎縮程度比亞型1、3和5更嚴重，特別涉及anterior cingulate 前扣帶區。
- 治療潛力方向：增加脈絡叢功能，抑制單核細胞滲透。
亞型5：血腦屏障功能障礙
- 亞型5（n = 56，占13.4%）
- 與對照組相比，具有640種蛋白質水平上升，包括血液蛋白質如白蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原、凝血酶和許多免疫球蛋白，如IgG1，這些蛋白質在血腦屏障受損時會滲入大腦。與亞型5相關的大多數蛋白質（1,013，61%）與對照組相比腦脊髓液濃度降低，這些與神經可塑性相關，並匯聚於轉錄因子SUZ12和REST。
- 機轉：相關的途徑包括血液凝固、B細胞介導的免疫和急性炎症反應。降低的蛋白質降低神經可塑性，神經可塑性過程可能受到血液蛋白質滲漏的影響。
- Amyloid and Tau：正常的t-tau和p-tau濃度。
- 其它蛋白質： 與周邊細胞相關，通常覆蓋毛細血管，以及特定的血管細胞類型，如PDGFRB、CDH2（N-鈣黏蛋白）、MFGE8（medin）、HTRA1、LAMB1（層粘連蛋白）、EDN1、LRP1和JAM3的水平較低，以及CDH5（VE-鈣黏蛋白）、ANXA3、ICAM1、AMBP、VWF和PTPRB的濃度上升。所有這些都與血液蛋白質在腦實質中的沉積相關。
- 基因：
- 這個亞型有最高比例的APOE e4攜帶者，儘管與其他亞型相比差異未達統計學意義。
- IL-34、ECHDC3和APP變異。
- MRI: 這個亞型比對照組有更多的微出血。
- 治療潛力方向：修補血腦屏障，治療腦血管。
在其它資料中預測阿茲海默症亞型
- 研究了是否可以在六個獨立的數據集中識別亞型
- 在大多數資料中都可觀察到所有五種亞型。
- 平均而言，27.9%屬於亞型1，35.5%屬於亞型2，5.8%屬於亞型3，17.1%屬於亞型4，16.6%屬於亞型5。
- Amyloid and Tau：在其它資料集中觀察到的差異與主要分析中的差異大致相似。
- 總體而言，結果表明，在主要分析中發現的亞型也存在於其他資料中。
來源： Nat Aging. 2024 Jan;4(1):33-47. fig 2c
研究限制
- 阿茲海默定義的局限性： 阿茲海默症是通過生物標記定義的，這些生物標記與病理學強烈相關，但還是可能不準確。
- 治療反應測試的局限性： 研究中沒有測試亞型是否會對治療有不同的反應，因為缺乏曾增加臨床試驗的樣本。
結論
- 五種阿茲海默症分子亞型的發現：這項大規模腦脊髓液蛋白質組學研究顯示了五種阿茲海默症分子亞型。其中三種亞型重現了研究團隊之前識別的三種亞型（神經過度增生、先天免疫激活和血腦屏障功能障礙），更進一步識別了另外兩種阿茲海默症亞型：一種與RNA調控失常相關，另一種與脈絡叢功能障礙相關。
- 亞型的遺傳風險特徵：所有亞型都與不同的遺傳風險特徵相關，為阿茲海默症亞型提供了進一步的生物學驗證。
- 蛋白質組學特徵的早期存在：與阿茲海默症亞型相關的蛋白質組學特徵在臨床前階段就已存在，並隨著疾病嚴重程度的增加而大致保持穩定。
- 亞型間的差異：亞型在大腦皮層萎縮的量和模式、細胞類型特異性蛋白質表達、血管損傷和臨床結果方面存在差異。
- 研究結果的重要性：這些結果突顯了神經元可塑性、小膠質細胞功能障礙、先天免疫激活、RNA處理、脈絡叢和血腦屏障功能障礙在阿茲海默症發病機制中的重要性，並為了解特定阿茲海默症亞型患者中失調的蛋白質和途徑提供了全面的資源。
- 亞型特定治療需求： 阿茲海默症亞型可能需要特定的治療。例如，亞型1的個體可能受益於激活TREM2的治療，亞型2可能受益於先天免疫抑制劑，亞型3可能受益於恢復RNA處理的antisense oligonucleotides 反義寡核苷酸，亞型4可能受益於抑制單核細胞滲透，亞型5可能受益於腦血管治療。
- 亞型可能與治療副作用相關： 某些治療可能引起的副作用也可能取決於亞型。例如，儘管抗體可能更容易穿過亞型5的血腦屏障，但這些個體可能面臨抗體治療可能導致的腦出血的增加風險。
個人想法
- 之前的研究大多是以臨床表現，或是MRI上的表現做分組。
- 此次以蛋白質所代表的生理機轉做分組，一方面加強了阿茲海默症以生物標記做診斷的想法，也以此推論每個患者腦內病生理變化的變異性。
- 抗類粉蛋白治療的效果不如預期，可能就是與這些變異性相關，發炎反應，血腦屏障，RNA功能異常，都是很好的後續治療目標。
- 亞型分類後精準治療的目標，不只可加強在抗類類粉治療外要再加強的治療面向，也可能做為預測治療副作用的指標。
- 亞型二的大腦萎縮最嚴重，代表免疫發炎反應對大腦的破壞還滿嚴重的。在抗類澱粉免疫療法中，雖然類澱粉沈積減少，但大腦卻加速萎縮，是否也與免疫發炎反應相關？
1 comment
太棒了