阿茲海默症的病理在症狀出現前數十年就已啟動，如今血液標記已能在認知正常的人身上偵測到 AD 相關病理。但這些標記隨時間的變化，和大腦真正開始萎縮之間，究竟是什麼關係：哪一個標記預測哪一個腦區的萎縮？它們比結構影像早多久？這篇研究在一個主觀認知退化（subjective cognitive decline, SCD）的族群裡，把四種血液標記和 11 個 AD-signature 腦區的縱向變化擺在一起，試著回答這些問題。

本文回答的核心問題：

• 自覺記憶變差、但認知測驗正常的人，為什麼值得神經科醫師認真追蹤？
• pTau217、GFAP、NfL、Aβ42/40 各自和哪些腦區的萎縮有關？彼此有沒有分工？
• 血液標記的異常，比海馬迴萎縮早多久？這篇是怎麼估出來的？
• 想預測未來的腦萎縮，該看標記的基線濃度，還是它隨時間的變化速率？
• 在還沒有結構變化的最早期，要預測誰會退化，抽血和一次 MRI 哪個資訊更多？
• 是不是每個血液標記都適合用來追蹤神經退化？

文獻出處

Trieu C, Dicks E, de Leeuw D, et al. Longitudinal Change in Blood-Based Biomarkers and the Association With MRI-Measured Neurodegeneration in Cognitively Unimpaired Individuals. Neurology 2026;106(12):e218119

背景

既有知識基礎

• 病理早於症狀：阿茲海默症的病理（Aβ 斑塊、tau 纏結、神經元流失、神經發炎、突觸功能失調）在臨床症狀出現前許多年就已啟動，這段漫長的臨床前期是早期辨識與介入的關鍵窗口。
• 血液標記的角色：Aβ42/40、pTau217、GFAP、NfL 相較 CSF 或 PET，是微侵入性、成本較低的替代方案，能在活體偵測 AD 相關病理。
• 既有證據：先前研究（含作者團隊）已顯示血液標記的基線值與縱向變化，都與認知退化、以及從 SCD 進展到 MCI 或失智相關。

文獻缺口

• 早期資料不一致：過去探討血液標記和 MRI 神經退化關聯的研究多集中在疾病較晚期；臨床前期的結果則不一致或無顯著關聯。
• 缺乏時間動態：多數研究是橫斷面、且只看基線值，對血液標記長期變化和神經退化之間理解有限。
• SCD 是關鍵族群：自覺記憶變差但測驗正常者（SCD）可能是 AD 的前驅，尤其 Aβ+ 者，是早期標記研究與未來預防試驗的重要族群。

研究目的

• 在 SCD 世代追蹤超過 5 年，分析三件事：(1) 血液標記的基線值與縱向變化如何和各腦區體積變化相關；(2) 血液標記異常與可測得的腦萎縮，兩者的時間先後；(3) pTau217 與海馬迴體積如何和臨床進展相關。

資料與方法

研究族群

• 世代來源：SCIENCe 世代（Subjective Cognitive Impairment Cohort，Amsterdam Alzheimer Center），2014–2020 收案，由家醫、神經科或老年科醫師轉介做認知評估。
• 納入／排除：自覺認知抱怨但神經心理評估無客觀損害、年齡 ≥45 歲；排除因失智、精神疾病或其他神經疾病造成的認知損害、物質濫用、語言障礙。
• 樣本：167 人（Aβ+ 49、Aβ− 118）；Aβ+ 較年長（65.6 vs 60.8 歲）、女性較多（57.1% vs 33.9%）、APOE ε4 帶原較多（71.4% vs 28.0%）。
• 追蹤：血液採樣平均 5.3 ± 2.8 年（每 2 年一次）、MRI 4.6 ± 2.7 年、臨床 6.19 ± 3.08 年，平均每人 3 次血液與 MRI；追蹤期間 21 人（12.6%）從 SCD 進展到 MCI 或失智。

Amyloid 狀態判定

• 判定來源：以 Aβ-PET（n=142）或 CSF（n=25）判定，兩者皆有時以 PET 為準。
• Aβ-PET：Gemini／Ingenuity PET 機型，示蹤劑 florbetapir、florbetaben、flutemetamol、PiB；由核醫師目視判讀 Aβ是否陽性。
• CSF：腰椎穿刺，Innotest 或 Elecsys；Innotest Aβ42 <813 pg/mL、Elecsys pTau/Aβ42 比值 >0.02 判為 Aβ+。

血液標記與檢測平台

• 檢體：EDTA 血漿，−80°C 保存。
• 平台：Single Molecule Array（Simoa HDX）。Aβ42/40、GFAP、NfL 用 Simoa Neurology 4-plex E kit（Quanterix）；pTau217 用 Simoa pTau217 kit（Janssen）。
• 品管：pTau217 與 NfL 呈非常態分布、分析時取對數轉換；每位受試者的縱向樣本在同一批次分析以減少批次效應；intra/interassay CV 皆 <10%；偏離均值 3 SD 以上疑似測量誤差者排除（共 2 筆）。

MRI 取得與處理

• 取像：T1 加權 MRI，基線與多個非標準化時間點取得，99.6% 在 3T。
• 處理：FreeSurfer 7.1.1 縱向流程（建立受試者內模板，提升縱向估計可靠度），Desikan-Killiany atlas 取區域灰質體積，ENIGMA 準則目視 QC。
• 腦區：選 11 個 AD-signature 腦區（5 顳葉、4 頂葉、2 額葉）＝海馬迴、內嗅、旁海馬迴、下顳、顳極、角回、楔前葉、緣上回、上頂葉、上額葉、尾中額葉。

統計分析

• 工具與校正：R 4.4.1（lme4 跑線性混合模型 LMM、survival 跑 Cox）；所有模型校正年齡、性別、MRI 機型，含體積者再校正全顱內體積；血液標記與體積取 z 分數；MRI 與血液採樣日期相差 1 年內配對；遺漏資料以多重插補（MICE）處理。
• 三層 LMM：先看標記隨時間的整體關係，再看「基線值 × 時間」交互（基線是否預測萎縮速率），最後看「個別 slope × 時間」（變化率是否預測萎縮速率）；含 slope 的模型同時放入該標記基線值以校正 slope 的獨立效應，slope 估計用受試者層級 cluster bootstrap（500 次）；FDR 校正分別針對每個標記的 11 個腦區。
• 時間序列（探索性）：以 Aβ+ 與 Aβ− 軌跡開始分歧的時間點，估算血液標記異常比海馬迴萎縮早多少，在 linear progression 假設下外推，95% CI 由 participant-level bootstrap（1000 次）求得；pTau217 因與海馬迴萎縮關聯最強被選為比較對象。
• Cox（探索性）：比較血液標記與 MRI 對「進展到 MCI／失智」的預測，c-index 以 bootstrap（100 次）估 95% CI。

結果

研究對象

• 基線體積無差、標記已分：Aβ+ 與 Aβ− 在任何腦區的基線體積都沒有差異（含海馬迴，p=0.361）；但血液標記在基線已有差異（pTau217 0.07 vs 0.04、GFAP 119 vs 72、NfL 17.3 vs 11.6，皆 p<0.001）。
• 整體萎縮型態：多數顳、頂葉腦區隨時間萎縮，額葉則否；依 amyloid 分層，Aβ+ 在海馬迴、內嗅、旁海馬迴、顳極、角回、楔前葉、緣上回的萎縮速率較快。

基線血液標記與腦區萎縮（Table 3）

• GFAP（最廣泛）：基線越高、幾乎所有 AD-signature 腦區萎縮越快（β −0.02 至 −0.01）；海馬迴、內嗅、旁海馬迴、下顳、顳極、角回、楔前葉、緣上回 FDR 後仍顯著。
• NfL：型態與 GFAP 重疊，FDR 後僅海馬迴、內嗅、旁海馬迴、顳極顯著；下顳、角回、楔前葉、緣上回掉到不顯著。
• pTau217（聚焦內側顳葉）：FDR 後僅海馬迴（β −0.03）、旁海馬迴（β −0.02）顯著。
• Aβ42/40：僅 FDR 校正前與海馬迴萎縮勉強相關（p=0.044），校正後不顯著。

血液標記變化速率（slope）與腦區萎縮（Table 4）

• GFAP slope：預測全部 11 個腦區萎縮，每一區 p<0.001、FDR 後仍 p<0.001。
• pTau217 slope：內嗅、下顳、楔前葉、上頂葉等方向一致（p<0.05），但 FDR 後皆不顯著（pFDR 0.077）。
• NfL slope、Aβ42/40 slope：未預測任何腦區。

血液標記與海馬迴萎縮的時間序列（Figure 2）

• 分歧時間點：pTau217 軌跡約在距基線 −19.0 年（95% CI −42.7 至 −10.7）即在 Aβ+ 與 Aβ− 間分歧；海馬迴體積約在基線 0.8 年（95% CI −1.9 至 4.0）才分歧。
• 時間差：兩者相差 19.8 年（95% CI 10.7–43.7），即 pTau217 異常早於可測得的海馬迴萎縮近 20 年；作者強調此為線性外推、探索性，宜看數量級。

臨床進展預測（Table 5，21 人進展）

• 人口統計學基線：c-index 0.724。
• 基線 pTau217：HR 2.4（1.5–3.8），c-index 0.835；加 slope 後 0.879（slope HR 6.6，p=0.067 不顯著）。
• 基線海馬迴體積：HR 1.4（0.7–2.7，p=0.308，不顯著），c-index 0.733；加 slope 後 slope HR 2.9（1.4–6.1）、c-index 0.821。
• pTau217 + 海馬迴聯合：c-index 0.893。

討論

各標記捕捉不同面向

• 空間特異性：pTau217 主要對應內側顳葉萎縮，反映集中於內側顳葉的神經纖維病變；GFAP 對應更廣泛腦區，反映星狀膠細胞活化、更瀰漫的神經發炎。
• NfL 與 Aβ42/40：NfL 反映既有而非未來的神經退化；Aβ42/40 不適合追蹤神經退化，部分或因 Simoa 平台量 Aβ42/40 的鑑別力較低。
• 互補使用：結果支持 pTau217 與 GFAP 互補，作為臨床前期早期辨識與監測的工具。

臨床前期的介入窗口

• 標記先行於影像：即使 amyloid 狀態尚未造成可見的腦體積差異，Aβ+ 已呈現異常的血液標記；pTau217 異常早於可偵測的海馬迴萎縮許多年，對應一段以年計的臨床前期介入窗口。
• 血液勝過重複 MRI：基線 pTau217 的預測力勝過重複的海馬迴 MRI，顯示在此早期階段血液標記可能已提供足夠的臨床風險資訊、重複 MRI 增益有限。

限制

• 樣本與檢力：167 人、21 件進展事件，無法依 amyloid 分層，Cox 與時間序列分析屬探索性、僅供生成假說。
• 影像非標準化：MRI 為常規臨床取得，間隔與機型不一，以 LMM 與排除異常變化區減少偏誤。
• 外推與因果：時間序列在 linear progression 假設下外推；血液標記與 MRI 追蹤期重疊，反映同時期關聯而非嚴格時間先後，不可作因果解讀。
• 族群代表性：單一三級記憶門診的 SCD 個案，外推到一般族群受限，但此族群較可能帶 AD 病理、適合研究臨床前期。

結論

• 在認知未受損的 SCD 個案中，血液標記捕捉神經退化的不同面向：pTau217 主要指向內側顳葉、GFAP 指向更廣泛的神經退化；血液標記的變化早於可偵測的腦體積流失許多年。在這個階段，pTau217 與 GFAP 提供互補的早期訊息。

重點問答

Q1. 這篇研究的對象，是一群「自己覺得記憶變差、但認知測驗還正常」的人。為什麼這種主觀抱怨，值得神經科醫師認真看待？

主觀認知退化（subjective cognitive decline, SCD）不等於「想太多」，它是臨床前期裡一個可辨識、而且風險升高的族群，尤其在 amyloid 陽性的人身上。這篇的整個世代（SCIENCe cohort，167 人）就是這樣的人：到記憶門診抱怨記憶變差，但神經心理測驗正常、MRI 也還看不出萎縮，A+ 與 A− 在各個腦區的基線體積其實沒有差異。可是抽血一驗，差異已經浮現：amyloid 陽性者的 pTau217、GFAP、NfL 在基線就明顯偏高。再追蹤下去，167 人裡有 21 人（12.6%）在數年內從 SCD 進展到 MCI 或失智，而基線 pTau217 偏高的人，進展風險是 2.4 倍。意思是，當一個測驗正常的人說「我覺得記性變差了」，這句話在其中一部分人身上，是病理已經啟動、只是結構和測驗還沒跟上的最早訊號。臨床上的價值是，這正是預防與早期介入最該切入的窗口；把 SCD 一律當焦慮打發，等於放掉了唯一能在腦還沒壞之前處理的時間。

Q2. 抽血驗到的 pTau217、GFAP、NfL，各自和大腦哪些區域的萎縮有關？彼此之間有沒有分工？

血液標記不是「越高代表病越重」這麼簡單，而是不同的血液標記各自對應不同的退化地圖。基線 pTau217 只跟內側顳葉的萎縮速率有關；基線 GFAP 則幾乎和所有 AD-signature 腦區的萎縮都相關，從內側顳葉一路到頂葉，範圍廣得多。作者的解讀是，pTau217 反映集中在內側顳葉的神經纖維病變，GFAP 反映星狀膠細胞活化、是更瀰漫的神經發炎，這兩個不是可以互相取代的標記，兩個一起測才拼得出完整的早期圖像。

Q3. 血液標記的異常和海馬迴萎縮，在時間上孰先孰後、相差多久？這篇是怎麼估出來的？

結論方向和另一篇文章（Raket et al.，本系列首篇）那條族群平均時間軸一致，用 ADNI 加 BioFINDER 三千多人建出的時間軸，是把各種標記排到一條族群平均的病程上推出來的。然而這篇是在同一個 SCD 世代裡，實際追蹤每個人的 pTau217 和海馬迴體積的縱向軌跡，再外推到 A+ 與 A− 開始分歧的時間點。結果 pTau217 的軌跡在距基線約 19 年前就分岔，海馬迴體積要到接近基線（約 0.8 年）才分開，兩者相差 19.8 年（95% CI 10.7–43.7）。它的價值在於來自一個真實追蹤的記憶門診世代、而非純模型推估，等於從另一個方法論再次印證「體液標記領先結構影像十幾到二十年」。

Q4. 若想預測未來的腦萎縮，這幾個血液標記哪一個最有用？該看基線濃度，還是看它隨時間的變化速率？

在這份資料裡，GFAP 是預測力最廣的一個。看基線濃度，GFAP 和幾乎所有腦區的萎縮速率相關；更關鍵的是看縱向變化率（slope），GFAP 的 slope 預測全部 11 個 AD-signature 腦區的萎縮，且與基線 Aβ 狀態無關，每一區都 p<0.001、FDR 校正後仍 p<0.001，這是其他三個標記都做不到的。相較之下，pTau217 的 slope 雖然方向一致，但所有腦區 FDR 校正後並不顯著（pFDR 0.077）；NfL 和 Aβ42/40 的 slope 則完全沒預測到任何腦區。換句話說，GFAP 不只「現在高」有意義，「持續往上爬」更是強烈的退化警訊。

Q5. 在症狀的最早期，要預測誰會退化，抽血和做一次 MRI，哪一個提供的資訊更多？

在研究期間，有 21 人從 SCD 進展到 MCI 或失智，作者用 Cox 模型比了幾種組合：只有人口統計學變項時 c-index 0.724；加入基線 pTau217 後跳到 0.835，而且 pTau217 每升高一個標準差，進展風險是 2.4 倍（95% CI 1.5–3.8）。反觀基線海馬迴體積，單獨看時風險比只有 1.4、而且不顯著（p=0.308），c-index 0.733；海馬迴要連續做、看萎縮速率才有預測力（風險比 2.9）。意思是，一次抽血拿到的 pTau217，預測價值勝過一次 MRI、甚至不輸重複追蹤的影像。

Q6. 這幾個血液標記，是不是每一個都適合用來追蹤神經退化？有沒有哪些其實派不上用場？

血漿 Aβ42/40 只有在 FDR 校正前跟海馬迴萎縮勉強相關（p=0.044），校正後完全不顯著，slope 也預測不到任何腦區的萎縮，並不適合拿來當作追蹤神經退化的工具。部分原因可能是 Simoa 平台量 Aβ42/40 的鑑別力本來就比其他平台差。NfL 則是另一種情況：基線濃度跟幾個顳、頂葉腦區的萎縮有關，但 FDR 校正後多半掉到不顯著，slope 也完全不預測未來萎縮。這並非 NfL 沒有意義，而是它反映的是已經在發生的神經退化，而非預告未來；且 NfL 非 AD 專屬、任何軸突損傷都會升高，因此無法像 pTau217 那樣用來鑑別 AD pathology，也就不適合單獨當作追蹤神經退化的工具。

Q7. 這篇的結果，在套用到門診個別病人時，有什麼必須注意的地方？

這篇的定位是：在臨床前期，血液標記（尤其 pTau217 與 GFAP）是值得納入的早期風險工具，但個別病人的時間點會因亞型、共病而移位，數字看的是方向和數量級，不是個人的預後保證。

個人想法

• 血液標記最好是一整組看，不是押單一支：最近的研究一直在談ptau217, 總想說是否可以驗一個 pTau217 就夠了。這篇把四個標記擺在一起比，發現它們各有分工，pTau217 和內側顳葉萎縮有關、GFAP 看全腦退化的廣度、NfL 反映當下、Aβ42/40 在這個情境幾乎沒貢獻。這代表未來在臨床前期評估風險時，比較合理的方向是組合判讀，而不是單押一支。

• GFAP 這個代表神經發炎的生物標記，過去沒有受到足夠的重視：這篇裡 GFAP 的縱向變化率能預測全部 11 個腦區的萎縮、而且每一區都很顯著，預測廣度其實勝過 pTau217。這是一個提醒，代表神經發炎在早期阿茲海默症中，扮演的角色可能比我們過去想的更重要。只是 GFAP 不是 AD 專屬，年齡和其他病理都會牽動它，所以它適合當「退化正在擴大」的訊號，不適合單獨拿來定 AD 診斷。

• 又一次證實MRI 正常，並不代表沒事：結構性萎縮是相當後段才出現的下游變化，可能比血液標記晚十幾到二十年。海馬迴體積在SCD的時期，Aβ+ 跟 Aβ− 的體積根本沒有差別，可是血液標記已經分開了。MRI 正常只代表還沒走到萎縮這一階段，不代表阿茲海默症的病理還沒開始。

• SCD 要不要驗血，難的並不單是技術，更是驗完之後如何提供諮詢：這篇支持「對測驗正常但抱怨記憶變差的人，血液標記能提早抓到風險」。但在台灣，真正的問題是驗出 pTau217 偏高之後我們能提供什麼。在疾病修飾治療的可及性也還是問號的現在，告知一個健康人「你十幾年後可能會失智」必須非常謹慎。這也是血液標記要進臨床，需要的不只是檢測平台，還有本土的切點、跨院一致的檢測標準，以及配套的諮詢流程，給予後續的建議與治療的指引。

臨床速查表

對照組：基線海馬迴體積單獨看 HR 1.4（不顯著），c-index 0.733；需連續做、看萎縮速率才有預測力（slope HR 2.9、c-index 0.821）。即一次抽血的 pTau217 預測力勝過一次 MRI。 速查表為本研究（SCIENCe SCD 世代、167 人、探索性）發現，數字看方向與數量級，非個人預後保證。

延伸閱讀

• 阿茲海默症的二十年：各生物標記何時依序轉為異常（本系列首篇，Raket 族群平均時間軸）
• 血漿 p-tau217 時鐘：從「是否患病」到「何時發病」的預測革命
• 血液生物標記時代的 MCI 處置：從檢測決策、治療選擇到告知諮詢
• 由血液生物標記預測大腦 amyloid PET 和 tau PET 分期嚴重度

補充文獻

• 系列首篇主 paper：Raket LL, Hansson O, et al. Estimating the time course of biomarker changes in Alzheimer’s disease. Brain 2026;149(6):1929–1943.