2024 年修訂的阿茲海默症準則把 tau PET 納入核心生物標記，並用它的空間分布定義生物分期。臨床分期則大致維持原樣。
於是有一個實際的問題：同一個病人，這兩套分期常常不相合。今年 AAIC 有一場 plenary 與多份資料都在討論這件事。
以下用 7 個問題來整理。
同一個臨床症候群，背後的生物學變化可以差多少？
今年在分期這一塊反覆被提到的是，阿茲海默症並不是單一疾病，而是一群分子與病理軌跡的集合。
同樣是失憶為主的症候群，底下可能同時有血管病變、TDP-43、路易體病理，還有各人不同的皮質儲備。這些都不會出現在 A/T 分期裡，卻會影響病人當下的表現。
A/T 分期是必要的，但不能完整解釋眼前這個病人。今年被拿出來討論的是：當臨床和生物分期不相合時，主要的影響因素是什麼。
生物分期和臨床分期，實際上有多常不相合？
Pichet Binette 等人 2025 年發表於 JAMA Neurology 的研究，量化了這個落差。
研究設計
- 兩個世代：瑞典 BioFINDER-2 收 838 人（自 1,979 人中篩出）、ADNI 收 380 人（自 927 位做過 tau PET 者中篩出）。
- 納入條件：全部都是類澱粉陽性、且做過 tau PET。
- 分期方式：以 tau PET 的生物分期，對上臨床分期（認知正常、主觀認知下降、輕度認知障礙、失智）。
- 比較的標記：皮質厚度、TDP-43 影像特徵、神經絲蛋白、腦脊髓液 α-synuclein、血漿 GFAP、白質病變、梗塞、微出血。
三種情形的比例
這三種情形的關係如下。落在對角線上是兩者一致，往右下偏是臨床走得比生物快，往左上偏則相反。
| 生物分期與臨床分期的關係 | BioFINDER-2 | ADNI |
|---|---|---|
| 兩者一致 | 37.7% | 56.1% |
| 臨床比生物分期更差 | 51.3% | 36.1% |
| 生物比臨床分期更差 | 11.0% | 7.9% |
兩者完全一致的只有三到五成。人數最多的一群是臨床表現比生物分期更差，在 BioFINDER-2 超過一半。
兩個世代的比例不同，跟收案來源有關：BioFINDER-2 有社區與記憶門診兩部分，ADNI 是志願者樣本。但方向一致，主要結果在 ADNI 也被驗證了。
不一致主要出現在中間
Trudel 等人 2026 年發表於 Brain 的研究，用另外四個世代共 768 位類澱粉陽性者問了同一個問題，進一步指出不一致發生在哪裡。
- 整體一致性只到中等（Cohen's κ = 0.52）。
- 兩端反而吻合得好：認知正常與已達失智者，約 7 成的生物分期與臨床診斷相符。
- 中間這一段最不一致：轉變期與輕度認知障礙這兩群的異質性最高。
- 類澱粉陽性的輕度認知障礙者，有 25% 完全測不到 tau PET 異常。
這代表這些人的認知症狀不太可能主要來自阿茲海默症病理。類澱粉陽性，不等於症狀就是阿茲海默症造成的。
臨床比生物分期更差的人，該先想什麼？
跟分期一致的人相比，這一群人有四個特徵：
- 腦脊髓液 α-synuclein 陽性的比例較高。
- 神經絲蛋白較高。
- TDP-43 型態的萎縮較明顯。
- 腦小血管病變的負荷較高。
以上差異在校正多重比較後（FDR P < 0.05）仍然成立，並在 ADNI 複製。
臨床上可以這樣用：病人的症狀比 tau 病理該有的程度更嚴重時，先想共病。要找的是 TDP-43、路易體與血管這幾條線，而不是再去追一次 tau。
反過來那一群（生物比臨床更差）與分期一致者相比，只有一個差別：顳葉的皮質較厚，也就是神經退化較少。
也就是說，他們帶著同樣的 tau 負荷，顳葉卻沒有跟著萎縮。這一群人數少，比較像是韌性的表現。大腦皮質較厚，代表大腦對抗 amyloid 和 tau 病理的韌性。
解剖資料給了我們一些答案
上述都是活體影像的推論。Trudel 等人同一篇研究另外分析了 NACC 的 3,188 例解剖資料，看臨床比生物分期更嚴重的人，實際上有哪些共病。
這些人幾乎都帶有共病病理。以校正年齡與性別後的勝算比呈現：
| 共病病理 | 勝算比（95% CI） |
|---|---|
| FTLD-TDP-43 | 4.16（1.95 至 9.73） |
| LATE-NC | 3.46（2.47 至 4.90） |
| FTLD-tau | 3.18（2.12 至 4.79） |
| 路易體病 | 2.81（2.04 至 3.89） |
| 腦血管病變 | 1.31（0.53 至 3.42），未達顯著 |
共病的數量本身也有影響：帶有 2 種共病時，被歸在失智期的預測機率為 78.5%；到 6 種時是 98.9%。
腦血管病變在這份解剖資料中並未達到顯著，這跟前面影像研究中「小血管病變負荷較高」的結果不完全一致。兩者的測量方式與族群都不同，目前還不宜把血管這條線的權重放得太高。
為什麼 LATE-NC 是目前最大的空缺？
LATE-NC 是「邊緣系統為主的年齡相關 TDP-43 腦病變」的病理變化，2019 年由國際共識工作小組正式定義。
- 盛行率：80 歲以上族群約 20% 至 50% 帶有此變化，而且經常與阿茲海默症並存。
- 表現重疊：它的失憶型表現，可能與阿茲海默症在臨床上無法區分。
- 無法在活體診斷：目前沒有經過驗證的活體生物標記，診斷仍然要等病理解剖。
把這三點連起來，上一題那群「臨床比生物分期更差」的人裡，可能有一部分就是 LATE-NC，只是目前無法在活體證實。
會議中也把「缺乏 TDP-43 活體標記」列為生物分期與預後模型目前最大的空缺之一。
同樣是阿茲海默症，分子上除了 amyloid 和 tau 可以看到哪幾種分型？
分期看的是走到哪裡，亞型看的是走的哪一條路，兩者並不互相取代。
Tijms 等人 2024 年發表於 Nature Aging 的研究，用質譜法分析腦脊髓液的 1,058 個蛋白，比較 419 位阿茲海默症患者與 187 位對照，分出五個分子亞型：
| 亞型 | 對應的分子過程 | 佔比 |
|---|---|---|
| 亞型 1 | 神經元過度可塑性 | 32.7% |
| 亞型 2 | 先天免疫活化 | 29.6% |
| 亞型 3 | RNA 調控失常 | 5.7% |
| 亞型 4 | 脈絡叢功能異常 | 18.6% |
| 亞型 5 | 血腦障壁受損 | 13.4% |
五型的差別
- 亞型 1（神經元過度可塑性）：蛋白變化集中在突觸組裝、軸突導引與神經新生。基因上富集 TREM2 R47H。失智者的存活時間最長，8.9 年；萎縮也最輕，侷限在顳葉與頂葉。
- 亞型 2（先天免疫活化）：小膠質細胞活化與補體系統相關蛋白上升。進展到失智的風險屬最高的一群，皮質萎縮最嚴重也最廣泛。
- 亞型 3（RNA 調控失常）：hnRNP 這類蛋白升高，mRNA 處理受擾。人數最少，但存活時間最短，只有 5.6 年，認知下降的斜率也最陡。基因上與 BIN1、TREM2 R62H 有關。
- 亞型 4（脈絡叢功能異常）：細胞外基質蛋白增加，脈絡叢相關變化明顯。進展到失智的風險最低；萎縮特別涉及前扣帶回。基因上與 ABCA7、PICALM 有關。
- 亞型 5（血腦障壁受損）：血液蛋白滲漏、周細胞功能異常。APOE ε4 比例是五型中最高，微出血數量也明顯較多（平均 4.40 個，對照組 0.91 個）。
五型之間的存活時間差距不小：亞型 1 是 8.9 年，亞型 3 是 5.6 年，相差三年多。這些人拿到的是同一個阿茲海默症診斷，現行的 A/T 分期看不出這個差別。
對藥物開發來說，一個試驗如果把五種分子背景的人混在一起收，針對其中一條路的藥物，效果會被其他四型稀釋掉。亞型 5 那組微出血本來就多，在抗類澱粉治療的 ARIA 風險評估上可能也要另外考慮。
ATN 要不要再加一個 V？
血管病變在共病裡出現得很頻繁，因此今年有一個 session 專門討論把 V（vascular）加進 ATN 架構。
討論的結論是，沒有任何單一標記能涵蓋整個腦血管病譜，影像與體液兩邊的資訊要互相補充。
- 影像面的 V：血管周圍間隙、腔隙梗塞、白質高訊號、微出血、皮質表面鐵沉積，以及擴散 MRI 顯示的組織變化。
- 體液面的 V：PlGF 是目前最被看好的候選；GFAP 還需要更多研究；sTREM2 與神經絲蛋白可能反映血管性損傷，但都不專一。
PlGF 目前的資料
PlGF 過去一兩年已經有一些實測資料。
Che 等人 2025 年發表於 Alzheimer's & Dementia 的研究，比較皮質下缺血性血管型失智 70 人、症狀期阿茲海默症 102 人、額顳葉退化 40 人與認知正常對照 38 人：
| 血漿 PlGF 的區辨能力 | AUC |
|---|---|
| 血管型失智 vs 認知正常 | 0.893（敏感度 66.1%、特異度 97.2%） |
| 血管型失智 vs 額顳葉退化 | 0.870 |
| 血管型失智 vs 症狀期阿茲海默症 | 0.647 |
另外，白質高訊號的體積中介了 PlGF 與認知功能之間的關聯。
作者自己的結論是，PlGF 不太可能成為區分血管型失智與阿茲海默症的工具，因為腦血管病變本來就常與阿茲海默症並存，約五成臨床診斷為阿茲海默症的病人身上都找得到。
另一份 2025 年的資料（284 人，含認知正常、主觀認知下降、輕度認知障礙與早期阿茲海默症）顯示，血清 PlGF 與微出血總數相關（r = 0.19），在 APOE ε4 帶因者與男性更明顯，但與白質高訊號的體積沒有關聯。
這兩份資料放在一起看，V 大概不能只靠一個標記。PlGF 抓得到缺血與微出血這一面，卻分不開「血管病變」與「合併血管病變的阿茲海默症」，而且它與白質高訊號的關係在不同研究間並不一致。
能不能把分期換算成「疾病的第幾年」？
今年有一份台灣團隊的資料在做這件事，來自中山醫學大學附設醫院辛裕隆主任的團隊。
- 資料：分析 ADNI 共 1,744 人、8,380 次觀察。
- 做法：把 Thal phase（amyloid PET）、Braak stage（tau PET）與 CERAD score（以 Centiloid 校準）三個病理分期併到同一條生物時間軸上，推估病人的「疾病年」。
- 驗證：以 ADNI 為錨定（n=1,726），內部驗證 R² 約 0.15、AUC 0.84；外部以 A4 與 LEARN 試驗資料驗證（n=1,129）。
如果分期能換算成時間，醫病溝通與試驗選人都會具體得多。
不過 R² 約 0.15 偏低，模型目前只解釋了一小部分的變異，離「告訴病人你在疾病第幾年」還有一段距離。這份資料目前也只有會議摘要，沒有完整論文。
參考文獻
已正式發表
- Pichet Binette A, Smith R, Salvadó G, Tideman P, Glans I, van Westen D, Groot C, Ossenkoppele R, Stomrud E, Parchi P, Zetterberg H, Blennow K, Mattsson-Carlgren N, Janelidze S, Palmqvist S, Hansson O. Evaluation of the Revised Criteria for Biological and Clinical Staging of Alzheimer Disease. JAMA Neurology. 2025;82(7):666-675. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1100. PMID: 40388185.
- Tijms BM, Vromen EM, Mjaavatten O, Holstege H, Reus LM, van der Lee S, Wesenhagen KEJ, Lorenzini L, Vermunt L, Venkatraghavan V, et al. Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer's disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles. Nature Aging. 2024;4(1):33-47. doi:10.1038/s43587-023-00550-7. PMID: 38195725.
- Trudel L, Therriault J, Macedo AC, Hosseini SA, Fernandez-Arias J, Chan T, Rahmouni N, Bezgin G, Tissot C, Woo MS, Aumont É, Zheng Y, Hall B, Oliva-Lopez D, Mitchell SW, Hopewell R, Hsiao CH, Toga AW, Braskie MN, Meeker KL, Soucy JP, Guiot MC, Gauthier S, Vitali P, O'Bryant SE, Pascoal TA, Rosa-Neto P. Clinical-biological Alzheimer's disease stage concordance: insights from cohorts and autopsy data. Brain. 2026;149(8):2803-2815. doi:10.1093/brain/awag018.
- Che P, Wang S, Liu X, Lu Y, Tian Z, Feng Q, Chen F, Zhang N. Plasma placental growth factor as a biomarker for subcortical ischemic vascular dementia and its cognitive correlation mediated by white matter hyperintensities. Alzheimer's & Dementia. 2025;21(7):e70461. doi:10.1002/alz.70461. PMID: 40622016.
- Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ, et al. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain. 2019. PMID: 31039256.
會議報告與摘要（尚未有完整論文）
- Tijms B. 分子異質性與分期的 plenary lecture。Alzheimer's Association International Conference（AAIC）2026，倫敦，2026 年 7 月。
- 「Adding V to ATN」session。AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月。
- Hsin YL 等. An In Vivo ADNC-equivalent Staging Framework and Biological Disease Clock for Alzheimer's Progression。口頭報告，AAIC 2026 — Developing Topics in ADRD Staging，倫敦，2026 年 7 月。
- Dallaire-Théroux C, Cottez R, Potvin O, et al. Serum placental growth factor as a biomarker of cerebrovascular changes in Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia（AAIC 摘要）. 2025;21(Suppl 2):e100391.