阿茲海默症的病理在症狀出現前數十年就已啟動，但各個生物標記究竟「何時」依序轉為異常、彼此相隔多久，過去一直缺乏精細的時間座標。本文整理 Raket 與 Hansson（Brain 2026）以 ADNI 與 BioFINDER 逾三千五百人建立的疾病進程模型——它把 CSF、血漿、PET 與 MRI 等標記排在一條「自 Aβ-PET 轉陽起算」的連續時間軸上，讓我們能回答：從類澱粉異常到末期失智這 20 到 25 年間，每個標記何時亮、為什麼可溶性 p-tau 遠早於 tau-PET，以及這對早期偵測與治療時機的意義。

本文回答的核心問題：
– 從 Aβ-PET 轉陽到末期失智，整段病程大約多長？臨床前期佔多少？
– CSF Aβ、血漿 p-tau、tau-PET、海馬迴萎縮在這條時間軸上依什麼順序轉為異常？
– 同樣是 tau，為什麼血漿 p-tau217 遠早於代表纏結的 tau-PET？
– 同樣是 p-tau，p-tau217／p-tau231 與 p-tau181 的異常時間點為何差這麼多？
– 為什麼等到 MRI 看見萎縮時，病程其實已走了十幾年？
– 這條連續的生物學時間軸，比傳統的 CU／MCI／失智分期好在哪？

文獻出處

• 本文主要解讀：Raket LL, Hansson O, et al. Estimating the time course of biomarker changes in Alzheimer’s disease. Brain 2026;149(6):1929–1943（open access）
• 個人想法所引：Trieu C, et al. Longitudinal Change in Blood-Based Biomarkers and the Association With MRI-Measured Neurodegeneration in Cognitively Unimpaired Individuals. Neurology 2026;106(12):e218119

背景

既有知識基礎

• 阿茲海默症的生物學定義建立在腦中異常堆積的 Aβ 斑塊與含 tau 的神經纖維纏結之上。
• 病程緩慢推進：從臨床前期（病理已現、無客觀認知症狀，可長達數十年）→ 前驅期（認知症狀浮現並加重）→ 失智（喪失獨立執行日常活動的能力）。
• 現有標記涵蓋 CSF 的 Aβ 與 tau、AD 蛋白病變的 PET、體積式 MRI，以及可重現 CSF 結果的高準確度血液標記。
• Jack 等（2010）的生物標記級聯模型已大致獲驗證：Aβ 斑塊先堆積，接著 tau 病變擴散與神經退化，兩者合力造成認知症狀。

文獻缺口

• 「相對於生物標記變化的時序」長期被低估；多數研究只做標記對標記的關聯，或把標記對應到單一時間點的粗略症狀分期。
• CU／MCI／失智分組每段可橫跨多年、組內嚴重度跨幅大、組間界線模糊，又受共病理與病前認知能力干擾，無法反映連續病程。
• 對連續時間的理解過去多仰賴體染色體顯性阿茲海默症（autosomal dominant AD，可由突變型別推估發病年齡）；偶發型（sporadic AD）病理相似但仍有差異，外推受限。

研究目的

• 建立同時運用臨床資料與 Aβ-PET 的疾病進程模型，把病程描繪在「自 Aβ-PET 陽性起算的預測年數」這條潛在時間軸上。
• 套用於 ADNI 與 BioFINDER 中、屬 Aβ 陰性 CU 或生物標記確診 AD（涵蓋所有分期）的受試者。
• 沿此時間軸描繪多種標記軌跡，涵蓋類澱粉、tau、神經退化與發炎面向（CSF Aβ42/Aβ40、Aβ-PET、tau-PET、多種 CSF／血漿 p-tau、CSF／血漿 NfL、體積式 MRI、血漿 GFAP、CSF sTREM2）。

資料與方法

研究族群

• 世代與期間：ADNI 採 2005 至 2024 年 8 月資料、納入 1448 人；BioFINDER（BioFINDER-1 自 2009、BioFINDER-2 自 2017）納入 2088 人。
• 納入條件：≥50 歲、具認知評估與至少一次 Aβ 狀態；BioFINDER 的症狀個案須以 AD 為主要病因（排除確立其他病因者）。
• 排除規則：同時納入 Aβ− 與 Aβ+ 者；但若某次訪視為 Aβ− 卻同時有客觀認知損害（MCI／失智診斷，或 CDR>0、MMSE<26），排除該訪視。

Aβ 狀態判定

• 判定來源：每次有 CSF 或 PET 的訪視均判定 Aβ±。CSF 以 Aβ42/Aβ40 比值判定（ADNI Elecsys 切點<0.0666、質譜<0.138；BioFINDER-1<0.066、BioFINDER-2<0.080）。
• Aβ-PET：以複合皮質區 SUVR 判定（ADNI：florbetapir 1.11、florbetaben 1.08、PiB 1.22；BioFINDER：flutemetamol 1.03）。
• 不一致處理：當 CSF 與 PET 結果衝突（ADNI 229/1954 訪視、BioFINDER 271/1078 訪視），多數為 CSF 陽性／PET 陰性、且多見於 CU，符合「CSF Aβ 早於 PET 轉異常」的既有觀察。對 CU，任一標記異常即判為 Aβ 陽性；對認知障礙者，則要求 Aβ-PET 陽性。
• 狀態沿用：Aβ 陰性狀態往前推（向基線回填），Aβ 陽性狀態往後沿用。

認知與臨床指標

• 建模用：MMSE 與 ADAS-cog（ADNI 13-item、BioFINDER 2-item）。
• 驗證用：CDR-SB、Trail Making B、logical memory delayed recall 與臨床診斷。

標記平台與測量方法（依檢體分類）

• 血漿：ADNI 含 p-tau181、NfL、GFAP（Roche NeuroToolKit）、p-tau217、p/np-tau217、Aβ42/Aβ40（PrecivityAD2 質譜）；BioFINDER 含 NfL、GFAP（Simoa）、p-tau181、p-tau217、p/np-tau 各版本、Aβ42/Aβ40（質譜）、p-tau231（Gothenburg Simoa）。
• CSF：兩世代均含 Aβ42、Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau181/Aβ42、總 tau、NfL、神經顆粒蛋白（neurogranin）、sTREM2、YKL-40；BioFINDER 另含 CSF p-tau217（MSD，Eli Lilly 開發）與 p-tau231（Simoa）。
• 影像：兩世代均含 Aβ-PET、tau-PET（Braak I、III-IV、V-VI 分區 SUVR）、海馬與腦室體積、AD 皮質厚度特徵（FreeSurfer 衍生）；ADNI 另含 FDG-PET。

統計分析

• 疾病進程建模：採 Kühnel 等多變量 latent-time 模型半參數延伸；以 Aβ-PET、MMSE、ADAS-cog 共同估疾病軌跡並預測每人連續時間位置（單調 Hermite spline，5 自由度），時間原點錨定於平均達 Aβ-PET 陽性處，故預測時間即「自 Aβ-PET 陽性起算的年數」。
• 模型驗證：以未納入模型的量表與標記（分認知、Aβ、tau、神經退化四域），比較預測時間與替代分期（臨床診斷、MMSE、ADAS-cog、Aβ-PET、amyloid／tau clock、GRACE、LTJMM）的 Spearman 相關，以二項符號檢定配對比較。
• 軌跡與異常時點：在預測時間軸上以穩健分位數混合效應 spline 估中位軌跡，對 CU Aβ− 中位與 95 百分位標準化，1000 次 case bootstrap 算各標記跨 95% 異常的 95% CI。

結果

研究對象

• ADNI（1448 人）：CU 677（APOE ε4 32%、Aβ+ 43%、MMSE 29）、MCI 501（ε4 66%、MMSE 28）、失智 270（ε4 75%、MMSE 23）。
• BioFINDER（2088 人）：CU 1436（ε4 37%、Aβ+ 35%、MMSE 29）、MCI 400（ε4 72%、MMSE 27）、失智 252（ε4 71%、MMSE 21）。

疾病進程模型與效度

• 怎麼驗證：要回答「這條預測時間軸是不是比現有分期更能反映病程」，先界定兩個角色——預測時間是模型替每位受試者估出的連續疾病時間，也就是「距 Aβ-PET 轉陽的年數」（即這條新的連續分期）；驗證變數則是沒放進模型、但可用來評估分期品質的獨立指標，共分四個面向：認知功能、Aβ、tau、神經退化。
• 比較對象（替代分期）：拿來和預測時間比較的，包括臨床診斷（CU／MCI／失智）、MMSE、ADAS-cog、Aβ-PET，以及其他連續分期模型 amyloid clock、tau clock、GRACE、LTJMM，共 8 種。
• ρ 的意義：ρ 介於 0–1，越接近 1 越能反映病程，注意不是 p 值。數值愈高，表示該分期方式與其他未納入模型的變數相關愈好，也就是更能「掌握」疾病的連續進程。
• 整體勝出：預測時間的四域加權平均 ρ 為 0.63（ADNI）／0.60（BioFINDER），高於臨床診斷（0.53）、ADAS-cog（0.49）與 Aβ-PET（0.54）；配對比較達顯著（P<0.05；對 amyloid clock P=0.0034、tau clock P=0.0002）。
• 對手分兩種：比較對象裡，臨床診斷、MMSE、ADAS-cog、Aβ-PET 是單一測量值；amyloid clock、tau clock、GRACE、LTJMM 則是統計（計算）模型——用生物標記資料建出來的病程估計法，本身不是生物標記。
• 唯一打平的是 GRACE：在所有對手中，只有 GRACE 與本模型差異未達顯著（兩者同屬多變量 latent-time 方法，做法相近），其餘皆被本模型超越。
• 哪些標記最貼合：與預測時間相關最高的多為 Aβ／tau 類標記（以下兩個數字＝ADNI／BioFINDER 兩世代的 ρ）：血漿 p-tau217 ρ≈0.80／0.83、Aβ-PET ρ≈0.82／0.83、CSF Aβ42/40 ρ≈0.80／0.78；認知與神經退化類則與其他分期相近。

生物標記軌跡：達 95% 異常的時序（以 Aβ-PET 轉陽為時間 0）

• CSF Aβ42/Aβ40：約早於 Aβ-PET 轉陽 1 年（最早出現異常）。
• 可溶性 p-tau：CSF p-tau231、p-tau217 與血漿 p/np-tau217 於轉陽後 1 至 3 年。
• p-tau181：CSF 與血漿均約 10 年，明顯晚於 p-tau231／p-tau217。
• tau-PET：Braak I 區 7 至 9 年、Braak III-IV 區 10 至 12 年、Braak V-VI 區 13 至 15 年。
• 認知量表：ADAS-cog 與 MMSE 於 MCI 階段、約 11 至 15 年。
• 神經退化（MRI）：海馬迴體積與皮質厚度 14 至 16 年，已屬失智階段。
• 世代一致性：兩世代軌跡高度一致；血漿 p-tau217 與 np-tau217 在 BioFINDER 相近，在 ADNI 則 p-tau217 較 p/np-tau217 晚約 3 年。
• Aβ→tau-PET 間隔：ADNI 約 9 年（Braak I）至 12 年（Braak III-IV）；BioFINDER 約 8 至 10 年。

討論

與既有研究的對照

• 與 Jia 中國世代一致：CSF Aβ 於臨床診斷前約 14 至 18 年異常、CDR-SB 約診斷前 6 年才動，對應本研究 CSF Aβ42/40 與 ADAS-cog 約 12 年的落差；整體軌跡亦符合影像級的類澱粉級聯假說。

可溶與不可溶 tau、檢測方法的影響

• 可溶早於纏結：可溶性 p-tau（p-tau231、p-tau217）早於代表纏結的 tau-PET 約 5 至 8 年；作者推論早期可溶性 p-tau 上升反映 Aβ 誘發的 tau 磷酸化，而非纏結本身。
• p-tau181 落後：晚於 p-tau231／p-tau217，約源自抗體與分析平台差異，而非生物學差異。

重要解讀提醒

• 時序不等於純生物學：估出的時序並非直接反映疾病的生物學進程，還受標記的敏感度、穩定度，以及它在非 AD 族群中的自然變異影響。
• 非 AD 專屬標記的特性：非 AD 專屬的神經退化標記（如 NfL）會顯得「較不異常」、轉陽較晚，但在 AD 族群內仍能良好追蹤病程。

限制

• 單一軌跡假設：將 AD 視為單一多變量軌跡、單一時間尺；實際可能有不同軌跡的亞型，退化速率受年齡、共病與共病理影響（年齡校正預測時間後，對神經退化標記仍具顯著偏相關）；分期僅在模型假設成立時有效。
• 遺漏資料非隨機：病況較重者較易退出，晚期估計偏向相對健康存活者，可能高估晚期病程長度。

臨床意義與展望

• 介入與療效量尺：連續時間軸可替疾病修飾治療界定介入時機窗，並作為療效評估的連續量尺。
• 標記角色升高：隨抗 Aβ 療法上市，生物標記在確認 Aβ 病理、早期辨識個案上的角色將更關鍵。

結論

• 以 latent-time 建模整合 ADNI 與 BioFINDER 兩大世代，描繪散發型 AD 各標記轉為異常的時序；此連續分期對未見變數的相關性優於既有方法，提供目前對 AD 病理時間進程最精準的估計之一。

重點問答

Q1. 臨床分期（認知正常、MCI、失智）已經用很久了，這篇為什麼還要再建一條生物標記的連續時間軸？這條軸跟臨床症狀對得上嗎？

臨床分期本質上是症狀分期。認知正常、MCI、失智三段，每段都橫跨好幾年，段內嚴重度落差也大，所以單看病人屬於哪一段，並不能告訴你他在生物學病程上走到哪裡。這篇用 latent-time 疾病進程模型，把 Aβ-PET 和 MMSE、ADAS-cog 一起納入，替每個人估出「距離 Aβ-PET 轉陽幾年」，把所有人放到同一條連續時間軸上。它的定位不是取代臨床分期，而是補上「連續、可量化」這一層。作者在 ADNI 和 BioFINDER 兩個世代驗證：這條預測時間對於沒納入模型的認知測驗與標記，相關性都優於臨床診斷、amyloid clock 與 tau clock（對 amyloid clock P=0.0034、tau clock P=0.0002，對臨床診斷的所有配對比較 P<0.05）。也就是說，這條生物學時間軸不只對得上臨床症狀，還比單一影像時鐘對得更準。臨床上的用處是，往後可以從任何一次的標記或認知資料，回推病人落在這條二十年病程的哪個位置，不必先把他歸進三段分期。

Q2. 既然已經有 amyloid clock、tau clock，為什麼不直接拿來定義病程，還要另外建這條時間軸？

差別在資訊來源。amyloid clock、tau clock 只用單一影像訊號定時間，在標記還沒過閾值、或晚期飽和的區段，鑑別力都會掉，又容易被影像雜訊干擾。這篇改成同時用 Aβ-PET 加上 MMSE、ADAS-cog，等於在臨床前期和症狀期兩端都有定位資訊，整條軸比較穩。驗證方式是拿沒放進模型的標記來看相關性：在 ADNI 和 BioFINDER，這條預測時間對未見變數的相關性都贏過 amyloid clock（P=0.0034）、tau clock（P=0.0002）和臨床診斷（所有配對 P<0.05），只有跟 GRACE 模型沒有顯著差別。對臨床的意義是，這把尺比較能跨族群通用，而且不管手上是認知測驗還是哪一種標記，都能換算到同一條軸上。

Q3. 從 Aβ-PET 轉陽到末期失智，整段病程到底多長？臨床前期佔多少？

模型估出來，從 Aβ-PET 轉陽走到末期失智（MMSE=0），大約要 20 到 25 年，是橫跨兩個十年的過程，其中臨床前期（病理已經出現、認知還沒有客觀症狀）佔 7 到 11 年。這個數字的價值，是把過去一直講不清楚的臨床前期長度量化出來。可以對照 Jia 等人在中國世代追蹤 20 年的結果：CSF Aβ 在診斷前約 14 到 18 年就異常，方向一致，等於跨族群、跨方法互相印證了這條二十年的時間軸。臨床上的意思很實在：能介入的時間窗是以十年計的，而且幾乎整段都落在症狀出現之前，這對預防和早期治療要切在哪裡，是很根本的提醒。

Q4. 同樣是 tau 病理，為什麼血漿 p-tau217 很早就異常，代表纏結的 tau-PET 卻要再等十年？

關鍵是可溶性磷酸化 tau 和不可溶纏結，本來就是兩個不同時間點的事。CSF p-tau231、p-tau217 和血漿 p/np-tau217，在 Aβ-PET 轉陽後 1 到 3 年就異常；代表神經纖維纏結的 tau-PET（Braak I 區），要到 7 到 9 年後才異常，中間差了 5 到 8 年。作者的解讀是，早期 p-tau 上升反映的應該是 Aβ 誘發的 tau 磷酸化，而不是纏結本身。同樣是 p-tau，CSF p-tau181 反而晚到約 10 年才異常，跟 p-tau231、p-tau217 拉開一段距離，作者認為這跟抗體和分析平台不同有關。臨床上的意義是，血漿 p-tau217 是現在能測到最早的 tau 相關訊號，這也是它變成篩檢主力的原因；而講「測 p-tau」的時候一定要講清楚是哪一種，不同 species 的時間點差很多。

Q5. 為什麼海馬迴萎縮、皮質變薄這些神經退化指標出現得這麼晚？解讀時間軸時要注意什麼？

海馬迴體積、皮質厚度這些神經退化指標，要到失智早期、大約 Aβ-PET 轉陽後 14 到 16 年才明顯過閾值，落在 Aβ 和 tau 標記後面，順序符合典型的類澱粉級聯假說。但作者提醒一個容易忽略的點：這條時間軸不是純粹反映生物學進程，也受標記本身的敏感度、穩定度，還有它在非阿茲海默族群裡的自然變異影響。神經退化標記不是阿茲海默症專屬的，老化和其他病理都會動到它，所以它看起來比較不異常、轉陽比較晚，但在阿茲海默族群裡還是追得上病程。臨床上最直接的一句話是：MRI 看起來正常，不代表病程還沒開始。結構性萎縮是相當後段才出現的下游變化，而體液標記能把可辨識窗口往前推十幾到二十年。

Q6. 這套單一時間軸模型最大的假設風險在哪？臨床上該怎麼看它的結果？

作者自己列了幾個破口。第一個是核心假設：把阿茲海默症當成單一一條多變量軌跡、跑在同一條時間尺上。但實際上可能有走不同軌跡的亞型，退化速率也會被年齡、共病、共病理影響；他們就發現，年齡在校正預測時間之後，對神經退化標記還是有顯著的偏相關。第二個是遺漏資料不是隨機的：病況愈重的人愈容易退出，晚期的估計就會偏向比較健康的存活者，可能把晚期病程估得太長。臨床上該怎麼用？這條時間軸的價值在於替疾病修飾治療界定「介入時機窗」，還有當作療效評估的連續量尺，而不是拿來預測單一病人的預後；碰到亞型或共病理，個人的時間點可能整條移位。

個人想法

• 血液標記是最早、最可及的窗口：之前有一篇 SCD 世代的縱貫血液標記研究（”Longitudinal Change in Blood-Based Biomarkers and the Association With MRI-Measured Neurodegeneration in Cognitively Unimpaired Individuals”, Trieu 等，Neurology 2026），結果顯示 pTau217 比海馬迴萎縮早將近 20 年；這篇等於把中間很多其它生物標記的時間填滿了，CSF Aβ42/40 跑最前面，可溶 p-tau217、p-tau231 在 1 到 3 年跟上，tau-PET 拖到十年附近，結構和認知要等到 14 到 16 年。看起來血液標記是最早、也最容易被檢測到的臨床前期窗口，應該要快一些被推廣到臨床使用。
• 治療時機：可溶 p-tau 與 tau-PET 之間差了五到十幾年，這段空檔正是 anti-amyloid 介入的理想位置，趁 tau 仍可溶、纏結尚未大量形成時切入。這條時間軸替「不必等 tau-PET 轉陽才開始治療」提供了具體的年數依據。
• p-tau 不能一概而論：p-tau217、p-tau231 比 p-tau181 早了近十年，選哪一種 assay，決定能不能在最早期就偵測到病理。這終究是一條族群平均的尺，個別病人受亞型、共病與共病理影響，時間點會移位；但共同座標先建立，篩檢策略、介入時機與療效評估才有對齊的基準。

重點帶走

• 血液 p-tau217 是最早、最可及的窗口：Aβ-PET 轉陽後 1–3 年就異常，篩檢可往症狀前推。
• 可溶 p-tau 比 tau-PET 早約十年：抗類澱粉治療的理想時機就落在這段空檔，不必等 tau-PET 轉陽。
• 影像看到萎縮已是後段：海馬迴與皮質萎縮要到 14–16 年才明顯，MRI 正常不代表病程未啟動。
• 測 p-tau 要分清 species：p-tau217／p-tau231 遠早於 p-tau181，選對 assay 才抓得到最早期。

一張圖看懂時間軸（兩世代分開）

時間 0 = 平均 Aβ-PET 轉陽。上：ADNI；下：BioFINDER。tau-PET 三段（Braak I／III-IV／V-VI）相鄰呈現；點位依原文 Fig 4 判讀（約略值）。背景為 CU → MCI → 失智三階段。

臨床速查表

延伸閱讀

• 血漿 p-tau217 時鐘：從「是否患病」到「何時發病」的預測革命
• 同樣是 Aβ 陽性，病理時序不同預後就不同：多模態生物標記如何重塑臨床分類
• 類澱粉之後，tau 往哪裡跑才是關鍵：皮質型 tau 亞型的 5 年縱貫軌跡
• 血液生物標記時代的 MCI 處置：從檢測決策、治療選擇到告知諮詢