重要提問

• Tau 病理被認為比類澱粉更貼近臨床表現，為什麼至今仍沒有獲准用於 Alzheimer 病的 tau 標靶藥物？
• 抑制一個酵素，怎麼會被認為能擋下 tau 的磷酸化與聚集？
• 把劑量拉高，臨床效果會跟著變好嗎？
• 如果一款藥讓病人的臨床評分變差，要怎麼分辨那是疾病進展加快，還是藥物本身造成的？
• 從血液、tau PET 到 MRI，這款藥在不同生物標記上留下了什麼軌跡？
• 腦部影像顯示的容積變化，什麼情況下才能被視為神經保護的證據？
• 同樣都是降低 tau，Ceperognastat 與 diranersen 為什麼帶來不同的判讀？Tau 治療接下來要改變什麼？

Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial

文獻出處

Fleisher AS, Munsie L, Mancini M, Cheng YJ, Guo J, Nuthall H, Svaldi Otero D, Kotari V, Kielbasa W, Hutton M, Brys M, Mergott DJ, Mintun M, Hansson O. Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 13, 2026. doi: 10.1001/jama.2026.12768. PMID: 42441396.

背景

Tau 為什麼仍是重要的治療標靶？

• 病理與臨床的關係：Alzheimer 病患者腦內的過度磷酸化 tau 會形成神經纖維糾結。Tau 的分布與神經元流失、臨床症狀及病程進展，比類澱粉斑塊更密切相關。
• 現有治療的缺口：抗類澱粉抗體已能減少類澱粉並稍微減緩臨床惡化，但仍無法阻止疾病進展。直接處理 tau，可能阻斷更接近神經退化與症狀的病理環節。
• 過去研究的限制：Tau 聚集抑制劑、微管穩定劑及多種 tau 免疫療法，至今都未證實明確臨床效益。Tau 的細胞內位置、多種 isoform、正常生理功能及不同病理型態，使藥物開發比原先預期困難。

OGA inhibition 如何影響 tau？

• 兩種轉譯後修飾：Tau 的磷酸化與 O-連結乙醯葡萄糖胺化（O-GlcNAcylation）會競爭部分相同或鄰近的胺基酸殘基。磷酸化增加與 tau 聚集有關；提高 O-GlcNAcylation，理論上可能減少過度磷酸化及神經纖維糾結形成。
• OGA 的作用：O-linked N-acetylglucosaminidase（OGA）負責移除蛋白質上的 O-GlcNAc。抑制 OGA 後，O-GlcNAcylation 增加，可能讓 tau 較不容易進入過度磷酸化與聚集狀態。
• 實驗室證據：在 tauopathy 動物模型中，OGA inhibition 曾減少 tau 聚集與神經元流失，並降低腦脊髓液 tau。
• Ceperognastat：Ceperognastat 是可進入中樞神經系統的口服小分子 OGA inhibitor。第 1 期研究顯示，最高可達約 95% 的酵素占有率，因而進入第 2 期療效驗證。

研究方法

試驗設計

• 研究類型：多中心、隨機分派、雙盲、安慰劑對照第 2 期試驗，共有澳洲、加拿大、日本、波蘭與美國 72 個中心參與。
• 研究期間：雙盲試驗自 2021 年 9 月進行至 2024 年 8 月，之後另設自願參加的停藥觀察期，追蹤至 2025 年 5 月。
• Common-close design：所有參與者持續接受原分派治療，直到最後一位收案者完成 76 週；因此每位參與者的治療時間介於 76–124 週。
• 治療分組：327 人以 1:1:1 隨機分派至 ceperognastat 0.75 mg、ceperognastat 3 mg 或安慰劑，每日口服一次。

研究對象

• 臨床階段：年齡 60–85 歲，Mini-Mental State Examination（MMSE）為 22–30 分，Clinical Dementia Rating（CDR）Global Score 為 0.5 或 1，且記憶項目至少 0.5 分。
• 病理條件：納入者須有血漿 p-tau217 升高，並以 flortaucipir F18 tau PET 確認腦內 tau 病理。
• 主要分析族群：主要療效分析限定在基線 tau PET 為低至中度者，排除高 tau 患者，希望在較早病理階段觀察治療是否能減緩進展。
• 整體族群：所有具有基線 tau PET 資料的參與者另納入整體族群分析，作為次要結果。

臨床與生物標記終點

• 主要終點：低至中度 tau 族群第 100 週的整合型阿茲海默症評估量表（Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）變化。iADRS 結合 ADAS-Cog13 與 ADCS-iADL，同時反映認知及工具性日常生活功能。
• 成功門檻：研究預設，至少一個劑量須有 60% 以上機率達到相較安慰劑減緩至少 25% 的疾病進展。
• 次要臨床終點：CDR-SB、ADAS-Cog13、ADCS-iADL 與 MMSE，主要在第 76 週評估。
• 影像終點：Flortaucipir tau PET 分析 frontal、parietal、temporal、occipital lobe 及 AD signature neocortical region；MRI 評估全腦、雙側海馬與側腦室容積。
• 血液生物標記：包括 p-tau217、glial fibrillary acidic protein（GFAP）及 neurofilament light chain（NfL）。
• 安全性：記錄不良事件、嚴重不良事件、生命徵象、體重、心電圖、實驗室檢查及腦部 MRI。

統計分析

• 主要模型：以 Bayesian disease progression model 整合不同治療時間的資料，估計 ceperognastat 相對於安慰劑的疾病進展比。
• 資料缺失：模型假設缺失資料為 missing at random，使用所有可取得的追蹤資料，不另行插補。
• 次要分析：臨床次要終點使用 natural cubic spline model；影像與血液生物標記使用 mixed model 或 covariance analysis。

研究結果

收案、分析族群與治療完成率

• 篩選與隨機分派：2,178 人接受篩選，327 人完成隨機分派。最常見的排除原因是血漿 p-tau217 未達門檻，其次為認知條件或 tau PET 不符合納入標準。
• 主要分析族群：259 人屬於低至中度 tau，其中 0.75 mg 組 87 人、3 mg 組 86 人、安慰劑組 86 人；平均年齡 74.3 歲，62.2% 為女性。
• 治療完成率：0.75 mg 組為 78.2%、3 mg 組為 64.2%、安慰劑組為 82.4%。高劑量組較多參與者未完成雙盲治療。
• 族群代表性：主要分析族群 85.7% 為白人、12.0% 為亞洲人、2.3% 為黑人或非裔美國人，種族與族裔多樣性有限。

主要臨床終點未達標

• 第 100 週 iADRS：0.75 mg 組平均變化為 −8.39、3 mg 組為 −13.27、安慰劑組為 −10.07。
• 低劑量結果：0.75 mg 相對安慰劑的疾病進展比為 0.84，相當於減緩 16%；95% credible interval 為 0.66–1.04，包含無效值。達到預設 25% 以上減緩的機率只有 18.7%。
• 高劑量結果：3 mg 的疾病進展比為 1.32，95% credible interval 為 1.10–1.58，相當於比安慰劑增加 32% 的疾病進展。達到預設療效門檻的機率低於 0.1%。
• 劑量－反應：試驗沒有呈現劑量增加伴隨療效增加；高劑量的臨床方向反而較差。

次要臨床終點顯示功能面惡化

• 整體結果：兩個 ceperognastat 劑量均未在任何預設次要臨床終點證明優於安慰劑。
• CDR-SB：第 76 週時，3 mg 組相較安慰劑多惡化 1.09 分，相當於增加 103.3% 的進展。
• ADCS-iADL：3 mg 組相較安慰劑多下降 2.51 分，相當於增加 88.9% 的功能退化。
• 純認知量表：ADAS-Cog13 與 MMSE 沒有顯示明確治療效益，高劑量的不利訊號也不像 iADRS、CDR-SB 與 ADCS-iADL 一樣一致。臨床差異較集中在包含日常功能的評估工具。

Tau PET 只有局部變化

• 高劑量外側顳葉：3 mg 組在第 76 週的外側顳葉 tau PET SUVR 增加較少，與安慰劑的平均差為 −0.03，P = 0.04。
• 其他腦區：高劑量組在其他預設腦區均未達顯著差異；0.75 mg 組所有腦區均沒有顯著效果。
• 整體族群：納入高 tau 患者後，兩個劑量在 tau PET 上都未顯示顯著差異。主試驗未證明 ceperognastat 能廣泛降低腦內 tau 病理。

MRI 顯示腦容積流失較少

• 全腦容積：相較安慰劑，0.75 mg 與 3 mg 組的全腦容積流失分別減少 43.2% 與 49.5%，兩者 P < 0.001。
• 海馬容積：兩個劑量的海馬容積流失分別減少 32.2% 與 44.9%。
• 側腦室變化：0.75 mg 與 3 mg 組的側腦室擴大分別減少 40.2% 與 27.8%。
• 與臨床結果不一致：MRI 變化沒有伴隨認知或日常功能改善，高劑量組甚至出現較多臨床惡化。

血液生物標記呈現不同方向

• p-tau217：兩個劑量在治療期間多個時間點都出現較少的 p-tau217 累積。3 mg 組於第 52、64 與 76 週相對安慰劑達統計顯著（LSM change difference 分別為 −0.06、−0.07、−0.06；P = 0.001、P < 0.001、P = 0.007）；0.75 mg 組僅第 64 週顯著（−0.06；P = 0.002），第 76 週為 −0.04（P = 0.072）。停藥後逐漸回到接近安慰劑的程度。
• GFAP：兩個劑量治療初期均下降，作者認為可能反映星狀細胞反應受到影響。3 mg 組自第 24 週起達顯著，第 52 與 64 週效果最大（均為 −0.07；均 P < 0.001）；0.75 mg 組僅第 64 週顯著（−0.04；P = 0.034）。兩組在第 76 週均未再達統計顯著（P = 0.057 與 P = 0.091）。
• NfL：除 3 mg 組第 64 週外（−0.04；P = 0.019），各時間點均無顯著組間差異，第 76 週兩組相對安慰劑的差異均為 0.00（P = 0.879 與 P = 0.924），沒有提供神經軸突損傷減少的相應證據。
• 時間軸上的變化：p-tau217 與 GFAP 的效果在第 52 至 64 週最明顯，到治療末期已縮小；越接近神經退化本身的標記，訊號越弱，也越不持久。
• 整體判讀：血液標記支持藥物影響了相關生物路徑，但不同標記並未形成一致的神經保護證據鏈。

安全性與體重變化

• 嚴重不良事件：0.75 mg 組為 12.0%、3 mg 組為 26.4%、安慰劑組為 15.7%。
• 重度不良事件：0.75 mg 組為 6.5%、3 mg 組為 13.6%、安慰劑組為 6.5%。
• 常見不良事件：包括 COVID-19、跌倒、頭痛、腹瀉、上呼吸道感染、QT 延長、焦慮與噁心。
• 體重下降：治療期間曾減輕至少 7% 體重者，0.75 mg 組為 34.0%、3 mg 組為 38.9%、安慰劑組為 14.8%。停藥後 ceperognastat 組體重逐漸回升。
• 死亡事件：3 mg 組有 2 人死亡，安慰劑組有 1 人死亡；研究者判定 3 mg 組的死亡均與試驗藥物無關。

停藥後觀察沒有延遲效益

• 追蹤族群：122 人自願參加約 9 個月的停藥後觀察，包括 0.75 mg 組 42 人、3 mg 組 38 人、安慰劑組 42 人。
• 臨床結果：各組認知與功能持續下降。3 mg 組的 iADRS 與安慰劑差異不再顯著，但 CDR-SB 仍顯示較多退化。
• 影像與血液標記：MRI、p-tau217、GFAP 與 NfL 的組間差異在觀察期結束時均不再顯著。
• 安全性與體重：停藥後 ceperognastat 組的體重逐漸回復，安全性差異也縮小。
• 研究限制：停藥追蹤屬自願參加，樣本大幅減少，存在 survivor bias，不能用來精確估計傷害是否持續或是否能恢復。

討論

高劑量的功能惡化可能不完全來自 Alzheimer 病理

• 量表型態：高劑量的不利結果主要出現在包含功能的 iADRS、CDR-SB 與 ADCS-iADL，對 ADAS-Cog13 與 MMSE 的影響較少或不一致。
• 生物標記方向：Tau PET、p-tau217、GFAP 與 MRI 並未顯示 Alzheimer 病理或神經退化同步加重，因此無法用單純的疾病病理加速解釋全部結果。
• 可能機轉：OGA 作用於數千種核內、細胞質與粒線體蛋白。廣泛抑制 OGA 可能影響轉錄、代謝、蛋白酶體降解、細胞凋亡及細胞內訊號，其全身性或中樞作用可能抵銷任何 anti-tau 效果。
• 實驗室線索：作者引用 2026 年的細胞與小鼠研究，指出 OGA inhibitor 可能造成突觸毒性；本試驗本身未直接驗證這項機轉。

MRI 容積變化不等於神經元受到保護

• 臨床不一致：腦容積流失較少並沒有轉化成認知或日常功能改善。
• 缺乏 NfL 支持：NfL 未顯示相應下降，沒有形成神經軸突損傷減少的完整證據鏈。
• 停藥後消失：MRI 差異在停藥觀察期結束時不再顯著，較符合可逆的藥理或生理變化。
• 作者解釋：腦容積差異可能來自體液移動或細胞容積改變，而非真正保存神經元。

Editorial：生物標記不能單獨承擔療效判定

• BACE inhibitor 的經驗：BACE inhibitor 能強力降低 Aβ 生成與腦脊髓液 Aβ，但多項試驗反而出現認知惡化，顯示強效 target engagement 仍可能伴隨臨床傷害。
• 抗類澱粉抗體的反向例子：Lecanemab 與 donanemab 具有臨床效益，卻伴隨全腦萎縮加快。影像方向本身不能在不同藥物機轉間套用同一種解讀。
• 早期試驗的定位：Biomarker 可用來確認藥物是否作用到目標、選擇患者與探索劑量，但在尚未驗證為 surrogate endpoint 前，不宜單獨作為推進大型註冊試驗的理由。
• 臨床終點優先：面對新的、尚未在 Alzheimer 病驗證過的機轉，認知與日常功能仍應主導療效判定。

Editorial：Disease targeting 與 disease modifying 應分開

• Disease targeting：藥物對 Aβ、tau 或其他疾病相關病理產生可測量的影響。
• Disease modifying：除了改變病理，還需證明患者的認知與功能惡化減緩，並以足以排除短期症狀效應、選擇性退出及分析偏差的研究設計支持。
• 用詞建議：Editorial 認為，在疾病修飾尚未被嚴格證明前，將抗類澱粉與抗 tau 治療稱為 disease-targeting，可能比直接稱為 disease-modifying 更精確。

Ceperognastat 與其他 tau 治療的差別

• 不能否定所有 tau 治療：本試驗檢驗的是廣泛 OGA inhibition，不是所有可能的 tau 介入方式；陰性結果不能直接推廣到 ASO 或更具選擇性的 tau 抗體。
• Diranersen 的對照：Diranersen 直接抑制 MAPT mRNA，在 CELIA 第 2 期試驗中呈現明顯 CSF tau 與 tau PET 下降，以及部分臨床量表的正向訊號；但主要劑量－反應終點未達標，最低劑量的臨床結果反而最好。
• 共同問題：兩項試驗都沒有顯示標靶抑制越多，臨床效果就越好。後續 tau 試驗需要更早確認治療窗口、正常 tau 功能受到的影響，以及 biomarker 與臨床反應之間的關係。

研究限制

• 治療時間不一致：Common-close design 造成個別參與者接受 76–124 週不等的治療，100 週時可直接觀察的個案數有限。
• 高劑量退出較多：3 mg 組治療完成率較低，可能影響 missing-at-random 假設；研究的預設敏感度分析方向一致，但無法完全排除選擇性退出的影響。
• 停藥追蹤偏差：延伸觀察為事後加入且自願參加，樣本較小，也可能有 survivor bias。
• 族群多樣性有限：主要分析族群以白人為主，對其他種族與族裔的外推性有限。
• 機轉仍未確認：試驗沒有直接證明高劑量臨床惡化是由突觸毒性、全身性作用或其他 OGA 相關機轉造成。

結論

• 臨床療效：Ceperognastat 未減緩早期症狀性 Alzheimer 病的認知與功能退化，高劑量組反而出現較多臨床惡化。
• 生物標記：治療影響 p-tau217、GFAP、局部 tau PET 與 MRI，但這些變化沒有轉化成臨床效益，停藥後也未持續。
• 安全性：高劑量伴隨較多嚴重與重度不良事件、體重下降及治療退出。
• 研究定位：試驗不支持 ceperognastat 或目前這種廣泛 OGA inhibition 作為 early symptomatic AD 的疾病修飾治療，但不能據此否定所有 tau 標靶策略。

重點問答

Q1：Tau 病理被認為比類澱粉更貼近臨床表現，為什麼至今仍沒有獲准用於 Alzheimer 病的 tau 標靶藥物？

Tau 糾結的分布與認知、功能下降及疾病分期密切相關，但 tau 是一個比類澱粉更複雜的治療標靶。它主要位於神經元內，具有維持微管與軸突運輸等正常功能，又存在多種 isoform、磷酸化位置及聚集型態。過去研究曾嘗試抑制 tau 磷酸化與聚集、穩定微管、阻斷細胞間傳播，以及使用主動或被動免疫療法，但尚未證明具有明確的臨床效益。另一個問題是治療時機：出現症狀時，tau 病理可能已經廣泛進入神經網路，單純阻止後續累積未必能挽回既有的神經元與突觸損傷。Tau 與臨床表現較接近，並不代表它更容易被安全、有效地改變。

Q2：抑制一個酵素，怎麼會被認為能擋下 tau 的磷酸化與聚集？

OGA 抑制不是清除 tau，而是改變它的修飾狀態。磷酸化是 tau 聚集與纏結形成的關鍵驅動力，而 O-連結乙醯葡萄糖胺化（O-GlcNAcylation）會與磷酸化競爭同一批胺基酸殘基；OGA 是把 O-GlcNAc 移除的主要酵素，抑制它就讓天平倒向 O-GlcNAc 化。ceperognastat 在第 1 期達到最高約 95% 的酵素佔據率。先天限制在於這套修飾不是 tau 專屬，它遍及數千種核內、細胞質與粒線體蛋白，參與轉錄、代謝、蛋白酶體降解與細胞凋亡。

Q3：把劑量拉高，臨床效果會跟著變好嗎？

PROSPECT-ALZ 的結果沒有呈現「劑量越高、效果越好」的關係。第 100 週整合型阿茲海默症評估量表（Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）平均變化為：0.75 mg 組 −8.39、3 mg 組 −13.27、安慰劑組 −10.07。低劑量的模型估計相當於減緩 16%，但可信區間包含無效值；高劑量則相當於增加 32% 的臨床退化。第 76 週的CDR-SB（Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes）與 ADCS-iADL 也呈現相同方向，高劑量組的功能下降較多。這項試驗不只沒有找到最低有效劑量，也顯示 OGA inhibition 可能存在狹窄的治療窗口，增加藥物暴露未必能增加臨床效益。

Q4：如果一款藥讓病人的臨床評分變差，要怎麼分辨那是疾病進展加快，還是藥物本身造成的？

如果藥物加速 Alzheimer 病理，認知、日常功能、tau PET 與神經退化標記通常應朝類似的方向變化。但在 PROSPECT-ALZ，高劑量組的惡化主要出現在含日常功能的 iADRS、CDR-SB 與 ADCS-iADL，純認知量表的差異較不一致；同時，p-tau217、GFAP 與 MRI 並未顯示病理及神經退化同步加重。安全性資料則顯示，3 mg 高劑組的嚴重不良事件為 26.4%，安慰劑組為 15.7%；治療期間體重曾減少至少 7% 的比例也明顯較高。這種「功能變差，但部分疾病生物標記沒有同步惡化」的組合，比較支持藥物的中樞或全身性作用可能干擾功能表現。

Q5：從血液、tau PET 到 MRI，這款藥在不同生物標記上留下了什麼軌跡？

不同生物標記呈現的變化並不一致。血液方面，兩個 ceperognastat 劑量在治療期間都出現較少的 p-tau217 累積，GFAP 也先下降並持續低於安慰劑，顯示藥物影響了 tau 相關訊號與星狀細胞反應；NfL 則在多數時間點沒有明顯組間差異。Tau PET 的效果較有限，只有 3 mg 組在外側顳葉顯示 tau 累積較少，其他腦區、低劑量組及包含高 tau 患者的整體族群均未顯示顯著差異。MRI 則呈現較廣泛的變化，兩個劑量組的全腦與海馬容積流失較少，腦室擴大也較慢。停藥追蹤後，影像與血液生物標記的組間差異逐漸消失，沒有延遲或持續效益的證據。

Q6：腦部影像顯示的容積變化，什麼情況下才能被視為神經保護的證據？

至少要通過三道檢查，而這個試驗三道都沒過。第一，其他神經損傷標記要同步支持，但直接反映軸突損傷的 NfL 完全沒變化。第二，空間分布要符合疾病的退化型態，這裡卻是全腦、海馬迴與側腦室一起改善；可拿抗類澱粉抗體當反向對照，它造成的是萎縮加速且相對不影響海馬迴，被解釋為假性萎縮。第三，停藥後效果要持續，但容積差異在觀察期結束時已不再顯著。作者提出，這些變化可能來自體液分布或細胞容積改變，而不是真正保存了神經元。MRI 測量的是組織容積，不是神經元存活本身。

Q7：同樣都是降低 tau，Ceperognastat 與 diranersen 為什麼帶來不同的判讀？Tau 治療接下來要改變什麼？

差別在專一性。diranersen 是 ASO，從基因源頭抑制 tau 生產，作用對象就是 tau 本身；ceperognastat 改變的是一套廣泛存在的修飾系統，tau 只是其中一個受影響的蛋白。因此 diranersen 打中了標靶，剩下的是幅度、時機與治療窗，也包括降 tau 本身是否有代價；ceperognastat 的困難在策略本身，惡化落在功能面而非認知面。接下來三件事要改：疾病修飾未被嚴格證明前，或許都該改稱疾病標靶（disease targeting）；機轉未經驗證時，不宜單憑生物標記推進大型註冊試驗；治療上則轉向第二代 tau 抗體、ASO 與抗類澱粉的合併試驗。

個人想法

Tau 與臨床表現接近，不代表它是一個容易治療的標靶

過去我們常把 tau 視為比類澱粉更接近認知退化的病理，因此直覺上會認為，直接處理 tau 應該更容易產生臨床效果。但 Ceperognastat 顯示，病理與症狀的相關性，只能支持選擇這個標靶，不能保證藥物能安全地改變它。Tau 位於神經元內，也具有正常生理功能；真正的問題不只是要不要降 tau，而是改變哪一種 tau、作用在哪一個環節，以及會不會同時干擾其他細胞功能。

在以 tau 為主的治療中，治療造成的生物標記變化，可能不能直接對接到自然病程和臨床中的解讀

在自然病程研究中，p-tau217 上升、tau PET 增加與腦萎縮，通常代表疾病進展。但藥物介入後，同一項生物標記可能受到體液分布、細胞容積、蛋白質代謝或發炎反應影響。Ceperognastat 讓 p-tau217、GFAP 與 MRI 朝看似有利的方向變化，臨床功能卻沒有改善。藥物有沒有打到目標、是否改變病理、是否改變病程，以及病人有沒有實際獲益，是不同層次的問題。

劑量－反應關係應該回到臨床結果，而不是只看標靶被抑制多少

Ceperognastat 高劑量沒有帶來更好的療效，反而出現較多功能下降與安全性問題；另一個和 tau 相關的藥物 diranersen 也是最低劑量的臨床訊號最好。兩項研究的機轉不同，卻共同指出「更多標靶抑制」不必然等於「更多臨床效益」。Tau 本身有維持微管與軸突運輸的功能，壓得太低是否要付出代價，目前沒有答案。這一點和抗類澱粉的邏輯不同，斑塊清得越乾淨通常越好，tau 恐怕不適用同一套想法。影響 tau 的相關路徑也可能有全身系統性的作用。後續試驗需要更早確認治療劑量的窗口，不能只根據 biomarker 的最大變化選擇第 3 期劑量。

疾病標靶與疾病修飾需要分開

藥物降低某項病理指標，可以稱為 disease targeting；要稱為 disease modifying，仍需要認知與日常功能的臨床效益，以及足以排除短期症狀作用與分析偏差的研究設計。Ceperognastat 的結果顯示，即使同時看到 p-tau217、GFAP、tau PET 或 MRI 變化，也不能跳過臨床終點。Biomarker 適合確認機轉、篩選患者與協助劑量探索，但目前仍不能單獨承擔療效判定。

生物標記與臨床結果脫鉤，這幾年的試驗中已經出現三種不同的形式

BACE 抑制劑把腦脊髓液的 Aβ 壓下去，認知反而變差；

lecanemab 與 donanemab 臨床有效，全腦萎縮卻加速，後來以清除斑塊後的假性萎縮來解釋；

這次則是影像與血液標記都往好的方向走，日常功能退得更快。

三者的方向各不相同，共同點是影像與臨床的對應關係比我們想像的更複雜。

一項 OGA inhibitor 的失敗，不能直接否定 tau 治療

Ceperognastat 的問題可能來自廣泛抑制 OGA，而不只是 tau 這個標靶本身。Diranersen 直接抑制 MAPT mRNA，第二代 tau 抗體則嘗試辨認更特定的 tau 型態，代表 tau 治療正在從「只要降低 tau」走向更精細的標靶選擇。接下來仍要由完整的第 3 期臨床結果，確認這些較專一的方法能否把生物標記變化轉成病人可以感受到的差異。

一個執行完整的陰性試驗，價值不低於正面結果

這篇把停藥後 9 個月的追蹤做完並完整報告，讓人看得出來影像與血液的變化都是可逆的藥理作用。失敗的臨床試驗，我們可以從中學習到很多教訓，抗類澱粉藥物也是從無數的失敗中不斷調整治療策略，才獲得成功的。

臨床速查表

試驗一覽

結果一覽

血漿生物標記為相對安慰劑的最小平方平均變化差異（95% CI），數值取自線上補充資料 eTable 6A–C（p-tau217 於原表標示為 log₁₀ 值；GFAP 與 NfL 的原表未標示轉換方式）。三者在治療中段的表現與第 76 週不同：p-tau217 於第 52、64 週在 3 mg 組達顯著（P = 0.001、P < 0.001），0.75 mg 組僅第 64 週顯著（P = 0.002）；GFAP 於第 52、64 週在 3 mg 組達顯著（均 P < 0.001），但兩組在第 76 週均未達顯著；NfL 除 3 mg 組第 64 週外（P = 0.019），各時間點均無組間差異。

註：0.75 mg 組所有臨床終點的減緩幅度均未達統計顯著。停藥後約 9 個月的觀察期中（122 人），MRI、p-tau217、GFAP 與 NfL 的組間差異均已不顯著，3 mg 組的 iADRS 差異亦不再顯著，僅 CDR-SB 仍顯示多退化 58.9%（P = 0.01）。

縮寫：iADRS（Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale）；CDR-SB（Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes）；ADCS-iADL（Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living）；ADAS-Cog13（Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale, 13-item）；MMSE（Mini-Mental State Examination）；SUVR（standardized uptake value ratio）；GFAP（glial fibrillary acidic protein）；NfL（neurofilament light chain）；CrI（credible interval）。

判讀要點

• 主要終點未達標，劑量－反應為負向：低劑量的減緩未達統計顯著，高劑量的臨床退化顯著多於安慰劑。試驗未找到有效劑量，並提示 OGA inhibition 的治療窗口可能很窄。
• 高劑量的惡化集中在功能面：iADRS、CDR-SB 與 ADCS-iADL 明顯，ADAS-Cog13 與 MMSE 影響小且不一致；同時 tau PET、p-tau217 與 MRI 未顯示病理同步加重。這個組合較支持藥物的中樞或全身性作用，而非 Alzheimer 病理加速。
• 生物標記的效果集中在上游，且未持續到治療末期：p-tau217 與 GFAP 的顯著差異出現在第 52 至 64 週，第 76 週已縮小或不再顯著，NfL 則幾乎各時間點均無差異。腦容積流失雖明顯減少，但缺乏 NfL 支持、海馬與全腦一起改善不符合疾病退化型態、停藥後差異亦消失，作者判讀為體液或細胞容積變化，而非神經保護。

補充文獻

Rabinovici GD, Grill JD. Ceperognastat in Alzheimer Disease: Lessons From a Negative Clinical Trial. JAMA. Published online July 13, 2026. doi: 10.1001/jama.2026.12323. PMID: 42441398.

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