抗類澱粉治療核准三年後，累積出來的不再只有試驗資料。今年有好幾個登錄研究與真實世界世代同時報告，回答的是試驗回答不了的問題。
這一塊要問的有三件事：
- 安全性：ARIA 與輸注反應在試驗之外會不會重現？
- 結果：追蹤更久、控制更鬆的情況下，臨床效果還在不在？副作用如何
- 實務：核准之後，診斷、監測與維持治療的做法怎麼改變？
以下用 6 個問題來整理。
真實世界的資料能回答什麼，回答不了什麼？
登錄研究的價值在於它收的是未經嚴格篩選的日常實務病人。試驗通常會排除共病多、年紀大、用抗凝血劑的人，真實世界不會。
但真實世界資料的缺點也很明確：
- 影像判讀不是中央化的。ALZ-NET 的 MRI protocol 由各院依仿單自行決定，ARIA 也由各院判讀，不像試驗有中央統一閱片。
- 沒有隨機分派的對照組。療效的判讀只能靠與試驗數據對照，或與未治療的登錄參與者比較。
- 通報是臨床醫師自主的。沒有試驗那套主動監測與強制通報，輕微事件容易被漏掉。
這三點決定了真實世界資料該怎麼讀：安全性訊號要知道如何解讀，療效數字要保守，而所有跨世代的比較都要先問方法。
ARIA 在真實世界比試驗更常見嗎？
ALZ-NET 是美國的全國性監測登錄，前瞻收案、由臨床醫師通報，涵蓋各種常規診療場域。
- 登錄 5,007 人，其中 1,326 人是在登錄之後才開始抗類澱粉治療（lecanemab 743、donanemab 581）。
- 若把登錄前就已經在治療的人一併計入，治療世代為 lecanemab 1,775 人、donanemab 930 人（資料截止 2026 年 5 月 21 日）。
- 另有未治療的登錄參與者 866 人，用於死亡率比較。
- 影像的 protocol 由各院依仿單自訂，ARIA 也由各院判讀。
先看 lecanemab 那 1,775 人的整體數字：
| 事件 | 發生率 |
|---|---|
| ARIA-E | 6.3% |
| ARIA-H | 10.1% |
| 獨立出現的 ARIA-H | 7.2% |
| 輸注反應 | 6.1% |
有症狀的比例都低：ARIA-E 1.4%、ARIA-H 1.0%、大於 1 公分的顱內出血 0.3%。另外有 99.4% 的人是在輕度認知障礙或輕度失智階段開始治療。
「登錄後才開始治療」的那一群，原始報告另外做了與註冊試驗逐項並排的比較。
Lecanemab（ALZ-NET 743 人 vs Clarity AD 1,612 人）
| ALZ-NET | Clarity AD | |
|---|---|---|
| 任何 ARIA | 13.9% | 22.6% |
| ARIA-E | 8.1% | 13.6% |
| ARIA-H | 10.2% | 18.5% |
| 有症狀的 ARIA-E | 1.6% | 3.3% |
Donanemab（ALZ-NET 581 人 vs TRAILBLAZER-ALZ 與 ALZ 2 共 984 人）
| ALZ-NET | 試驗 | TB-ALZ 6 調整滴定 | |
|---|---|---|---|
| 任何 ARIA | 14.8% | 37.0% | 23.6% |
| ARIA-E | 8.3% | 24.4% | 13.7% |
| ARIA-H | 10.0% | 31.3% | 20.3% |
| 有症狀的 ARIA-E | 1.9% | 5.8% | 2.8% |
兩個藥的方向一致，真實世界的數字都低於各自的註冊試驗，有症狀的比例大約是試驗的一半。
不過在讀成「真實世界比較安全」之前，有幾件事要先放進來一起看。
- 暴露時間差很多。ALZ-NET 的 lecanemab 平均暴露 8.8 個月、donanemab 4.5 個月，註冊試驗則是 18 個月與 76 週。ARIA-E 多集中在治療前半年，追蹤較短時抓到的自然較少。
- 收案族群未必更接近一般病人。ALZ-NET 自己的結論提到，參與者的人口學特徵與試驗族群相似：年紀相對輕、教育程度高、族群多元性有限，APOE ε4 同型合子的比例甚至低於試驗。
- 嚴重結果並非沒有。整體 ARIA 發生率為 14.3%（189／1,324），多數為輕度或中度，但有 2 例與 ARIA 相關的死亡。
目前比較站得住的說法是，真實世界沒有出現試驗之外的新安全訊號，至於發生率是不是真的比較低，還需要把暴露時間與收案族群的差異一起考慮。
為什麼六個研究中的 ARIA 數字差這麼多？
同樣是抗類澱粉治療，這次在 AAIC 上發表的六個世代資料，所呈現的 ARIA 差距很大。
| 世代 | n | 任何 ARIA | ARIA-E | ARIA-H | 怎麼讀 |
|---|---|---|---|---|---|
| ALZ-NET · 美國 | 1,775 | — | 6.3% | 10.1% | 孤立性 H 7.2%；有症狀 E 1.4% |
| LEADER · 美國 | 432 | 12.3% | 6.3% | 7.9% | 1.5T 與 3T 混用；無巨量出血 |
| K-ROAD · 韓國 | 508 | — | 3.3% | 10.6%（孤立性） | 用 SWI；ε4/ε4 的 OR 由 8.5 降到 3.3 |
| 日本 PMS | 2,634 | — | 3.0% | 5.2% | H 有巨量出血；孤立性 4.2%（GRE） |
| 中國華山 · lecanemab | 935 | 14.5% | 4.1% | 12.9% | 未發表；對照 Clarity 21.5% |
| 中國華山 · donanemab | 214 | 15.0% | 5.6% | 11.7% | 未發表；對照 TRAILBLAZER-ALZ 2 36.8% |
| MGB（Mass General Brigham）· 美國 | 468 | 25.2% | 12.2% | 22.4% | 全部用 3T MRI；有症狀 4.7% |
差距的來源不一定只是藥和族群，還有影像：
- 磁場強度：同一個藥，1.5T 測到的 ARIA-H 是 7.9%，3T 是 22.4%。
- 序列：GRE 測到的獨立出現的 ARIA-H 是 4.2%，SWI 是 10.6%。
SWI 對含鐵沉積的敏感度本來就高於 GRE，3T 又高於 1.5T。掃得越精細，看到的微出血越多。
這個問題不只存在於世代之間。華盛頓大學那份資料的基線 MRI 多在 3T 掃描，追蹤 MRI 卻通常在 1.5T。同一個研究內部，基線與追蹤的場強就不一樣。
這和一般醫院的情況有點像：剛開始檢查會用高階儀器，之後為了省時方便可能只做 1.5T，也未必固定在同一台機器。
所以看到不同世代的 ARIA 數字時，順序應該是：先看 MRI 怎麼掃，再看數字。跨世代排名沒有意義。
輸注反應的發生率各研究間差距很大，為什麼？
把幾份資料放在一起看，差距大到不能直接比較。
| 資料來源 | 輸注反應 |
|---|---|
| ALZ-NET · lecanemab（1,775 人） | 6.1% |
| ALZ-NET · donanemab（930 人） | 6.6% |
| Clarity AD 試驗 · lecanemab（898 人） | 26.4% |
| TRAILBLAZER 試驗 · donanemab（212 人，調整滴定） | 16.0% |
| 華盛頓大學記憶門診（234 人，單中心，已發表） | 37% |
同樣是真實世界，一個 6.1%、一個 37%，差六倍，而且單中心那個還顯著高於試驗（P = 0.002）。
華盛頓大學記憶診斷中心那篇已發表的論文提供了關鍵解釋。這是另一個獨立的單中心世代，不在上面那張表裡。
- 因為輸注反應的發生率太高，他們在 2024 年 7 月中修改療程，在最初幾次輸注前先給抗組織胺（loratadine）與乙醯胺酚。
- 改變之後，輸注反應從 37% 降到 27%（10/37）。
這件事的意義比數字本身更重要：預防用藥可以把發生率壓掉三分之一，而真實世界的登錄研究並不一定會記錄有多少比例的病人接受了預防用藥。
所以 ALZ-NET 那個 6.1% 可供參考，但不知道其預防用藥的比例多少，所以有待討論。三種可能的原因，比重無從得知：
- 預防用藥普及。
- 通報門檻較寬。
- 真的發生率較低。
ALZ-NET 有一個相關的數字：109 位發生輸注反應的 lecanemab 病人中，有 26 位（23.9%）在事件發生前用過預防用藥（乙醯胺酚、loratadine 或類固醇）。這只能說明預防用藥確實在使用，分母仍然不知道。
會議上另有一份直接測試預防用藥的研究。 376 位使用 donanemab 的病人以 2 比 1 隨機分派，接受 dexamethasone 10 mg（251 人）或安慰劑（125 人）。
| 結果 | 安慰劑 | Dexamethasone |
|---|---|---|
| 輸注反應 | 16.0% | 10.0%（p = 0.094） |
| 任何 ARIA | 20.0% | 25.9% |
| ARIA-E | 12.8% | 17.1% |
| ARIA-H | 16.0% | 21.9% |
類澱粉降幅的不劣性成立（−63 對 −57 CL），超過 95% 的輸注反應發生在輸注當天。
兩件事值得注意：
- 輸注反應確實降了，但沒有達到統計顯著（p = 0.094）。這跟華盛頓大學用抗組織胺與乙醯胺酚的觀察方向一致，都是有效果但幅度有限。
- 對 ARIA 完全沒有幫助，而且每一項都比較高（雖然都未達顯著）。預防用藥處理的是輸注反應，不是 ARIA，兩者不能混為一談。
打了一年半之後，病人怎麼樣了？
LEADER 是 Cleveland Clinic 主持的多中心回溯性研究，看的是核准三年後的實際使用情形。
- 納入條件：至少 7 次每兩週的靜脈注射，之後在 18 個月後至少 3 個月的靜脈或皮下維持治療。
- 世代：432 位早期阿茲海默症，平均 25.8 劑，平均治療 520.7 天。
- 主要結果：臨床醫師評定的疾病分期變化。
結果：
| 項目 | 比例 |
|---|---|
| 穩定或改善 | 82.5%（穩定 75.9%、改善 6.6%） |
| 資料擷取時仍在治療 | 86.6% |
| 推估 30 個月時仍在早期階段 | 87.8% |
| 已進展 | 17.6% |
量表的變化幅度都很小：MoCA −1.0（n=127，551 天）、MMSE −1.6（n=166，671 天）、FAQ +2.0（n=126，523 天）、CDR-Global +0.2（n=47，611 天）。
- 主要結果是醫師的臨床判斷，不是量表分數。這反映實務上真正在做的判斷，但也帶有主觀成分，而且沒有盲性。
- 這是回溯性研究，沒有對照組。「82.5% 穩定或改善」不能直接讀成治療的效果，因為早期阿茲海默症本來就有一部分人在一年半內不會有明顯的分期變化。
結論：在真實世界追蹤近 1.5 年，多數病人維持在早期階段，量表變化幅度小，續留率高。
診斷的做法正在改變嗎？
LEADER 同時記錄了確認診斷的方式，這一段的變化很清楚。
- Amyloid PET 仍是最常用的，單獨或合併體液診斷使用佔 55.1%。
- 腦脊髓液檢查 42.8%。
- 血液生物標記的使用率從 2023 年的 12.2% 上升到 2025 年的 26.5%（p=0.02）。
兩年之內增加了一倍多。這跟此系列第 01 篇講的血液生物標記輔助診斷和分流定位是同一件事在實務上的展現：血液檢測正在從研究工具變成常規流程的一部分，但目前仍以 PET 與腦脊髓液作為確認。
總結上面幾點
- ARIA 的風險溝通可以用真實世界數字。ALZ-NET 的 6.3% 與有症狀 1.4%，比試驗數字更接近一般病人會遇到的情況。
- 還沒有答案的是療效。真實世界的追蹤都缺對照組，而且時間仍短。
還需更長時間的真實世界臨床數據，來進一步釐清抗類澱粉蛋白單株抗體在不同族群的風險和效益。
參考文獻
會議報告與摘要（尚未有完整論文）
- Sabbagh M 等. ALZ-NET（Alzheimer's Network for Treatment and Diagnostics）全國監測登錄。Alzheimer's Association International Conference（AAIC）2026，倫敦，2026 年 7 月。論文撰寫中。
- Tousi B 等. Lecanemab Three Years Post-Approval: A Comprehensive Multicenter, Real-World, Retrospective Study (LEADER) in Diverse US Clinical Settings。口頭報告，AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月 14 日。
- K-ROAD（韓國）、日本上市後監測、復旦大學附設華山醫院、Mass General Brigham 等世代的 ARIA 報告。AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月。華山的兩組資料尚未發表。
- Donanemab 類固醇前置研究（dexamethasone 10 mg vs 安慰劑，n=376）。AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月。
已正式發表
- Paczynski M, Hofmann A, Posey Z, Gregersen M, Rudman M, Ellington D, Aldinger M, Musiek ES, Holtzman DM, Bateman RJ, Long JM, Ghoshal N, Carr DB, Dow A, Namazie-Kummer S, Jana N, Xiong C, Morris JC, Benzinger TLS, Schindler SE, Snider BJ. Lecanemab Treatment in a Specialty Memory Clinic. JAMA Neurology. 2025;82(7):656-665. PMID: 40354064.
- van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948. PMID: 36449413.
- Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141.
延伸閱讀
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