抗類澱粉治療的問題已經從「能不能清掉類澱粉」，轉移到「清掉之後要怎麼辦」。
清乾淨就停，還是一直打下去？停了以後療效還在嗎？追蹤的時候該看哪一個生物標記？今年在這一塊的資料，大致就是在回答這三件事。
以下用 7 個問題來整理。
為什麼「清乾淨就停」和「持續給藥」會變成兩條路？
兩個關鍵試驗的設計從一開始就不同。
- Clarity AD（lecanemab）：每兩週靜脈注射，持續 18 個月。18 個月時 CDR-SB 與安慰劑相差 −0.45（95% CI −0.67 至 −0.23）。
- TRAILBLAZER-ALZ 2（donanemab）：達到類澱粉清除標準後就停藥，屬於治療到清乾淨為止。76 週時 CDR-SB 差距為 −0.67（低／中 tau 族群）。
兩種策略的差別不在藥效強弱，而在停藥時機。各自留下的問題也不一樣：
- 持續給藥：要打到什麼時候才能停，或是需不需要停。
- 治療到清乾淨：停了以後類澱粉會不會再累積回來，臨床效果還保不保得住。
今年的長期延伸資料，主要是在回答後面那一個。
停藥之後，療效還在嗎？
TRAILBLAZER-ALZ 2 的長期延伸把三種病程分開來看：18 個月的安慰劑對照期結束後，接續開放標籤延伸到 36 個月。
- 早期開始組：從隨機分派就用 donanemab，達到清除標準後停藥，之後只追蹤。
- 延遲開始組：前 18 個月是安慰劑，延伸期才開始用藥。
在早期開始、且於第 52 週前完成療程的那一群，與配對的外部 ADNI 世代相比：
| 月 | Δ CDR-SB vs ADNI | 95% CI |
|---|---|---|
| 6 | −0.3 | −0.5 至 −0.1 |
| 12 | −0.6 | −0.8 至 −0.3 |
| 18 | −0.7 | −1.0 至 −0.3 |
| 24 | −1.1 | −1.5 至 −0.7 |
| 36 | −1.3 | −1.9 至 −0.7 |
臨床效果的差距在停藥之後仍然繼續擴大，這是這份資料最常被引用的一點。
不過有兩件事要一起看：
- 對照組不是安慰劑：24 個月與 36 個月比的是外部 ADNI 世代。原試驗的安慰劑組在 18 個月後也開始用藥，之後沒有同期對照可用。外部對照能配對基線特徵，但配不掉收案管道、追蹤密度與退出模式的差異。
- 人數在後期掉得很快：早期開始組從第 6 個月的 323 人減到第 36 個月的 198 人，ADNI 對照的有效樣本數從 268 降到 122。36 個月那個 −1.3 是靠少數人分析出來的，信賴區間也明顯變寬。
停藥之後，類澱粉多久會累積回來？要不要再追打，要不要持續打？
TRAILBLAZER-ALZ 的模型推估：
- 停用 donanemab 之後，類澱粉重新累積回到 24.1 Centiloid 門檻，大約需要 3.9 年（95% 預測區間 1.9 至 8.3 年）。
- 預測區間從不到 2 年到超過 8 年，跨度很大。這個數字適合用來說明「不會太快就回來不正常」，不適合拿來訂追加治療的時間表。
今年報告的 TRAILBLAZER-ALZ 6 追加試驗，就是在處理這個問題：療程結束滿一年以上的病人，給一劑 1400 mg 靜脈注射，看安全性與生物標記的反應。
- 目前仍在收案，還沒有結果。
- 這是單一劑量的試驗，不是每年固定給一劑的療程。
- 「每年追加一次」目前仍然只是假說。
臨床上會被問到「打完之後還要不要再打」，現在能回答的是臨床試驗正在進行中，還沒有答案。
清除類澱粉之後，哪些生物標記會跟著動？
今年被拿出來講的一個判讀框架是：把生物標記按照離藥物標的的遠近排序，離得越遠，訊號越弱、也越不一致。
| 層次 | 標記 | 對清除類澱粉的反應 |
|---|---|---|
| 標的 | Amyloid PET | 降到閾值以下，幅度最大、最快、最一致 |
| 可溶性 tau | 血漿 p-tau217／p-tau181 | 第 12 週就開始下降，依藥物不同為 −23% 至 −51% |
| 聚集的 tau | Tau PET | 只是減緩累積，纏結並沒有被清掉 |
| 膠細胞 | 血漿 GFAP | 降到基線以下 |
| 軸突 | 血漿 NfL | 幾乎沒有變化 |
這個排序在臨床上的解讀，是知道哪些標記可以拿來看「藥有沒有作用到」以及能不能真的延緩後續的病理變化，哪些不行。NfL 在試驗長度的追蹤裡幾乎不受到影響，不建議用它來判斷治療反應。
可以用 amyloid PET 的降幅來比較不同的藥嗎？
不行。這一點值得再三強調，因為降幅數字最常被拿來排名。
| 藥物 | 暴露時間 | Centiloid 降幅 | 完全清除門檻 |
|---|---|---|---|
| Lecanemab | 18 個月 | −55.5 CL | < 30 CL |
| Donanemab | 76 週 | −88.0 CL | < 24 CL |
| Trontinemab | 28 週 | −99 CL | < 24 CL（研究中） |
不能拿來排名的理由有三個：
- 不是 head-to-head：三個數字來自不同抗體、不同劑量、不同時間點的代表性試驗，基線負荷、族群與追蹤長度也都不同。
- 兩種數字容易混淆：上表顯示的是治療組自身的變化量。以 lecanemab 為例，Clarity AD 論文中治療組變化 −55.48 CL、安慰劑組 +3.64 CL，兩者相減的組間差值是 −59.12 CL（95% CI −62.64 至 −55.60）。文獻中常被引用的是後面那個差值，兩者不是同一件事。
- 該讀的是分級不是高低：沒有達到清除標準、部分清除、完全清除。基線 Centiloid 低於 60 的病人反應較好，這也支持早一點把病人找出來。
為什麼可溶性 p-tau 是最有用的下游標記？
因為它動得最早，而且三個藥物計畫的方向一致。
| 藥物 | 時間點 | 血漿 p-tau217 | 同時觀察到 |
|---|---|---|---|
| Donanemab · TRAILBLAZER-ALZ 2 | 76 週 | −23% vs 安慰劑 +6% | 第 12 週即與安慰劑分開 |
| Trontinemab · Brainshuttle | 第 183 天 | −51% | 同次 p-tau181 −35% |
| Lecanemab · WashU | 24 個月 | 趨向正常化 | p-tau231 同步正常化 |
在 donanemab 的資料中，p-tau217 的變化與 Centiloid 變化的相關係數為 0.48。
有一點要注意的是，p-tau217 代表的是對清除類澱粉的藥效反應，不代表纏結被清掉了。可溶性 p-tau 反映的是疾病早期 amyloid 和 tau 的病理活性，不是神經纖維纏結的量。
再往下游走，訊號就散了：
- Tau PET：donanemab 在 76 週讓 tau 累積變慢，而且有區域性差別，在完全清除類澱粉的人身上、以及在病程較晚才受侵犯的區域最明顯。用詞上應該是「減緩 tau 後續累積的速度」，不是「清除已有的 tau 纏結」。
- 血漿 GFAP：donanemab 76 週為 −12%，安慰劑組 +15%。
- 血漿 NfL：+15% 對 +19%，沒有統計上的差別。
停藥與持續給藥，生物標記的走向一樣嗎？
不一樣，而且這是目前唯一能直接看到兩種策略差別的地方。
- Donanemab，第 76 週停藥：血漿 p-tau217 從第 102 週開始回升。
- Trontinemab，持續給藥：中位數到第 337 天為止維持平坦。
要注意這兩組資料的縱軸尺度與研究設計都不同，不能當成兩條可以直接疊在一起的曲線。但方向上的差別是清楚的：
- 停藥之後：下游標記會慢慢往回走。
- 持續給藥：維持住。
這也把問題帶回第一題：如果停藥後臨床差距還在擴大，但生物標記已經開始回升，那麼「什麼時候該再給藥，用多大劑量，間隔多久」還是沒有答案。追加治療的試驗，就是在找這個時間點。
參考文獻
已正式發表
- van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948. PMID: 36449413.
- Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141.
- Shcherbinin S, Evans CD, Lu M, Andersen SW, Pontecorvo MJ, Willis BA, Gueorguieva I, Hauck PM, Brooks DA, Mintun MA, Sims JR. Association of Amyloid Reduction After Donanemab Treatment With Tau Pathology and Clinical Outcomes: The TRAILBLAZER-ALZ Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2022;79(10):1015-1024. doi:10.1001/jamaneurol.2022.2793. PMID: 36094645.
- Pontecorvo MJ, Lu M, Burnham SC, Schade AE, Dage JL, Shcherbinin S, Collins EC, Sims JR, Mintun MA. Association of Donanemab Treatment With Exploratory Plasma Biomarkers in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Secondary Analysis of the TRAILBLAZER-ALZ Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2022;79(12):1250-1259. doi:10.1001/jamaneurol.2022.3392. PMID: 36251300.
- Zimmer JA, et al. TRAILBLAZER-ALZ 2 長期延伸期分析. Journal of Prevention of Alzheimer's Disease. 2026;13(2):100446.
會議報告與摘要（尚未有完整論文）
- TRAILBLAZER-ALZ 6 追加試驗（單劑 1400 mg 再給藥）。Alzheimer's Association International Conference（AAIC）2026，倫敦，2026 年 7 月。
- Klein G 等. Brainshuttle AD 開放標籤延伸期（trontinemab）。AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月。
- La Joie R 等. Amyloid PET 作為治療生物標記的判讀。Alzheimer's & Dementia 2025／DADM 2026 與 AAIC 2026 相關報告。
延伸閱讀
- AAIC 2026 專區
- 血液生物標記：從「測得到」到「測了要怎麼辦」（本系列第 01 篇）
- 生物分期與臨床分期，為什麼常對不起來（本系列第 02 篇）