479
Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024
每年Dr. Jeffrey Cummings都會在Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions發表一篇文章整理出當年阿茲海默症藥物開發的狀況，2024的趨勢如何呢？
重點提問（答案在文章的最後）
1：2024 年阿茲海默症藥物開發試驗的總體情況是什麼？
2：這些臨床試驗的藥物主要針對哪些病理機制？
3：病程緩解療法（DMTs）在這些試驗中的地位如何？
4：重新定位藥物在阿茲海默症藥物開發中的角色是什麼？
5：這些臨床試驗在不同階段的分佈如何？
6：認知增強和神經精神症狀藥物的研究進展如何？
Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024
發展中的阿茲海默症藥物： 2024
文獻出處
背景
阿茲海默症的現狀與挑戰
- 阿茲海默症的盛行率：阿茲海默症隨著年齡增長而增加，65-74 歲約 5%，75-84 歲約 13.1%，85 歲以上約 33.3%。全球人口老齡化將導致阿茲海默症患者人數激增。
- 美國的阿茲海默症情況：65 歲以上人口中約 17.3%，約 650 萬人患有阿茲海默症失智症。輕度認知障礙 (MCI) 影響約 22% 的 65 歲以上人群，其中約 50% 是由阿茲海默症引起。約 22% 的 65 歲以上人群患有prodromal 阿茲海默症。
阿茲海默症治療的最新進展
- 病程緩解治療 (disease modifying therapies, DMTs) 和症狀治療的進展：經過近二十年的努力，最近在 DMTs 和阿茲海默症精神症狀的治療方面取得了進展。
- 已獲批准的藥物：兩種抗類澱粉單株抗體 (AA-MABS) -aducanumab 和 lecanemab- 可減緩阿茲海默症的認知衰退，另一種 -donanemab （文章發表時尚未通過，但目前已通過FDA核准）。Brexpiprazole 獲准用於治療與阿茲海默症相關的失智症 躁動症狀。
- 這些成功的影響：證明了通過干預阿茲海默症的關鍵病理過程來減緩疾病進展的能力；將生物標記確立為診斷阿茲海默症和追蹤踪治療反應的方法；為 DMTs 和症狀治療劑的試驗提供了臨床結果測量的經驗；構建了適用於 DMTs 和阿茲海默症症狀治療開發的法規標準。
年度回顧的目的
- 本文的目標：記錄目前試驗中藥物的治療目標、臨床結果測量、生物標記在臨床試驗中的作用和藥物作用機制 (mechanisms of action, MoA) 的趨勢。評估試驗持續時間、試驗人群規模和招募試驗參與者的時間。
- 資訊的用途：協助藥物開發者做出實證決策；幫助患者、家屬和醫生了解哪些藥物可能正在通過 pipeline 朝著可能的臨床應用邁進；幫助臨床醫師和研究人員了解阿茲海默症潛在治療的概況。
方法
資料的來源與特性
- 資料庫：本回顧的資料來自美國國家衛生研究院 (NIH) 國家醫學圖書館維護的臨床研究註冊庫 clinicaltrials.gov。
- 強制註冊要求：2007 年美國食品藥物管理局 (FDA) 修正案要求所有在美國進行的臨床試驗都必須在 clinicaltrials.gov 上註冊。
- 註冊條件：在美國至少有一個試驗地點，根據 FDA 的新藥臨床試驗 (IND) 或試驗設備豁免進行，或涉及在美國或其領土內製造的藥物、生物製劑或設備。
- 國際醫學期刊編輯委員會 (ICMJE) 的要求：ICMJE 要求在提交發表臨床試驗報告時註冊並包含註冊號 (國家臨床試驗 [NCT])。這一要求進一步鼓勵在臨床試驗開始時在 clinicaltrials.gov 上註冊。
- 註冊情況：美國進行的試驗比任何其他全球地區都多，許多在美國境外進行的試驗也在 clinicaltrials.gov 上註冊，儘管沒有法律義務這樣做。因此，大多數但不是所有臨床試驗都在 clinicaltrials.gov 上註冊。
資料處理
- 資料結構化：資料在 clinicaltrials.gov 應用程式設計介面 (API) 中進行結構化，並傳輸到臨床試驗觀察站的資料庫中進行分析和解釋。
- 定期更新的摘要資料：可在 Alzpipeline.com 上獲得。
納入與排除標準
- 索引日期：此文章回顧的索引日期為2024年1月1日。
- 納入試驗：
- 在索引日期標記為招募中、活躍但未招募、邀請報名、尚未招募的試驗。
- 標籤為阿茲海默症或相關名詞 (如阿茲海默症型失智症) 和輕度認知障礙的試驗。
- 排除試驗：
- 參與者患有任何原因引起的失智症，或阿茲海默症與其他失智症或其他醫療狀況合併，且未通過納入和排除標準單獨識別的試驗。
- 標記為暫停、終止、完成、撤回或未知狀態的試驗不納入活躍試驗計算。
- 非阿茲海默症的輕度認知障礙試驗，如帕金森氏病的輕度認知障礙。
- 0 期或 4 期臨床試驗。
- 納入試驗階段
- 包括 1 期、1/2 期、2 期、2/3 期和 3 期試驗。
- 當試驗跨越兩個階段時，使用較高的數字進行計算。
資料收集與計算
- 資料資源：從 clinicaltrials.gov API 構建的綜合資料資源，包括測試藥劑、試驗標題、NCT 號碼、開始日期、預計主要結束日期、治療持續時間、研究組數、是否在進入時或作為結果收集生物標記、藥劑是否被重新利用、試驗是否是早期臨床試驗的長期擴展，以及試驗在哪裡進行。
- 招募期的計算：總試驗持續時間 (從實際開始日期到主要完成日期) 減去治療持續時間。
- 贊助者分類：根據 clinicaltrials.gov 上的「主要贊助者」將其分為「產業」和「非產業」兩類。
- 非產業贊助者：大多數非產業贊助的阿茲海默症試驗由美國國家老齡化研究所 (NIA) 資助；其他聯邦機構（如退伍軍人管理局）、非美國政府機構、倡導團體或慈善機構也會提供資助。
試驗人群與藥物分類
- 試驗人群：記錄試驗人群是否為認知正常但有阿茲海默症生物標記（例如預防性試驗）、輕度認知障礙，或輕度、中度或重度阿茲海默症失智症。
- 藥物目標：根據Common Alzheimer’s Disease Research Ontology (CADRO) 中描述性類別，確定測試藥劑的目標。
- 作用機制 (MoA)：MoAs 資訊來自 clinicaltrials.gov、可用文獻或資訊網站（如 alzforum.org）。
- 藥物分類：根據 MoA 資訊，將藥劑分為 DMTs 或症狀治療。
- DMTs 的分類：將 DMTs 分為生物製劑（例如單株抗體、疫苗、反義寡核苷酸、基因治療等）和小分子藥物（例如通常口服且分子量小於 500 道爾頓的藥物）。
- 藥物再利用：通過將 pipeline 中的藥劑與當前可用的 DrugBank 版本進行比較來確定。大多數但並非所有再利用藥劑都是非專利藥。
- 排除項目：不包括非藥物治療方法的試驗，如運動試驗、生活方式介入、認知行為療法、照顧者介入、補充劑、醫療食品或設備。
結果
總覽
- 試驗數量與藥物：截至2024年1月1日，共有164項針對阿茲海默症（預防、輕度認知障礙、阿茲海默症失智症）的臨床試驗，評估127種藥物。
- 試驗分期：48項3期試驗（32種藥物）、90項2期試驗（81種藥物）和26項1期試驗（25種藥物）。164項試驗中，11項是先前試驗藥物的長期擴展。
- 藥物類型：大多數藥物為病程緩解治療（DMTs），共96種，佔76%。12%（15種）以認知增強為治療目的，13%（16種）針對精神症狀。
- DMTs 的分類：96種 DMTs 中，53種（55%）為小分子藥物，43種（45%）為生物製劑。3期試驗中66%（21種）為 DMTs；2期試驗中78%（63種）為 DMTs；1期試驗中84%（21種）為 DMTs。
- 藥物靶點：涵蓋CADRO分類的幾乎所有過程。
- 28種藥物（22%）靶向神經傳遞受體；25種（20%）靶向神經炎症；23種（18%）靶向β類澱粉蛋白；15種（12%）針對突觸可塑性/神經保護；11種（9%）靶向tau蛋白；8種（6%）針對代謝和生物能量；5種（4%）靶向ApoE、脂質和脂蛋白受體；4種（3%）分別針對蛋白質穩態/蛋白病變和生長因子及激素；3種（2%）靶向氧化反應、神經生成和晝夜節律紊亂；2種（2%）靶向血管因子；腸-腦軸和表觀遺傳調節劑各1種（1%）。
- 新試驗與完成/終止試驗：
- 過去一年新增35項試驗（21%），包括9項3期、17項2期和9項1期試驗
- 37項臨床試驗完成，10項終止，4項撤回，1項暫停，7項狀態「未知」。
- 藥物再利用：39種再利用藥物，涉及52項試驗，佔目前藥物的31%和試驗的32%。
- 其中15%（6種）為DMTs生物製劑，54%（21種）為DMTs小分子藥物，15%（6種）靶向認知增強，15%（6種）評估精神症狀治療。
- 試驗參與者與地點：目前活躍的試驗需要51,398名參與者，其中3期36,998名，2期13,138名，1期1,262名。
- DMTs佔所需參與者總數的79%。
- 44%的試驗在美國進行，無非美國地點。
- 4項試驗針對認知正常但有阿茲海默症風險的人群；26%（42項）評估輕度認知障礙參與者；30%（49項）涉及早期阿茲海默症參與者；46%（75項）包括輕度、中度或重度阿茲海默症失智症參與者。
- 資金來源：60%（98/164）的試驗由製藥業資助。
第三期臨床試驗
藥物靶點
- CADRO類別分佈：共10個生物過程類別
- 神經傳導物質：11種藥物（34%）
- 類澱粉蛋白相關：7種藥物（22%）
- 突觸可塑性/神經保護：4種藥物（12%）
- 代謝和生物能量目標、發炎、蛋白質穩態proteostatsis/蛋白病變：各2種藥物（各6%）
- tau蛋白、神經再成、生長因子和激素、晝夜節律相關過程：各1種藥物（各3%）
試驗資金
- 資金來源：79% (38項) 的3期試驗由生物製藥行業贊助。21%主要由非製藥來源資助，包括NIH (特別是NIA)、其他聯邦機構、非美國政府機構、慈善機構和倡導團體。
召募和治療時間
- 預防性試驗：有兩項3期預防性試驗，都涉及生物製劑，預計平均招募時間為2.9年。
- 招募時間：
- DMTs 生物製劑：平均需要3.5年招募足夠患者。
- DMTs 小分子藥物：平均需要2.2年招募足夠患者。
- 認知增強劑：平均需要3.4年招募。
- 精神症狀藥物：平均需要3.7年招募。
- 治療持續時間：
- 預防性生物製劑試驗：平均治療期為3.8年。
- 非預防性生物製劑試驗：平均治療期為1.5年。
- 非預防性小分子藥物試驗：平均治療期為1年。
- 認知增強劑：平均治療期為4.5個月。
- 精神症狀藥物：平均治療期為4.8個月。
參與者招募人數
- 參與者總數：目前進行中的3期試驗共需要36,998名參與者。
- 各類藥物試驗參與者人數：
- DMTs 生物製劑：18,232名
- DMTs 小分子藥物：10,439名
- 認知增強劑：1,383名
- 精神症狀藥物：6,944名
- 平均每項試驗參與者人數：
- DMTs 生物製劑試驗：1215.5名
- DMTs 小分子藥物試驗：695.9名
- 認知增強劑試驗：276.6名
- 精神症狀藥物試驗：534.2名。
第二期臨床試驗
藥物靶點
- CADRO 類別：2 期試驗中的藥物涵蓋了 14 個生物過程類別。
- 發炎反應：23% (19 種)
- 神經傳導物質受體：19% (15 種)
- 突觸可塑性/神經保護：12% (10 種)
- 類澱粉蛋白相關過程：12% (10 種)
- tau 蛋白：7% (6 種)
- 代謝和生物能量：5% (4 種)
- ApoE 和脂質：4% (3 種)
- 氧化反應：4% (3 種)
- 生長因子和激素：4% (3 種)
- 蛋白質穩態/蛋白病變：2% (2 種)
- 血管系統：2% (2 種)
- 晝夜節律：2% (2 種)
- 神經再生：1% (1 種)
- 表觀遺傳調節劑：1% (1 種)
試驗資金
- 資金來源：51% (46 項) 的 2 期試驗由生物製藥行業贊助，其餘 49% 由 NIH、美國聯邦、非美國政府、倡導和慈善非產業組織資助。
召募和治療時間
- 招募時間：
- DMTs 生物製劑和 DMTs 小分子藥物試驗：平均需要 2.3 年招募足夠患者。
- 認知增強劑：平均需要 2.6 年招募。
- 精神症狀藥物：平均需要 2.8 年招募。
- 治療持續時間：
- 非預防性生物製劑試驗：平均治療期為 1.2 年。
- 非預防性小分子藥物試驗：平均治療期為 0.8 年 (10 個月)。
- 認知增強劑：平均治療期為 5.9 個月。
- 精神症狀藥物：平均治療期為 2.5 個月。
參與者招募人數
- 總參與者人數：所有 2 期試驗共需要 13,138 名參與者。
- 各類藥物試驗參與者人數：
- DMTs 生物製劑試驗：5,286 名
- DMTs 小分子藥物試驗：5,751 名
- 認知增強劑試驗：1,185 名
- 精神症狀藥物試驗：916 名
- 平均每項試驗參與者人數：
- DMTs 生物製劑試驗：188.8 名
- DMTs 小分子藥物試驗：130.7 名
- 認知增強劑試驗：118.5 名
- 精神症狀藥物試驗：114.5 名
第一期臨床試驗
藥物靶點
- 試驗數量與藥物：共有 26 項 1 期試驗，評估 25 種藥物。
- 藥物類型：其中 84% (21 種) 為 DMTs，包括 13 種生物製劑 (62%) 和 8 種小分子藥物 (38%)。另有 2 種 (8%) 認知增強劑和 2 種 (8%) 精神症狀藥物。
- 新試驗：自 2023 年 1 月 1 日以來，新增了 9 項試驗，評估 8 種藥物。
- CADRO類別：1期試驗藥物涉及9個CADRO過程。其中，24%（6種）針對類澱粉蛋白，16%（4種）分別針對神經傳遞受體、tau蛋白和炎症。ApoE/脂質和代謝與生物能量各佔8%（2種），神經生成、突觸可塑性/神經保護和腸-腦軸各佔4%（1種）。
試驗資金
- 資金來源：54%（14項）的1期試驗由生物製藥行業贊助。
召募和治療時間
- 招募時間：
- DMTs 生物製劑：平均需要1.5年招募
- DMTs 小分子藥物：平均需要1.7年招募
- 認知增強劑：平均需要2.2年招募
- 精神症狀藥物：平均需要3.6年招募
- 治療持續時間：
- 生物製劑試驗：平均治療期為12.7個月
- 小分子藥物試驗：平均治療期為3.0個月
- 認知增強劑：平均治療期為1.8個月
- 精神症狀藥物：平均治療期為1個月
參與者招募人數
- 參與者總數：目前進行中的1期試驗共需要1,262名參與者。
- 各類藥物試驗參與者人數：
- DMTs試驗：1,054名（生物製劑705名，小分子藥物349名）
- 認知增強劑試驗：176名
- 精神症狀藥物試驗：32名
- 平均每項試驗參與者人數：
- DMTs 生物製劑試驗：54名
- DMTs 小分子藥物試驗：39名
- 認知增強劑試驗：88名
- 精神症狀藥物試驗：16名
臨床試驗中生物標記的使用
第三期試驗
- 入組時收集的生物標記：
- 類澱粉蛋白正子斷層掃描（amyloid PET）：11 項試驗
- 腦脊髓液（CSF）類澱粉蛋白：9 項試驗
- CSF 類澱粉蛋白/tau 比值：2 項試驗
- 基線時收集的生物標記：
- tau 蛋白正子斷層掃描（tau PET）：1 項試驗
- CSF p-tau：4 項試驗
- CSF tau：2 項試驗
- 血漿類澱粉蛋白：3 項試驗
- 血漿 p-tau：1 項試驗
- 類澱粉蛋白/tau 比值：1 項試驗
- 未收集生物標記的試驗：4 項 DMT 試驗（均為小分子藥物）未將生物標記納入入組標準。
第二期試驗
- 入組時收集的生物標記：
- 類澱粉蛋白 PET：30 項試驗
- CSF 類澱粉蛋白：25 項試驗
- CSF 類澱粉蛋白/tau 比值：3 項試驗
- 基線時收集的生物標記：
- tau PET：5 項試驗
- CSF tau：6 項試驗
- CSF p-tau：6 項試驗
- 血漿類澱粉蛋白：4 項試驗
- 血漿 p-tau：1 項試驗
- 未收集生物標記的試驗：11 項 DMT 2 期試驗未在基線時收集生物標記。
第一期試驗
- 基線時收集的生物標記：
- CSF 類澱粉蛋白：4 項試驗
- CSF tau：2 項試驗
- CSF p-tau：2 項試驗
- CSF 類澱粉蛋白/tau 比值：2 項試驗
- 類澱粉蛋白 PET：3 項試驗
- tau PET：1 項試驗
- 血漿 p-tau：1 項試驗
- 未收集生物標記的試驗：11 項 1 期試驗（包括 7 項 DMTs）未描述在基線時收集生物標記。
全球試驗分佈
- 三期試驗：45 項試驗中，56% (25 項) 為全球性，29% (13 項) 僅在北美進行，16% (7 項) 僅在北美以外地區進行。
- 二期試驗：85 項試驗中，25% (21 項) 為全球性，51% (43 項) 僅在北美進行，25% (21 項) 僅在北美以外地區進行。
- 一期試驗：25 項試驗中，64% (16 項) 僅在北美進行，28% (7 項) 僅在北美以外地區進行，8% (2 項) 包括北美和北美以外地區。
- 總體分佈：有地點記錄的試驗中，31% 為全球性，46% 僅在北美進行，23% 在北美以外地區進行，無北美地點參與。
再利用藥物
- 數量與佔比：再利用藥物有 39 種，佔阿茲海默症藥物開發 pipeline 中藥物的 31%。
- 分佈：
- 三期試驗：9 種
- 二期試驗：28 種
- 一期試驗：7 種
- 類型：
- DMTs 生物製劑：6 種 (15%)
- DMTs 小分子藥物：21 種 (54%)
- 認知增強劑：6 種 (15%)
- 精神症狀藥物：6 種 (15%)
- 再利用 DMTs 小分子藥物佔比：佔阿茲海默症 pipeline 中所有 DMTs 小分子藥物的 40%。
新化學實體 (NCEs)
- 數量變化：
- 2023 年：101 種
- 2024 年：88 種
- 下降幅度：相較於 2023 年，2024 年的 NCEs 減少了 13%。
合併療法
藥效學合併：
- Tdap 疫苗：破傷風類毒素、減量白喉類毒素和無細胞百日咳疫苗，流行病學研究顯示與降低阿茲海默症發生率有關。
- DIAN-TU 試驗：評估抗類澱粉藥物 lecanemab 和抗 tau 蛋白藥物 E2814 的組合。
- dasatinib 和 quercetin 組合：評估其在阿茲海默症中的senolytic活性。
- 胰島素和 empagliflozin 組合：針對代謝和生物能量途徑。
- dronabinol 和 palmitoylethanolamide 組合：用於治療阿茲海默症的 agitation。
藥動學合併：
- AVP-786：由 dextromethorphan 和 quinidine 組成，可能具有抗 agitation 作用。
- AXS-05：由 dextromethorphan 和 bupropion 組成，正在評估其抗 agitation 作用。
- KarXT：由 xanomeline 和 trospium 組成，正在測試其抗精神病作用。
其他類型合併：
- trontinemab：gantenerumab 和基於運鐵蛋白的腦運送系統的組合。
- aducanumab 和聚焦超音波組合：增加 aducanumab 通過血腦屏障進入大腦。
藥物開發所需時間
- 研究時間：clinicaltrials.gov 上的研究時間為招募時間加上治療暴露時間的總和，代表從研究開始到主要完成日期的時間。
- 平均開發時間：
- DMTs 生物製劑：三個階段的平均持續時間總計為 12.7 年。
- DMTs 小分子藥物：9.7 年。
- 認知增強劑：10 年。
- 精神症狀藥物：11.1 年。
討論
- 研發趨勢：阿茲海默症藥物研發 pipeline 中的藥物數量和新化學實體數量有所下降，但再利用藥物的比例增加。
- 治療目標：除了經典的類澱粉蛋白、tau 蛋白和神經退行性變靶點，神經炎症也成為了一個重要的研究方向。
- 開發時間長：阿茲海默症藥物開發平均需要 13 年甚至更長時間。
- 技術複雜性與經驗：目前阿茲海默症試驗中技術的複雜性增加似乎並未延長藥物開發時間，臨床試驗經驗的增加也未縮短開發所需時間。
合併療法
- 多種合併療法：2024 年阿茲海默症藥物開發 pipeline 中出現了多種合併療法，包括藥效學合併、藥動學合併，以及旨在增強血腦屏障穿透性的合併療法。
- 預期趨勢：隨著接受已批准抗類澱粉蛋白單株抗體治療的患者參與新興療法臨床試驗，預計將出現更多實驗性藥物與這些已批准藥物的組合。
- 加速藥物開發：關於合適的生物靶點、有效的藥理學、指導診斷和臨床試驗的生物標記，以及新的試驗設計和分析的知識，將有助於加速阿茲海默症藥物開發。
個人想法
- anti-amyloid therapy 已經不是AD藥物發展的主流了，大家開始往其它方向發展。
- 到目前為止anti-tau的藥物效果也都不好，所以進行中的試驗也很少。
- 反而是repurpuse的藥物，在安全性上大都沒有問題，反而在這幾年漸受重視。
- Combination藥物的發展也是另一個令人期待的方向，畢竟AD的病理變化複雜，變異性也大，可能要整合不同方向治療才能達到較好的療效。
重點問答
1：2024 年阿茲海默症藥物開發試驗的總體情況是什麼？
2024 年有 164 項阿茲海默症藥物臨床試驗正在進行，相較 2023 年的 187 項試驗有所減少。這些試驗涉及 127 種藥物，其中包含新化學實體和重新定位的藥物。臨床試驗分為三個階段，從早期試驗（第一期）到測試療效的第三期試驗，顯示了藥物開發的不同階段和範圍。
2：這些臨床試驗的藥物主要針對哪些病理機制？
臨床試驗中的藥物主要針對四大病理機制：神經遞質受體、炎症反應、類澱粉蛋白以及突觸可塑性。這些機制是阿茲海默症的主要致病因素。例如，神經遞質調節和炎症是藥物開發最常見的目標，突顯出科學家致力於針對這些關鍵病理過程尋找治療方法。
3：病程緩解療法（DMTs）在這些試驗中的地位如何？
病程緩解療法（DMTs）佔據了 76% 的試驗比例，這些療法旨在延緩或改變阿茲海默症的病程。DMTs 中既包括小分子藥物（如口服藥），也包括生物製劑（如單克隆抗體）。這顯示出研究者們正著力於開發能真正影響疾病進程的療法，而不僅僅是緩解症狀。
4：重新定位藥物在阿茲海默症藥物開發中的角色是什麼？
重新定位藥物，即原本用於治療其他疾病的藥物，占 2024 年試驗藥物的 31%。這些藥物的開發能節省時間和成本，因為其安全性和有效性已經在其他適應症上得到驗證。這些藥物中，有相當比例是針對阿茲海默症的疾病修正療法、認知增強或神經精神症狀治療的潛在療法。
5：這些臨床試驗在不同階段的分佈如何？
在 2024 年的 164 項試驗中，48 項處於第三期，主要測試 32 種藥物；90 項試驗處於第二期，測試 81 種藥物；26 項試驗則處於第一期，測試 25 種藥物。這些不同階段的試驗展示了藥物從早期安全性研究到最終測試療效的整個開發過程。
6：認知增強和神經精神症狀藥物的研究進展如何？
除了疾病修正療法，約 12% 的試驗針對認知增強藥物，目標是改善患者的認知功能，如記憶力和思考能力；13% 的試驗則集中在神經精神症狀的治療，旨在減少阿茲海默症患者的精神症狀，如焦慮、抑鬱和煩躁。這些藥物有助於改善患者的生活質量。