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由於自體顯性遺傳阿茲海默症（autosomal dominant Alzheimer;s disease, ADAD）患者，帶有基因突變幾乎必定會發病，因此研究人員希望找到能延緩疾病進展的方法。運動長期以來一直被認為是預防失智的有效方法，但其實運動如何減緩阿茲海默症的病理病程發展，以及在病程不同的時間點是否都有效果，則少有嚴謹的研究去證實。本研究針對 ADAD 突變攜帶者，調查其運動習慣與大腦生物標記的變化之間的關聯性，以分析運動是否可以作為延緩阿茲海默症的策略。
重點提問
1：本研究是如何設計的？
2：運動對 β 類澱粉蛋白累積有什麼影響？
3：運動對腦脊髓液中的tau生物標記有什麼影響？
4：運動如何影響大腦體積？
5：運動對腦脊髓液, amyloid PET, 和大腦體積的影響相同嗎？
Longitudinal associations between exercise and biomarkers in autosomal dominant Alzheimer's disease
文獻出處
背景
- 運動與阿茲海默症的關係
- 缺乏運動的風險： 缺乏運動是阿茲海默症 (AD) 的一個重要且可改變的風險因素。
- 運動的益處：
- 降低罹患所有類型失智症和阿茲海默症的風險
- 增強認知功能
- 增加易受阿茲海默症影響的大腦區域的體積
- 改善與阿茲海默症相關的生物標記 (例如：類澱粉蛋白 (Aβ) 和 tau 蛋白) 在血液、腦脊髓液 (CSF) 和大腦中的表現
- 運動介入的最佳時機
- 目前尚不清楚： 目前尚不清楚在阿茲海默症的哪個疾病階段運動介入最有效，以及這些益處是否能持續 throughout the disease course。
- 自體顯性遺傳阿茲海默症 (ADAD) 的研究價值
- ADAD 的成因： 自體顯性遺傳阿茲海默症 (ADAD) 由類澱粉蛋白前驅物 (APP)、早老素 1 (PSEN1) 或早老素 2 (PSEN2) 基因突變引起。
- ADAD 的研究優勢：
- 由於 ADAD 患者注定會在特定年齡發病，因此可以藉由觀察他們，得出關於阿茲海默症病程的時間性結論，並研究在哪個疾病階段進行干預最有效。
- ADAD 患者發病年齡較輕，可能沒有老年人常見的許多共病症狀，這讓研究運動與阿茲海默症相關生物標記之間的關係少受其它干擾因素影響。
研究目的
- 研究對象： 具有自體顯性遺傳阿茲海默症 (ADAD) 突變的家族成員
- 研究目的： 探討自我報告的運動量與阿茲海默症相關標記（腦脊髓液生物標記、腦部類澱粉蛋白 Aβ 沉積和腦部結構）之間的縱向關聯性。
- 核心問題：
- 基線和縱向的自我報告運動量是否與隨著時間推移的阿茲海默症相關標記有關？
- 自我報告運動量與阿茲海默症生物標記之間的基線和縱向關聯性是否會隨著預期症狀發作年齡(EYO) 的接近程度而有所不同？
研究方法
參與者
- 資料來源： 顯性遺傳阿茲海默症網絡 (Dominantly Inherited Alzheimer’s Network，DIAN) 第 14 次數據凍結的資料 (2009 年 1 月至 2019 年 6 月)。
- 篩選過程：
- 原始數據包含 534 名參與者。
- 移除荷蘭的突變攜帶者 (APP E693Q 突變，因為會導致腦類澱粉血管病變)、非突變攜帶者、離群值和缺乏自我報告運動數據的參與者。
- 最終納入 308 名參與者 。
- 追蹤評估： DIAN 研究的追蹤評估頻率取決於參與者距離預期症狀發作年齡的遠近：
- 無症狀者：每 3 年一次
- 距離父母發病年齡 3 年內的參與者：每年一次 。
參與者納入標準： 至少具有 1 次追蹤的數據 (腦部類澱粉蛋白 Aβ、腦脊髓液等)。
樣本量： 腦部 Aβ 樣本量為 254 人，腦脊髓液樣本量為 307 人。
預期症狀發作年齡 (EYO)
- 估算方法： 根據父母發病年齡或平均突變發病年齡估算自體顯性遺傳阿茲海默症 (ADAD) 認知症狀的發病年齡。
- 若有平均突變發病年齡數據，則優先使用 。
- 否則，使用父母發病年齡，需與可靠的知情人士、參與者和其他資訊來源 (如病歷、其他家庭成員) 仔细讨论後確定。
- 疾病階段： 根據個體距離預期症狀發作年齡的遠近來推估疾病階段 。
- EYO 的計算： 用參與者評估時的年齡減去估計的發病年齡，得出 EYO。
- 負值表示距離預期發病還有幾年。
- 正值表示預期症狀發作後的年數。
運動量評估
- 數據收集： 在基線和每次後續追蹤訪視中，參與者自我報告過去 12 個月內每週平均花費在 10 項休閒運動 (例如：健走、慢跑、騎自行車、游泳、網球、有氧運動、瑜珈和重量訓練) 上的時間 (分鐘)。
- 數據驗證： 鼓勵參與者請知情人士 (例如：家人或朋友) 協助確認其回答的準確性。
- 問卷信度： 研究團隊先前的研究已證實此問卷具有內部一致性
- 數據處理：
- 將每週運動時間上限設為 600 分鐘 (參考國際身體活動量表的建議) (22)，共有 38 項回覆被截斷。
- 將所有項目的每週運動時間加總，計算出一個連續分數。
- 運動量變化分析：使用 ≥ 365 分鐘/週的臨界值建立二元變量，用於分析運動量的變化 (增加或減少)。
- 根據參與者在第一次和最後一次追蹤訪視時的活動量，將其分為四類：
- 減少者： 從第一次到最後一次訪視，運動量從 ≥ 365 分鐘/週減少到 < 365 分鐘/週。
- 穩定低運動量者： 在第一次和最後一次訪視時，運動量都維持在 < 365 分鐘/週。
- 穩定高運動量者： 在第一次和最後一次訪視時，運動量都維持在 ≥ 365 分鐘/週。
- 增加者： 從第一次到最後一次訪視，運動量從 < 365 分鐘/週增加到 ≥ 365 分鐘/週。
- 追蹤時間的限制：
- 個體的追蹤時間長度不同，因此運動量變化分數的計算可能基於 2 年或 6 年的數據。
- 本研究樣本的平均追蹤時間為 1.9 ± 2 年
- 根據參與者在第一次和最後一次追蹤訪視時的活動量，將其分為四類：
基因分型、腦脊髓液收集和神經影像學檢查
- 基因分型：
- 從血液樣本中提取 DNA，進行基因分型。
- 自體顯性遺傳阿茲海默症 (ADAD) APP、PSEN1 或 PSEN2 基因基因突變 。
腦脊髓液 (CSF) 收集
- 收集方法： 早晨禁食後，透過腰椎穿刺收集腦脊髓液。
- 腦脊髓液生物標記檢測：
- 使用化學發光酶免疫分析法，以自動化平台 (LUMIPULSE G1200, Fujirebio) 測量腦脊髓液中 Aβ40、Aβ42、總 tau 蛋白 (t-tau) 和總磷酸化 tau 蛋白 (p-tau181) 的濃度。
- 神經影像學檢查：
- 腦容量測量： 使用 3T MRI MPRAGE 序列，從 T1 加權影像得出腦容量測量值 ，與阿茲ADNI使用同樣的方法，使用 FreeSurfer 軟體處理影像 。
- 類澱粉蛋白沉積測量： 使用PiB PET 測量腦部類澱粉蛋白 Aβ的沈積量，並使用區域擴散函數部分容積校正計算標準攝取值比 (SUVR) 。
統計分析
- 軟體： 使用 R 統計計算套件 4.3.1 版進行分析。
- 主要分析方法：
- 線性混合效應模型 (LMM)： 檢驗運動量與阿茲海默症相關生物標記之間的縱向關聯性 。
- 交互作用分析： 檢驗基線運動量、時間和預期症狀發作年齡 (EYO) 之間的交互作用。
- 結果變量：
- 腦脊髓液 (CSF) 生物標記：Aβ42、Aβ42/Aβ40 比值、p-tau/Aβ42 比值、p-tau181 和 t-tau。
- 腦部結構：海馬迴體積、總皮質體積、總灰質體積、皮質下灰質體積和白質高信號。
- 腦部類澱粉蛋白沉積：PiB PET 標準攝取值比 (SUVR)。
- 運動量變量：
- 基線運動量： 以每週總運動分鐘數作為連續變量。
- 運動量變化： 以 ≥ 365 分鐘/週的臨界值，將參與者分為「減少者」、「穩定低運動量者」、「穩定高運動量者」和「增加者」四類。
- 預期症狀發作年齡 (EYO)：
- 除了腦部類澱粉蛋白 Aβ 分析外，所有分析都將 EYO 作為連續變量。
- 由於 EYO 與 Aβ 之間存在非線性關聯，因此在腦部 Aβ 分析中，將 EYO 分為三類：≤ –15 EYO、> –15 EYO 至 0 和 > 0 EYO 。
- 事後分析：
- 將基線 EYO 變量以 5 年為間隔分成數個區間 (例如：–15 到 –10 年、−9 到 –5 年等)。
- 檢驗在哪个 EYO 區間，運動量對各個阿茲海默症生物標記的斜率首次出現顯著差異。
- 多重比較校正： 除了事後分析外，所有分析都使用錯誤發現率對每個生物標記內的交互作用項進行多重比較校正 。
- 基因突變類型：
- 將參與者的基因突變類型 ( APP、PSEN1 或 PSEN2) 作為協變量，因為不同基因突變會影響類澱粉蛋白 Aβ 的生成過程 。
- 根據樣本中每個突變的平均父母發病年齡，對特定突變進行排序，並將其分為數個分位數 (稱為突變等級)，並測試其作為協變量的影響。
- 其他協變量：
- 最終模型包含以下協變量：
- 腦脊髓液變量：年齡、APOE ε4 狀態、突變等級和家族突變。
- 磁振造影 (MRI)：年齡、性別、突變等級、家族突變和顱內體積。
- PiB PET (腦部 Aβ)：僅包含 APOE ε4 狀態
- 最終模型包含以下協變量：
結果
參與者描述性數據
- 年齡： 平均年齡為 39.7 ± 10.8 歲。
- 性別： 56.5% 為女性。
- 每週運動量： 平均每週運動 382 ± 330.6 分鐘。
- 追蹤訪視次數： 平均追蹤訪視次數為 2.3 ± 1.2 次。
腦脊髓液 (CSF) 標記分析
- 基線運動量與 CSF 生物標記的橫斷面關聯性：
- 較高的自我報告運動量與較低的 p-tau/Aβ42 比值、p-tau 和 t-tau 濃度呈顯著相關。
- 然而，這些橫斷面關聯性並沒有隨著時間的推移而持續存在。
- 基線運動量、時間和 EYO 的交互作用：
- 基線運動量、時間和預期症狀發作年齡 (EYO) 之間沒有交互作用。
- 運動量變化與 CSF 生物標記的縱向關聯性：
- 運動量變化類別與 CSF Aβ42、Aβ42/40 比值、p-tau/Aβ42 比值、p-tau 和 t-tau 的變化率沒有顯著關聯。
- 運動量變化、時間和 EYO 的交互作用：
- 運動量變化、時間和 EYO 之間沒有顯著交互作用。
MRI 分析結果
- 基線運動量與 MRI 變量的橫斷面關聯性：
- 較高的基線運動量與較大的總腦容量、皮質下體積和總灰質體積呈顯著相關。
- 然而，腦容量隨時間變化的斜率與基線運動量沒有顯著關聯。
- 基線運動量與海馬迴體積的縱向關聯性：
- 基線運動量與海馬迴體積沒有橫斷面關聯性。
- 然而，較高的基線運動量與右側和左側海馬迴體積隨時間下降的速度較慢有關。
- 基線運動量、時間和 EYO 的交互作用：
- 較高的基線運動量與腦容量下降速度較慢有關，而且隨著個體越接近預期發病年齡，這種關聯性越明顯 。
- 運動量與腦結構結果變量之間的關聯性首次出現在預期發病前 5 年 (–5 EYO)，並持續到預期症狀發作後 15 年 (P 值範圍從 < 0.001 到 0.023)。
- 當用臨床失智評分 (CDR) 取代 EYO 時，CDR 組內任何體積結果變量的基線運動量 x 時間交互作用均不顯著 。
- 運動量變化與海馬迴體積的縱向關聯性：
- 與減少運動量的人相比，維持高運動量的人的海馬迴體積隨時間的下降速度較慢 。
- 運動量變化、時間和 EYO 的交互作用：
- 與減少運動量的人相比，維持穩定高運動量或增加運動量的人的總皮質體積下降速度較慢 。
腦部類澱粉蛋白 Aβ 分析
- 基線運動量與腦部 Aβ 的橫斷面和縱向關聯性：
- 較高的自我報告基線運動量與較低的腦部 Aβ 沉積量有關，這在橫斷面和縱向分析中都得到證實 。
- 基線運動量、時間和 EYO 的交互作用：
- 在預期發病前的組別中，較高的運動量與 Aβ 沉積速度較慢有關。
- 然而，在接近預期發病年齡的組別中，觀察到相反的趨勢，即基線運動量較高的人表現出較快的 Aβ 沉積速度 。
- 在預期發病後的組別中 (即 EYO > 0)，運動量和時間對腦部 Aβ 沒有交互作用。
- EYO 組別之間的差異：
- EYO 組別之間僅在年齡和家族突變方面存在差異 。
- 運動量變化與腦部 Aβ 的縱向關聯性：
- 運動量變化與腦部 Aβ 隨時間的變化沒有顯著關聯，也沒有與 EYO 的交互作用 。
討論
- 橫斷面分析： 較高的運動參與與較低的腦脊髓液 p-tau、t-tau、p-tau/Aβ42、較大的腦容量和較低的腦部 Aβ 負擔相關。
- 縱向分析： 較高的運動量與較慢的腦萎縮和 Aβ 沉積速度相關，但這種關聯性會隨著疾病階段而變化。
腦脊髓液標記
- 腦脊髓液標記是唯一沒有顯示出與運動量縱向關聯性的結果變量。
- 先前在 DIAN 世代研究中的研究表明，腦脊髓液標記的最大變化發生在預期症狀發作年齡 (EYO) 前 5 到 10 年，並且隨著個體接近 EYO，這些變化會減緩。
- 在本研究中，基線時的平均 EYO 為症狀發作前 7.0 年，這是在腦脊髓液標記變化可能開始趨於平穩之前的時間點 (30)。
- 因此，運動量可能在疾病早期（腦脊髓液標記變化更大且對變化更敏感時）對腦脊髓液標記產生更大的影響。
腦容量
- 較高的運動量與隨著時間推移腦容量下降速度較慢相關；這種關聯性在個體接近並超過其 EYO 時很明顯；然而，效應量相對較小。
- 較高的運動量與較大的腦容量之間的關聯性首次在 EYO 前 5 年觀察到，並在症狀發作後 15 年內維持。
- 基線運動量與腦部 Aβ 沉積
- 基線運動量與預期症狀發作前 15 年或更早的腦部 Aβ 沉積速度較慢相關；然而，在接近和超過預期症狀發作年齡時，運動量與腦部 Aβ 之間沒有關聯。
- 這與先前來自 LOAD 和 ADAD 研究的研究結果一致，這些研究表明腦部 Aβ 在失智症診斷前 20 年開始沉積 ，並且生活方式介入應在疾病早期階段進行。
運動對生物標記和腦容量的效果不一致的可能原因
- 運動僅在與病理學相關的變化最大的時期（即 MRI 結果變量在症狀發作前 ≤ 5 年，腦脊髓液在症狀發作前 > 5 年）與阿茲海默症生物標記相關，
- 因此，為了更好地理解運動作為一種治療策略的效用，未來針對 LOAD 的研究應考慮針對可能處於阿茲海默症軌跡上的個體（例如，那些腦部 Aβ 正在沉積的個體）進行強化，並使用替代測量方法（如腦脊髓液或血漿標記）進行識別 (36)。
研究限制
- 運動量測量： 本研究使用自我報告的運動量測量方法。 儘管此測量方法先前已得到驗證 (，但它可能受到偏差和記憶錯誤的影響。
- 運動量閾值： 美國心臟協會建議每週進行 150 分鐘的中等強度運動；與這些建議相比，本研究中的閾值很高。 這可能是由於高估了實際的身體活動量，或者是由於 DIAN 世代研究中的參與者可能非常了解阿茲海默症的風險因素並試圖減輕這些風險因素而導致活動量增加。
- 因果關係： 由於觀察性研究的設計，無法從研究結果中確定因果關係，事實上，疾病早期功能下降或病理學的增加可能導致運動量減少。
- 效應量： 研究結果的效應量（標準化 β 值）相對較小，並且未考慮到的終生運動習慣可能會影響當前的研究結果。
- 隨機對照試驗： 需要隨機對照試驗來確認研究結果並確定潛在臨床益處的大小。
個人想法
- 以生物標記的觀點來看，運動的介入是愈早愈好，一般人至少中年就要開始，有基因遺傳風險的人，更要提早開始。
- 但結果顯示，運動僅在與病理學相關的變化最大的時期（即 MRI 結果變量在症狀發作前 ≤ 5 年，腦脊髓液在症狀發作前 > 5 年）與阿茲海默症生物標記相關，這是能在統計上顯示出的相關，在其它時期，仍可能有效果，只是以生物標記變化的速度，無法測得統計上有意義的差距。
- 其實結果也顯示運動量與腦結構結果變量之間的關聯性首次出現在預期發病前 5 年 (–5 EYO)，並持續到預期症狀發作後 15 年 ，所以在在發生症狀後運動沒有辦法顯示對amyloid 和 tau的效果，有可能是因為運動的功能並不是專一於阿茲海默症，而是在於減少神經退化的部分。
重點問與答
1：本研究是如何設計的？
答案：本研究使用了縱向觀察方法，針對 308 名攜帶自體顯性阿茲海默症（ADAD）基因突變的參與者進行調查。運動量透過問卷自我報告來測量，每週運動時數被用來與大腦結構 （MRI）、腦脊液中的生物標記及amyloid PET腦中β類澱粉蛋白（Aβ）的累積進行比對，此設計能夠詳細了解運動對阿茲海默症進程中生物標記變化的影響。
2：運動對 β 類澱粉蛋白累積有什麼影響？
答案：研究結果顯示，無論是腦脊髓液或是amyloid PET，基線時每週運動量較大的參與者，其腦中 Aβ 的累積速度較慢，特別是在疾病前期階段（距預計發病年齡 15 年以上）。這表明運動可能延緩 Aβ 的累積過程，進而延遲阿茲海默症的病程發展。然而，這種關聯在縱向追蹤中未能持續顯著。這一發現支持了運動對早期阿茲海默症患者的潛在保護作用，特別是在臨床症狀尚未明顯時期。
3：運動對腦脊髓液中的tau生物標記有什麼影響？
答案：運動量較大者，其腦脊髓液中的 tau 蛋白濃度較低，包括總 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白，這些蛋白質與阿茲海默症的進展有關。然而，這種關聯在縱向追蹤中未能持續顯著，顯示出運動對腦脊液生物標記的影響可能更偏向於早期階段。因此，運動對於這些生物標記的影響可能更多體現在疾病進程的初期。
4：運動如何影響大腦體積？
答案：運動與大腦體積的變化密切相關。參與者的運動量越高，其總皮質體積的減少速度越慢，尤其是在距發病年齡 5 年前的階段更為明顯。這說明運動可以幫助維持大腦的體積，從而延緩與認知功能相關的大腦退化。
5：運動對腦脊髓液, amyloid PET, 和大腦體積的影響相同嗎？
答案：運動僅在與病理學相關的變化最大的時期（即 MRI 結果變量在症狀發作前 ≤ 5 年，腦脊髓液在症狀發作前 > 5 年）與阿茲海默症生物標記相關。而且運動沒有顯示出與amyloid , tau 縱向長期變化的關聯性，但對大腦體積的影響則一直有持續。