donanemab 的關鍵試驗已經證明它能延緩早期症狀 AD 的退化，但臨床真正在意的問題不止是「有沒有效」，而是「同樣符合條件的兩個病人，誰打下去能拿回比較多時間」。本文整理 Raket 等（Alzheimer’s & Dementia 2026）對 TRAILBLAZER-ALZ 2 的事後分析。它沿用與 2026 年發表在 Brain、分析 AD 二十年自然病程時間軸（同為 Raket 主導）的那套 latent-time 疾病進程模型，用 baseline tau PET、血漿 p-tau217 與整合 CDR-SB 軌跡算出的 predicted disease progression 三條軸，把「療效隨疾病階段如何改變」量化出來，讓我們能回答：越早治療到底多賺、血漿標記能不能取代影像來選人，以及這條結論離診間還有多遠。

文獻出處

Raket LL, Lu M, Evans CD, et al. Donanemab treatment effect by baseline tau burden and disease severity: Observations from the TRAILBLAZER-ALZ 2 trial. Alzheimer’s & Dementia. 2026;22:e71577. doi:10.1002/alz.71577（open access）

背景

• 既有共識：disease-modifying 治療能延緩早期 AD 的退化，而且病情越輕、越未進展，減緩幅度越大；TRAILBLAZER-ALZ 與 TRAILBLAZER-ALZ 2 都觀察到這個方向。
• 核心標記：修訂版 AD 診斷與分期準則強調用生物標記；p-tau217 與 tau PET 能在早期就偵測到病理變化，也能用來追蹤病程。
• 文獻缺口：母試驗給的是整個收案族群的平均療效，沒回答療效如何隨疾病階段改變、能不能用可及的標記把病人分層。

資料與方法

試驗設計

• 族群：1736 名早期症狀 AD（MCI 或輕度失智）。
• 病理確認：須以 PET 同時確認 amyloid 與 tau 病理。
• 分組：1:1 隨機，donanemab（n=860）、安慰劑（n=876）。
• 給藥：每 4 週靜脈注射，共 72 週。
• 停藥策略：donanemab 組達 amyloid 清除標準後，以盲性方式換成安慰劑（stop when clean）。

療效指標

• 主指標：CDR-SB 的基線變化量。
• 療效定義：donanemab 相對安慰劑「減緩臨床退化的百分比」。

三條分層軸怎麼量

• tau PET：flortaucipir、AD signature 加權的新皮質 SUVr；把 baseline SUVr × 訪視 × 治療的交互項放進重複測量混合模型（MMRM）。
• 血漿 p-tau217：以 C2N Diagnostics 平台量測，屬探索性指標；因數值有極端值，改切成三分位，用三分位組 × basis expansion × 治療的交互項放進自然三次樣條（2 自由度）模型。
• predicted disease progression：由下方 latent-time 模型算出。

latent-time 疾病進程模型

• 模型：對 CDR-SB 的縱貫軌跡配適 latent-time 混合效應模型。
• 核心假設：安慰劑組每人的軌跡都是同一條長期自然病程上的一小段，藉此估出每人入組時的位置（predicted disease progression）。
• 療效建模：建成「隨基線疾病階段而變的比例性時間節省」，可往 76 週之外外推。
• 校準：十折交叉驗證（把資料分成十份，每次留一份當模型沒看過的測試、其餘九份訓練，輪流十次），8456 個追蹤點有 94% 落在 95% 預測區間內（donanemab 95.3%、安慰劑 92.8%），顯示模型對未見資料的不確定範圍抓得準。

收案門檻（補充資料）

• tau 病理：tau PET SUVr >1.10，或視覺判讀陽性。
• amyloid 病理：amyloid PET ≥37 Centiloid。
• 認知：MMSE 20–28。

結果

分析族群

• 有效 CDR-SB 數：donanemab 794、安慰劑 838（具基線及至少一次後續評估）。
• 基線呈現方式：按血漿 p-tau217 三分位分組（Table 1）。

三分位的病人長怎樣（p-tau217 低 → 高）

• 一句話：臨床、影像、血漿三條尺同步往重走，佐證 p-tau217 是好的疾病分期代理；APOE ε4 在越重的組反而越少，而 amyloid 幾乎不分層。

tau PET 分層的療效（Figure 1A，6 個 SUVr 錨點）

• 相對 slowing 隨 SUVr 升高而下降：tau 越低，donanemab 慢下 CDR-SB 的相對百分比越大（各錨點 p 值皆顯著）。
• 絕對療效反而相反：CDR-SB 的絕對改善（Δ）隨 tau 升高而變大（−0.46 → −0.99）。
• 怎麼解讀：低 tau 病人退化慢，同樣甚至較小的絕對改善，佔他們退化的百分比就大；高 tau 病人絕對受益較大，但退化本來就快，百分比顯得小。

血漿 p-tau217 三分位的療效（Figure 1B，76 週 CDR-SB，vs 安慰劑）

• 最低三分位（≤33%）：減緩 46%（p=0.001）。
• 中三分位（33–66%）：減緩 28%（p=0.005）。
• 最高三分位（>66%）：減緩 26%（p<0.001）。
• 全體平均：29%。

predicted disease progression 的療效（Figure 2，latent-time 模型）

• 整體：治療時機與時間節省顯著相關（p<0.0001），越早開始、節省越多。
• 第 25 百分位（最早）：延緩 60%（95% CI 50–70）＝研究 76 週內延後 10.4 個月。
• 第 50 百分位：延緩 33%（26–39）＝延後 5.7 個月。
• 第 75 百分位：延緩 17%（11–23）＝延後 3.0 個月。

predicted disease progression 與三標記的相關

• 與 tau PET：Spearman ρ=0.35（p<0.0001）。
• 與血漿 p-tau217：ρ=0.27（p<0.0001）。
• 與 amyloid PET：ρ=−0.02（不顯著）。

長期外推：延緩到重度失智（CDR-SB=16，Figure 3）

• 情境：採 fading-slowing，每 76 週重算一次時間節省。
• 第 25 百分位：延後 26.1 個月（相對延緩 41%）。
• 第 50 百分位：延後 10.8 個月（相對 21%）。
• 第 75 百分位：延後 5.5 個月（相對 13%）。
• 提醒：越往後的外推越屬探索性。

討論

主要發現

• 三軸一致：donanemab 在各 tau 層級都減緩退化，但越早、tau 越低，相對減緩越大。
• 子族群：MCI 且低-中 tau（最低 p-tau217 三分位）減緩 46%，相對全體平均 29%。

為什麼低 tau 相對受益大（生物學）

• 合理性：疾病越晚期，越多退化由 amyloid-independent 的機制驅動。
• 因果順序：amyloid 加速 tau 擴散；一旦 tau 大量堆積，神經元損傷與神經發炎會自行推進，清掉 amyloid 也擋不住。

相對與絕對療效要分開看

• 方向相反：相對（%）slowing 是低 tau 大；但 CDR-SB 的絕對改善（donanemab−安慰劑）反而是高 tau 大（−0.46 vs −0.99）。
• 原因：低 tau 病人退化慢，同樣甚至較小的絕對改善，佔他們退化的比例就高。
• 臨床含意：「低 tau 受益大」是就相對幅度與治療時機而言；高 tau 病人在絕對程度上仍有相當受益，不該因 tau 高就一概排除。

p-tau217 的角色

• 與影像等效：p-tau217 與療效的關聯類似 tau PET，追 predicted disease progression 幾乎一樣好，是更實用的標記。
• 反映的是 tau：此族群 amyloid 已近高原，p-tau217 與 tau PET 的相關性強於與 amyloid PET。
• 與 lecanemab 呼應：lecanemab 在 no-tau/low-tau、低 amyloid 的早期族群也觀察到早治療獲益。

限制

• 事後分析：血液標記預測 donanemab 受益的臨床落地，仍需前瞻驗證。
• 模型假設：需假設共同平均軌跡、比例性時間節省、與疾病階段的二次關係。
• 單一軌跡：假設一條共同退化軌跡，但年齡等會影響軌跡（年齡校正後對神經退化標記仍有偏相關）。
• 族群層級：模型估的是整群人的趨勢，不用來預測單一病人或指導個別治療決策。
• 外推性質：長期軌跡外推屬探索性。

結論

• 核心：同一套 latent-time 框架顯示，donanemab 在早期症狀 AD 的各種臨床與病理嚴重度都能減緩退化，且越早治療、相對減緩越大。
• 臨床指向：baseline tau 負荷（含可抽血的 p-tau217）有機會辨識「平均而言最可能受益」的病人，但要變成可操作的治療門檻，仍待前瞻驗證。

重點問答

Q1. donanemab 的關鍵試驗已經證明對早期症狀 AD 有效，這篇事後分析還想補上哪一層臨床上沒解決的問題？

主分析給的是整個收案族群的平均療效，但臨床選人時真正想知道的，是同樣符合條件的兩個病人誰打下去拿回的時間比較多。這篇把焦點從「有沒有效」換成「效果隨疾病階段怎麼變」。作者用三種方式定義病人在病程上的位置：baseline tau PET、血漿 p-tau217，還有一條整合 CDR-SB 軌跡算出來的 predicted disease progression。三條軸結論一致，越早、tau 負荷越低，donanemab 相對減緩 CDR-SB 的幅度越大。它補的是母試驗沒講清楚的那一層，療效不是一個固定數字，而是跟著病人站在病程的哪一格在變。

Q2. 這篇用什麼方式定義病人在病程上走到哪裡？不同位置的病人，donanemab 的效果有沒有差？

差很多。先看抽血就能測的 p-tau217，把病人按 baseline p-tau217 切成三等分，最低三分之一的人 donanemab 相對減緩 CDR-SB 達 46%，中間剩 28%，最高的只剩 26%，而整個族群平均是 29%。換成那條 predicted disease progression，差距更明顯，站在第 25 百分位（最早）開始打，76 週相對延緩 60%（換算約 10.4 個月）；第 50 百分位剩 33%；第 75 百分位只剩 17%（約 3.0 個月）。同一個藥、同一段時間，光是開始治療的時機不同，相對延緩幅度就從六成掉到不到兩成。tau PET 的方向跟 p-tau217 完全一致，SUVr 越低、相對減緩越大。

Q3. 病程的早晚和 donanemab 的療效是什麼關係？這個關係在生物學上講得通嗎？

講得通，關鍵在 amyloid 跟 tau 的因果順序。早期的退化主要由 amyloid 驅動，而 amyloid 會加速 tau 的磷酸化與擴散；一旦 tau 大量堆積，後面的退化就越來越多由 amyloid-independent 的機制接手，神經元損傷、神經發炎這些會自己往前跑。donanemab 清的是 amyloid，自然在「退化還主要受 amyloid 牽動」的早期最有著力點；等到 tau 負荷已經高，清掉 amyloid 也擋不住已經啟動的下游。要補一句的是，這裡講的「低 tau 受益大」是相對百分比；換成 CDR-SB 的絕對改善，高 tau 病人反而較大（−0.99 對 −0.46），因為他們退化本來就快。所以 baseline tau 低不是「唯一值得治療的人」，而是「相對效益最大、能拖最久的人」。

Q4. 同樣要判斷疾病階段，tau PET 和抽血驗 p-tau217 在這篇裡的角色有什麼不同？能不能互相取代？

兩者結論一致，而且 p-tau217 追 predicted disease progression 幾乎跟 tau PET 一樣準。要注意這個族群的特性，收案時 amyloid 負荷都已經很高、amyloid PET 多半接近高原，分不太出層次，所以在這裡 p-tau217 反映的其實是 tau 而不是 amyloid，這也是它能拿來分期的原因。對門診的意義很直接，要判斷這個病人現在打 donanemab 受益會多大，p-tau217 抽一管血就能粗估，不一定得排 tau PET。但這只是這篇給的訊號，要真的拿來選人還需要前瞻驗證。

Q5. 這篇怎麼把「治療時機」換算成「延緩多少病程」？那套模型的結果可信度該怎麼看？

這套換算來自一個 latent-time 疾病進程模型，跟上一篇 Raket 畫 AD 二十年自然病程用的是同一套框架。它假設安慰劑組每個人的 CDR-SB 軌跡，都是同一條長期自然病程上的一小段，藉此估出每個人入組時站在病程的哪個位置，再看 donanemab 在不同位置帶來多少時間節省。可信度上，作者做了十折交叉驗證（把資料分十份、輪流留一份當模型沒看過的測試），8456 個追蹤點裡有 94% 落在 95% 預測區間內，校準算好。把這個延緩往後推算到重度失智（CDR-SB=16），第 25 百分位的人可以延後 26.1 個月，第 50 百分位 10.8 個月，第 75 百分位 5.5 個月。要提醒的是，越往後的外推越是探索性，看趨勢不看絕對月數。

Q6. 這些結果能不能直接搬到診間，變成 p-tau217 的治療決策切點？最大的限制在哪？

還不行，而且這正是這篇的弱點。它證明了 p-tau217 越低越受益，卻沒有給出一個可操作的 pg/mL 切點。文中用的是三分位這種相對排名，補充資料從頭到尾沒有列出每一組對應的濃度，唯一露出來的絕對數字，只是一句把 41 筆超過 20 pg/mL 的極端值從圖上截掉。再加上這是事後分析、作者全是 Eli Lilly 員工、模型本身是設計來估族群層級趨勢而不是預測單一病人，所以現階段它告訴我們的是方向，不是門檻。要走到「p-tau217 高於某值先別打、低於某值優先打」，還需要前瞻資料，而且切點得認 assay。

個人想法

• 從「能不能打」到「能延緩多少」：現在決定要不要用 donanemab、lecanemab 這類治療，大部分還停在 yes/no 的問題，病人 amyloid 陽性、症狀還早，就可以開始打，但其實患者和家屬最想知道的是，對我而言，到底效果好不好？這篇給了一些答案，同樣符合收案條件，打下去的受益其實差很多，p-tau217 最低三分位慢了 46%、最高的只剩 26%。這代表我們在判斷「要不要打」的同時，其實也在決定「這個病人可能的效果如何？能幫他延緩多少時間」，而後者跟他現在站在病程的嚴重度如何，高度相關。

• 重點不是「只有低 tau 才值得打」：這篇很容易被讀成只有低 tau 的人才該打，但其實不是。換成 CDR-SB 的絕對改善，tau 高的人受益反而更大（−0.99 對 −0.46），因為他們退化本來就快。差別在於，低 tau 病人賺到的是相對更大的減速、加上更長的可用時間；tau 高的病人在絕對程度上一樣有相當受益。所以這篇真正的訊息是「越早打、相對效益越大、能延緩的時間越長」，而不是「tau 高就不該打」。

• 要分階段，抽血有機會代替一次昂貴的影像檢查：過去要看一個病人腦中 tau 的多寡，得做 tau PET 影像，這篇發現抽血驗 p-tau217 得到的方向一樣，判斷病程也幾乎一樣準。在這群 amyloid 已經很高的病人裡，p-tau217 反映的其實是 tau 而不是 amyloid，所以它能拿來分階段。對門診的意義是，要估這個病人現在打、效果大概多大，有機會用一管血代替一次昂貴的影像檢查。

• 它告訴我們方向，但沒給出實際可用的數值：這篇證明 p-tau217 越低、效果越好，卻沒告訴我們低到多少才算低。它用的是把病人分成三等分這種相對排名，連補充資料裡都沒有列出每一組對應的實際數值，唯一出現的絕對數字，只是把少數過高的極端值從圖上拿掉那一句。再加上這是事後分析、作者都是藥廠（Eli Lilly）員工、模型是用來看整群人的趨勢而不是預測單一病人，所以現在能用的是方向，還沒有實際數值。

• 這個數值也是台灣該提早準備的功課：其實 p-tau217 在臨床上已經有一套雙切點的用法，低於低標當作沒有 Aβ 病理、高於高標當作有，中間的灰色地帶才再去做 PET。但那套切點回答的是「有沒有 Aβ、是否合乎打藥的資格」，跟這篇問的「打了會延緩多少」是兩件事，而且不同檢測平台的數字還不能互換。對台灣來說，如果越早打、效果越好這件事真的這麼吃病人的 tau 程度，那把屬於我們自己病人的 p-tau217 切點、長期追蹤資料先建起來，這必須整合各醫院的資料、通力合作才能達成，才不會像現在這樣，只能拿一個國外的平均值去回答患者。

臨床速查表

donanemab 療效隨基線疾病階段（TRAILBLAZER-ALZ 2 事後分析，CDR-SB 76 週，vs 安慰劑）

選人一句話：baseline tau 越低、病程越早，donanemab 的相對受益越大、能拿回的時間越長；但 tau 高的病人絕對改善反而較大，不該因 tau 高就排除。血漿 p-tau217 抽血就能粗估分期，但目前只是方向，還沒有可套用的治療切點。

三條軸的相關性：predicted disease progression 與 tau PET（ρ=0.35）、p-tau217（ρ=0.27）相關，與 amyloid PET 無關（ρ=−0.02）。

延伸閱讀

• 阿茲海默症的二十年：各生物標記何時依序轉為異常（同框架自然病程，Raket Brain 2026）
• 血漿 p-tau217 時鐘：從「是否患病」到「何時發病」的預測革命
• 血液生物標記時代的 MCI 處置：從檢測決策、治療選擇到告知諮詢
• 同樣是 Aβ 陽性，病理時序不同預後就不同：多模態生物標記如何重塑臨床分類

補充文獻

• 母試驗：Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239
• 同框架自然病程（本文沿用的 latent-time 模型）：Raket LL, Hansson O, et al. Estimating the time course of biomarker changes in Alzheimer’s disease. Brain. 2026;149(6):1929-1943. doi:10.1093/brain/awaf413（open access）