阿茲海默症協會（Alzheimer’s Association）近期(2025/07)發布了一份阿茲海默症血液生物標記的臨床指引 ，目的在為日益普及、但應用標準不一的血液生物標記（BBMs）檢測，提供一套嚴謹的臨床應用框架 。這份指引採用國際公認的 GRADE 方法學 ，並提出「品牌中立、效能導向」的評估標準，為 AD 診斷流程中的血液檢測，明確定義了「篩檢分流」與「確診替代」兩種角色，並設定了具體的準確度門檻 。
重要提問：
Q1 這份指引適用於哪些患者與場域？
Q2 這份指引如何提升可信度？
Q3 何時可把 BBM 作為「分流（triage）」測試？
Q4 何時可把 BBM 作為「確診（confirmatory）」以取代 CSF/PET？
Q5 現階段 BBM 的整體準確性、限制與趨勢為何？
Q6 臨床上，哪些情境不適合或需謹慎解讀？實務與公平性如何？
Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer's disease within specialized care settings
文獻出處
背景
背景知識（Existing Knowledge）： 診斷 AD 病理需依賴昂貴的 amyloid or tau PET 造影或侵入性的 CSF 分析，這些工具在許多專業臨床機構中仍難以普及 。
文獻缺口（Gap in Literature）： 近年，BBMs 作為一種低成本、高可近性且易於被患者接受的替代方案而興起 。然而，市面上各種 BBM 檢測的效能不一，臨床應用缺乏一致性 。儘管已有相關的「適當使用建議」（Appropriate Use Recommendations, AUR），但仍缺乏一部基於嚴謹系統性文獻回顧的正式臨床指引 。
研究目標（Objectives）： 阿茲海默症協會召集專家小組，採用 GRADE 方法學，制定此指引，目的在為專業記憶照護醫師提供關於使用 BBMs 診斷 AD 的正式建議。
方法
指引專家小組組成
該小組由 11 名成員組成，具備多學科背景，包括臨床神經學專家、老年醫學專家、護理師、醫師助理及基礎研究者 。
成員來自北美與歐洲，具備不同的地理分佈與臨床資歷，以確保觀點的多元性與廣泛適用性 。
- 另有 3 名指引方法學家負責監督整個流程的嚴謹性，確保符合 GRADE 準則 。
目標讀者 （使用者）
主要目標讀者： 在專業機構中負責認知障礙診斷評估的「專家」。他們需精通判讀腦影像、CSF 及 BBM 檢測結果 。
次要目標讀者： 受 MCI 或失智症影響的個案及其照護者、醫療決策者、以及負責 BBM 檢測的檢驗專家 。
指引範圍
核心臨床問題：
BBMs 是否應作為「篩檢分流測試（triaging test）」納入診斷流程？
BBMs 是否能作為「確診替代測試（confirmatory test）」，取代 CSF 或 PET？
測試定義：
Triage Test（分流測試）： 陰性結果高度可能排除 AD 病理；陽性結果則需進一步確認 。
Confirmatory Test（確診測試）： 陽性結果高度可能確認 AD 病理，陰性結果高度可能排除 AD 病理 。
排除範圍： 本指引不涉及也不建議將 BBMs 用於無症狀篩檢、基層醫療場域、或僅有主觀認知下降的個案 。
族群與場域
族群： 僅限於因認知問題前往專業機構就診，並經評估確認有「客觀認知功能障礙」（MCI 或失智症）的個案 。
客觀障礙需由認知評估工具或臨床檢查證實，排除了僅有主觀感受但測試表現正常的個案 。
場域： 「專業記憶照護機構」。
專家小組基於四個理由決定將基層醫療獨立於本次指引之外：
盛行率不同： 兩場域中，認知障礙患者的 AD 病理盛行率不同，會影響檢測的陽性與陰性預測值（PPV/NPV）。
診前機率判斷： 專家對 AD 的診斷前機率判斷通常比非專家更準確 。
結果判讀經驗： 非專家在判讀與溝通 AD 生物標記結果方面經驗有限 。
執行障礙： 基層醫療存在時間限制與流程整合等實務挑戰 。
血液生物標記與參考標準
BBM 檢測定義： 指引將「一種檢測」定義為「分析物（analyte）＋檢測技術（technology）」的組合，承認即使是測量同一種蛋白（如 p-tau217），不同技術平台的效能也可能不同 。
納入分析的 BBMs：
p-tau 蛋白： p-tau217、%p-tau217、p-tau181、p-tau231 。
Aβ 蛋白： Aβ42/Aβ40 比值 。
參考標準（Reference Standard）： CSF AD 生物標記、Amyloid PET 造影、神經病理學診斷 。
品牌中立原則（Brand-Agnostic Approach）： 專家小組決定採取品牌中立、基於效能的建議模式，以確保指引的公信力、持久性與可操作性 。
證據審查與建議形成
證據來源： 系統性回顧了 PubMed、Medline、Embase 等數據庫自 2019 年至 2024 年 11 月的文獻 。
數據分析： 進行統合分析（meta-analysis）以計算合併的敏感度（Sn）與特異度（Sp），主要分析基於 Youden’s index 切點 。
效能門檻設定：
Triage（分流）： Sn ≥ 90% 且 Sp ≥ 75% 。
Confirmatory（確診）： Sn ≥ 90% 且 Sp ≥ 90% 。
建議強度： 使用 GRADE 「證據到決策（EtD）」框架，綜合考量證據確定性、利弊平衡、患者價值觀、成本、公平性等因素，將建議分為「強烈（strong）」或「條件式（conditional）」。
建議 （recommendation)
建議與備註
核心建議 ： 專家小組提出兩項「條件式建議 (conditional recommendation)」，均基於「低確定性證據 (Low certainty evidence)」：
分流測試 (Triaging Test)： 建議在專業記憶照護機構中，對客觀認知障礙患者使用「高敏感度」的 BBM 檢測作為 AD 診斷工作流程中的分流工具 。
效能標準： 敏感度 (Sn) ≥ 90%，特異度 (Sp) ≥ 75% 。
確診替代測試 (Confirmatory Test)： 建議使用「高敏感度且高特異度」的 BBM 檢測作為 CSF 或 PET 的替代方案，用以確診 。
效能標準： Sn ≥ 90%，Sp ≥ 90% 。
良好實踐聲明 (Good practice statement)：
BBM 檢測不應在完整的臨床評估之前進行，且其結果必須在臨床脈絡下進行解讀 。
臨床醫師在決定是否使用 BBM 檢測時，必須考慮每位患者的 AD 病理診斷前機率（pretest probability）。
重要備註 (Remarks)：
不適用情境： 當與患者共同決策後，認為知曉是否存在 AD 病理的效用不大時，可能不適合進行檢測 。
許多檢測方法仍在開發、優化和驗證中，其報告的性能可能會隨時間演變。
首次統合分析排除了涉及不同蛋白質類型的生物標記組合或比率（例如p-tau217/Aβ42），除非該比率包含來自相同蛋白質或肽的參考測量（例如Aβ42/40）。
多數符合搜索標準的文獻提供了單一截止點的敏感度和特異性。少數研究使用了雙截止點方法，即高於上限值高確定性確認AD病理學，低於下限值高確定性排除。
在以下情況，BBM 檢測可能不適用或結果需格外謹慎解讀：
存在可能解釋認知障礙的原因、明顯可逆的暫時性狀況 。
患者預期壽命有限 。
存在可能影響大腦且對 BBMs 水平影響未知的病史（如中樞神經感染、HIV、化療和放療史、慢性創傷性腦病。
患有某些可能影響特定 BBM 水平的內科疾病（如急性腦損傷、嚴重慢性腎病、肌萎縮側索硬化症）。
正在服用可能影響 BBM 水平的藥物 （例如，腦啡肽酶抑制劑、破壞血腦屏障的藥物）。。
指引中納入研究的標準
本指引的系統性回顧共納入了 49 篇觀察性研究，評估了 31 種不同的 BBM 檢測組合 。
一個關鍵的排除標準是：有 84 項研究因將「認知功能障礙」與「認知正常」兩組人群的數據混合分析，導致無法分離出目標族群的數據而被排除 。
納入研究的平均樣本數為 560 人（範圍 70 至 2244）。平均年齡範圍為 62.6 至 85.9 歲，男性比例範圍為 33.8% 至 60%。
BBMs效益
- 提高診斷準確性：** 減少AD的誤診率，特別是在專科環境中。
- 早期診斷：促進AD病理的早期識別，這對於新的疾病修飾療法至關重要。
- 降低成本和侵入性：*相較於PET和CSF檢測，BBMs成本更低，侵入性更小，患者接受度更高。
- 擴大可及性：尤其在資源有限的地區，BBMs提供了更可行的診斷選擇，有助於擴大早期檢測和護理的可及性。
- 指引治療決策：*為需要生物標記確認的AD治療提供依據。
- 監測疾病進展和治療反應： 儘管本指引未深入探討，但BBMs在未來可能用於此目的。
BBMs可能的危害
- 假陽性/假陰性結果： 測試準確性變異性可能導致錯誤診斷，影響患者照護和資源分配。
- 過度診斷和不必要的焦慮： 即使沒有臨床症狀，檢測出AD病理學可能導致患者不必要的焦慮和進一步檢查。
- 倫理、法律和社會影響：*診斷結果可能對患者的就業、保險和生活質量產生影響。
- 對詳細全面的臨床評估的依賴性降低：過度依賴BBMs可能導致忽視全面的臨床評估。
- 成本和報銷問題：儘管BBMs相對便宜，但報銷不一致和自付費用可能限制其可及性。
- 對患者心理健康的影響： 診斷結果可能導致憂鬱、焦慮。
診斷準確度與證據確定性
診斷準確度： 31 種受評估檢測的診斷準確度表現出高度變異性。合併敏感度範圍為 49.31% 至 91.41%，合併特異度範圍為 61.54% 至 96.72% 。
重要的是，確實有部分檢測達到了專家小組設定的「分流」或「確診」效能門檻 。
證據確定性： 儘管有檢測達標，但其證據確定性等級僅為「低」至「極低」。證據等級被調降的主要原因包括
研究的偏誤風險（如未使用預設閾值、判讀時未盲化）、研究間結果的不一致性（inconsistency）與不精確性（imprecision）。
證據到決策
利弊平衡： 當由訓練有素的專家在適當情境下使用時，BBMs 的益處大於其潛在壞處（偽陽性/偽陰性、過度依賴），整體平衡可能有利於使用 BBMs 。
患者價值觀： 患者對 BBM 檢測的價值觀存在顯著不確定性與變異性，強調了共享決策的重要性 。
資源與成本效益： 相較於 PET 或 CSF，BBMs 的直接成本較低，可能帶來中度節省 。但由於缺乏足夠數據，專家小組無法對其成本效益做出判斷 。
公平性、可接受性與可行性： BBMs 因更便宜、更易於普及，可能增加醫療公平性 。
討論
臨床意義
指引為臨床醫師、實驗室和醫療支付方提供了決策框架，有助於標準化照護流程 。
專家小組坦承證據基礎薄弱，但認為發布「低確定性的條件式建議」比不提供任何指導更有利於患者，可避免臨床醫師選擇效能更差的檢測或不必要的侵入性檢查 。
現實世界中檢測的批次間變異性（assay imprecision）是一大挑戰，尤其對 Aβ42/40 這類變化倍率較小的標記物影響更大 。
由於單一閾值檢測的局限性，學界正朝向「雙閾值方法（two-cutoff approach）」發展，這將是未來指引更新的重點 。
通用性與研究需求
BBM 檢測的普及性和保險給付不足是實現公平使用的主要障礙，可能加劇健康不平等 。
未來的研究應將認知障礙與正常族群分開報告數據，並提供完整的診斷準確度資料（TP, TN, FP, FN）。同時，亟需正式的成本效益分析 。
優勢與限制
優勢： 採用嚴謹的 GRADE 方法學 ；由多元化的多學科專家小組制定 。
限制： 證據基礎薄弱 ；可能遺漏未在學術期刊發表數據的已上市檢測 ；本次分析未包含多種生物標記的組合 ；文獻搜尋有截止日期（2024年11月），無法納入最新研究
結論
重申建議：
在專業照構評估客觀檢測己確定有認知障礙患者時：
(1) 滿足 Sn≥90% 和 Sp≥75% 的 BBM 檢測可用作分流測試；
(2) 滿足 Sn≥90% 和 Sp≥90% 的 BBM 檢測可作為 PET 或 CSF 的替代確診測試 。
重申警告：
指引使用者需注意，市面上許多 BBM 檢測的準確度存在顯著差異，且多數達不到上述門檻 。
最重要的是，BBMs 不能取代專業人員的全面臨床評估，而應作為完整診斷流程的一部分，並謹慎考慮確診前為阿茲海默症的機率 。
個人觀點及結論
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從「廠牌」走向「效能」的認定。 這份指引將阿茲海默症（AD）血液生物標記（BBMs）的評估標準，從過去討論特定廠牌的混亂局面，轉向一個客觀、品牌中立，以效能為標準的認定框架 。同一廠牌在檢測不同的標記時準確度的表現可能並不相同。
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指引定義了兩種臨床角色的最低準確度門檻：分流和確診。「分流測試」需達到敏感度≥90%、特異度≥75%；而「確診替代測試」則需達到敏感度與特異度均≥90% 。
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角色與場域的嚴格界定。其適用範圍被嚴格限定於已出現「客觀認知功能障礙」且在「專業記憶診療機構」就診的患者 。指引再三強調，現階段「不建議」將其用於無症狀者的篩檢或在基層醫療中使用 ，為其應用劃定了清晰的臨床紅線。
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阿茲海默血液生物標記的證據基礎仍不成熟。 專家小組基於臨床迫切需求而提出「條件式建議」，但也清楚表明，此領域證據尚在發展初期，未來的高品質研究很可能改變現有結論 。
- 僅管證據不成熟為何還要發表指引？因為臨床需要和巿場混亂，這句話很誠心，發布「低確定性的條件式建議」比不提供任何指導更有利於患者，可避免臨床醫師選擇效能更差的檢測或不必要的侵入性檢查。
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臨床專業判斷的不可替代性。 指引中反覆強調，BBMs 是「輔助」而非「取代」全面臨床評估的工具 。強烈建議，醫師應在完整臨床評估「之後」才考慮使用 BBMs。這項結論是對「一管血即可診斷 AD」這種過度簡化觀念的有力制衡，再次確立了臨床醫師專業判斷的核心地位。
重點問答
Q1 這份指引適用於哪些患者與場域？
此指南僅針對已確認有認知障礙（MCI 輕度認知障礙或失智症）且接受專科診療（如記憶門診）就診者
此指南回答兩個關鍵問題：①是否將血液生物標記作為「前導分流（triage）」測試；②是否可作為「確診（confirmatory）」以取代腦脊髓液（CSF）或類澱粉 PET。
指南不涵蓋篩檢、非專科場域、基層醫療或僅主觀認知抱怨者（SCD）。
臨床使用前必須完成完整的臨床評估，並依患者的事前機率（pretest probability）解讀結果。
Q2 這份指引如何提升可信度？
指引採GRADE 與 EtD（Evidence-to-Decision），以系統性回顧與診斷準確性統合分析為基礎，針對p-tau217、%p-tau217、p-tau181、p-tau231、Aβ42/40等血漿檢測，參照標準為CSF AD 生物標記、類澱粉 PET 或病理。
建議品牌中立、以效能門檻為核心。
Q3 何時可把 BBM 作為「分流（triage）」測試？
在專科門診的客觀性檢查確認認知障礙者，建議以高敏感度 BBM 作為分流
其最低可接受表現為：敏感度 ≥90%，特異度 ≥75%（相對 CSF/PET/病理）。陰性可高機率排除 AD 類澱粉病理；陽性則需以 CSF 或類澱粉 PET 確認。此為條件性建議、低確定性證據。
Q4 何時可把 BBM 作為「確診（confirmatory）」以取代 CSF/PET？
若 BBM 同時達到高敏感度與高特異度（均 ≥90%），可作為確證以取代 CSF/PET。
此為條件性建議、低確定性證據。
指南提醒不同商品／平台表現差異大，許多現有商用檢測未必能在單一截點達標。
Q5 現階段 BBM 的整體準確性、限制與趨勢為何？
跨 31 種測試的統合分析顯示表現變異大：敏感度約 49.31%–91.41%、特異度 61.54%–96.72%
多數研究以單一截點為標準，對雙重截點（兩門檻）證據仍有限；
未來可能以「低於下限＝排除、超過上限＝確立、中間＝做 CSF/PET確定」模式推進。
Q6 臨床上，哪些情境不適合或需謹慎解讀？實務與公平性如何？
未經完整臨床評估不應先做 BBM
對於可逆或暫時性認知減退、生命末期、或有某些共病／藥物（如嚴重腎病、急性腦傷、可能影響血腦障壁或 Aβ 代謝的藥物）需避免或審慎。
BBM 可在成本、可近性上改善公平性，但濫用、過度依賴或在非專科場域誤讀恐帶來不利。