路易氏體疾病中的阿茲海默症：臨床和治療上的挑戰

阿茲海默症與路易氏體疾病都是常見的神經退化性疾病，兩者經常共同存在，增加診斷和治療的複雜性。阿茲海默症病理變化對路易氏體疾病在臨床表現、疾病進程和生物標記物上有什麼影響呢？目前看來在AD研究中所看到生物標記變化的結果，目前看起來並無法直接複製在LBD合併AD病理變化的測定，尤其是流體生物標記。

重點提問：

阿茲海默症的病理變化在路易氏體疾病患者中有多普遍？
阿茲海默症會如何影響路易氏體疾病的臨床表現？
有哪些方法可以評估路易氏體疾病患者的阿茲海默症病理變化？
腦脊髓液中的阿茲海默症生物標誌物在路易氏體疾病中有何作用？
血液中的 pTau 蛋白在診斷路易氏體疾病 – 阿茲海默症方面有何潛力？
為什麼需要更精確地描述路易氏體疾病 – 阿茲海默症的臨床和病理特徵？

Clinical and diagnostic implications of Alzheimer’s disease copathology in Lewy body disease

文獻出處

Barba L, Abu-Rumeileh S, Barthel H, Massa F, Foschi M, Bellomo G, Gaetani L, Thal DR, Parnetti L, Otto M. Clinical and diagnostic implications of Alzheimer’s disease copathology in Lewy body disease. Brain. 2024 Oct 3;147(10):3325-3343. doi: 10.1093/brain/awae203. PMID: 38991041.

背景

路易氏體疾病 (LBD) 的分類和病理

LBD 的分類： LBD 包括巴金森病 (PD)、巴金森病失智症 (PDD) 和路易氏體失智症 (DLB)。
LBD 的病理： 主要病理特徵為 α-突觸核蛋白 (α-synuclein) 細胞內包涵體，即路易氏體和路易氏神經突。
臨床分類的局限性： 現有的臨床分類主要基於時間標準 (例如 1 年規則)，無法準確反映病理上的異同。

新的生物學分類系統

SynNeurGe 系統： 根據突觸核蛋白病 (S)、神經退化 (N) 和致病基因變異 (G) 的狀態對 PD 患者進行分類。
NSD-ISS 系統： 結合病理性 α-突觸核蛋白 (S)、多巴胺能神經元功能障礙 (D) 和遺傳風險狀態 (G) 對 PD 進行分期。

LBD 的臨床表型和病理背景

臨床表型與病理的關聯： LBD 患者的臨床表型，尤其是認知能力下降，與其病理背景密切相關。
合併症： 70%–80% 的 LBD 病例至少伴隨一種其他神經病理學改變，最常見的是阿茲海默症 (AD) 的病理特徵，即類澱粉蛋白-β (Aβ) 斑塊和神經纖維纏結 (NFTs)。

LBD-AD 混合病理

臨床表型的關鍵決定因素： LBD-AD 混合病理是 LBD 臨床表型、疾病進展和總體預後的關鍵決定因素。
診斷和預後： 流體和神經影像學生物標記在 LBD-AD 的診斷和預後評估中具有潛在應用價值。
新的候選生物標記： 目前正在評估新的候選生物標記，以更好地理解 LBD-AD 的病理生理學。

方法

研究設計

範圍性回顧： 根據 PRISMA 指引進行，並預先制定研究計畫。
研究類型： 包含觀察性研究、隨機臨床試驗、統合分析/系統性回顧、其他類型的回顧和病例報告/系列，以廣泛涵蓋主題。
納入標準： 已發表的文章，不限年齡、性別或地理區域。
排除標準： 非原始記錄、無法取得全文和非英文的文章。

文獻搜尋

資料庫： PubMed 和 Scopus。
時間範圍： 從資料庫起始至 2024 年 1 月 27 日。
關鍵字： “Alzheimer” 和 “Lewy body” 或 “Parkinson”，以及相關的神經病理學基礎（”amyloid”、”tau” 和 “synuclein”），加上 “neuropathology”、”biomarkers”、”neuroimaging” 和 “genetics” 等關鍵字。
其他來源： 參考文獻列表和引用文章。

文獻篩選

篩選工具： Rayyan 線上平台 (rayyan.ai)。
篩選流程：
- 兩位審查者獨立篩選每個資料庫的標題和摘要。
- 取得潛在相關文章的全文並評估其是否符合納入標準。
最終選擇： 所有共同作者共同討論並達成共識。

路易氏體疾病與阿茲海默症的病理關聯

路易氏體病理

主要病理特徵： α-突觸核蛋白細胞內包涵體，如路易氏體Lewy bodies和路易氏神經突Lewy neuritis。
診斷分類： 根據區域分佈模式分為五類：僅嗅球、杏仁核為主、腦幹為主、邊緣系統/過渡性 (limbic/transional) 和新皮質/彌漫性 (neucrotical/diffuse) 路易氏體病理。
分類的挑戰： 路易氏體病理的解剖學異質性、時間演變和多形性特徵使其分類有著很大的挑戰。
發展模式： 路易氏體病理可能遵循尾端-頭端發展模式，從腦幹下部向上發展至新皮質。
- 此模式適用於 50% 至 90% 的 LBD 病例，特別是早發、病程長且以運動症狀為主的 PD 患者。
- DLB 患者的路易氏體病理常出現在邊緣系統或新皮質階段，腦幹影響較少。
- 以嗅球和杏仁核為主的亞型常見於無症狀的 PD 或 DLB 高風險人群，以及 AD 合併路易氏體病理的患者。

LBD 的合併症

常見的合併症： 除了路易氏體病理外，LBD 患者還常伴有 β-類澱粉蛋白沉積、神經纖維纏結、TDP43 蛋白病理、嗜銀顆粒病、海馬硬化、腦澱粉樣血管病變和血管病變。
阿茲海默症病理： 超過 50% 的 LBD 病例出現 AD 的神經病理學改變，包括 Aβ 斑塊和 tau 蛋白纏結。
- DLB：約 60%–80， PDD：約 40%–60，PD：約 10%–30%

LBD-AD 合併症的影響因素

年齡： 年齡越大，風險越高。
性別： 女性風險較高。
基因型： APOE 和 GBA1 基因型。
- APOE ε4 等位基因是 AD 的已知風險因素，也可能增加 LBD-AD 合併症的風險。
  - APOE 基因型可能通過調節 α-突觸核蛋白的聚集，影響 LBD 的病程 (例如，加速疾病進展和加重非運動症狀)。
- GBA1 的雜合突變是 PD 和 DLB 的常見遺傳風險因素，與更具侵襲性的病程和更高的失智症風險相關。
  - 攜帶 GBA1 突變的 LBD 患者可能表現出較嚴重的路易氏體病理，但 AD 合併症的程度較低或沒有。
路易氏體病理階段： 路易氏體病理階段越晚，風險越高。

路易氏體病理與 AD 病理的相互作用

相互促進： 路易氏體病理與 AD 病理共存時，似乎會相互促進發展。
- 路易氏體病理程度越高的 LBD 患者，AD 神經病理學改變的程度也越高。
- α-突觸核蛋白、Aβ 和 tau 蛋白聚集體的區域分佈可能部分重疊。
交叉播種： 錯誤摺疊的蛋白質聚集體可能具有交叉播種的能力。
- α-突觸核蛋白可以誘導所有六種 tau 蛋白亞型的聚集，促進神經纖維纏結的沉積。
- tau 蛋白聚集體本身不能誘導路易氏體病理，但可能影響 α-突觸核蛋白寡聚體的擴散和毒性。
共同的致病機制： 促進特定蛋白質積累/聚集的功能障礙通路 (例如，α-突觸核蛋白的自噬溶酶體通路) 也可能促進其他蛋白質 (例如 tau 蛋白) 的聚積。

合併阿茲海默症在路易氏體疾病中的臨床意義

阿茲海默症合併症對 LBD 臨床表型的影響

疾病進程加速： AD 合併症會加速 LBD 的疾病進程。
認知功能下降： AD 合併症與較差的認知功能預後相關。
較差的總體預後： AD 合併症會導致 LBD 患者的總體預後惡化。

運動症狀

PD/DLB典型運動障礙： PD 和 DLB 患者的典型運動障礙 (包括靜止性震顫、僵直和運動遲緩) 與路易氏體病理導致的黑質紋狀體神經元投射喪失直接相關。
LBD-AD 的運動症狀： 與純 LBD 患者相比，LBD-AD 患者出現典型巴金森氏症/錐體外系症狀的可能性較低。

非運動症狀

非運動症狀的表現： 幾乎所有 LBD 患者都會經歷不同程度的非運動症狀，但在 AD 合併症存在的情況下，這些症狀的表現可能有所不同。
- 幻覺和快速動眼期睡眠行為障礙 (RBD)： 病理解部研究顯示，出現較多 AD 神經病理學改變的 DLB 病例，幻覺和 RBD 的發生率較低，而 PD 患者則觀察到相反的結果。
- 精神和自主神經功能障礙： 合併 AD 的 LBD 患者與未合併 AD 的 LBD 患者在精神 (例如抑鬱、冷漠、焦慮) 和自主神經功能 (例如便秘、直立性低血壓) 障礙的發生率方面沒有顯著差異。

認知功能下降

PDD 的認知症狀： PDD 的常見認知症狀包括注意力、執行功能和視覺空間障礙，以及在 AD 合併症存在的情況下出現的記憶障礙。
DLB 的認知特徵： DLB 患者的認知特徵可能與 PDD 相似，但更容易出現視覺障礙和幻覺，以及認知波動。
輕度認知障礙 (MCI) 和失智症：
- PD-MCI： PD-MCI 患者可能伴有不同程度的路易氏體病理，但 Aβ 和 tau 蛋白病理的程度通常較低。
- PDD 和 DLB： 大多數 PDD 和 DLB 研究報告顯示，患者的路易氏體病理處於邊緣系統或新皮質階段，並伴有中至重度的 AD 合併病理變化。
特定認知領域的缺陷： LBD-AD 患者可能出現特定認知領域的缺陷，例如記憶和語言障礙，這些缺陷在純 LBD 中通常較輕微。
失智症的病理基礎： 路易氏體病理、Aβ 和 tau 蛋白病理各自對 LBD 失智症發展的貢獻程度尚未明確。
- 一些證據支持 AD 合併症，尤其是 tau 蛋白負擔，在 LBD 失智症發展中起核心作用。
- 其他研究則認為邊緣系統和新皮質階段的路易氏體病理是 LBD 認知障礙的關鍵決定因素，而與 AD 神經病理學改變無關。

神經影像學標記在路易氏體疾病患者中的應用

常規神經影像學技術

單光子發射電腦斷層掃描 (SPECT)： 評估紋狀體中多巴胺轉運蛋白 (DaT) 的表達水平，PD 患者的 DaT 表達會降低。
- DaT SPECT 影像可支持 PD 的診斷，但無法區分典型和非典型巴金森氏症候群。
- DaT 影像已被納入新提出的 PD 生物學分類系統，用於檢測多巴胺能神經元功能缺陷/功能障礙。
- 在 DLB 中，異常的 DaT 掃描是 2017 年 McKeith 診斷標準中的參考指標，可能提示處於輕度認知障礙階段的 DLB。
- AD 合併症對 LBD 患者 DaT 影像的影響尚不清楚，初步研究顯示純 LBD 和 LBD-AD 病例的 DaT 影像 findings 可能沒有顯著差異。
磁振造影 (MRI)：
- 內側顳葉萎縮 (MTA)： 可能是 AD 相關神經退化的指標。
  - 在 LBD 中，MTA 的發現可能提示路易氏體病理和 AD 病理 (尤其是 tau 蛋白病理) 的合併。
18F FDG-PET)： 適用於疑似非 AD 病因的認知障礙患者，包括 PDD 和 DLB。
- 枕葉低代謝和扣帶回島徵 (CIS)： 可能支持 DLB 的診斷。
  - CIS 的表現似乎受到 AD 病理的影響，海馬體中 NFT 負擔越大，CIS 越不明顯，但與 Aβ 病理的關係不大。
  - 枕葉低代謝伴 CIS 缺失可能提示 AD 合併症，並預測 DLB 患者更快的認知衰退。
  - LBD-AD 的 FDG-PET 代謝特徵可能與純 AD 病例部分相似。

類澱粉-PET 和 tau -PET

類澱粉-PET：
- 皮質類澱粉蛋白-PET 示蹤劑滯留： 在大約 5% 的 PD、34% 的 PDD 和 64% 的 DLB 病例中可見。
- 影響因素： 除了認知狀態外，異常的類澱粉蛋白-PET 掃描結果似乎與年齡較大和 APOE ε4 基因型高度相關。
- Aβ 沉積形式的影響： 不同形式的 Aβ 沉積 (例如，神經炎性斑塊、瀰漫性斑塊和血管沉積) 對 LBD 中 PET 信號的貢獻可能與 AD 不同。
- LBD 特異性 cut-off 值： 可能需要制定 LBD 特異性的類澱粉蛋白-PET cut-off 值，以防止病例被錯誤分類為 A+，並更好地進行風險分層。
tau -PET：
- 18F-AV-1451 (18F-flortaucipir)： 第一代 tau-PET 示蹤劑，內側顳葉滯留是 AD 的特異性影像學標記，可以準確區分 AD 和 DLB 病例。
- LBD 中的 tau-PET： tau-PET 陽性主要見於後顳頂葉和枕葉皮質，其強度和範圍取決於 Aβ 陽性。
- 與認知功能的關聯： tau-PET 似乎反映了內側顳葉的 NFT 負擔，並與 PD 和 DLB 的認知狀態相關。
- 第二代 tau 蛋白示蹤劑： 有必要研究第二代 tau 蛋白示蹤劑是否以及在多大程度上可以提高 tau-PET 影像在 LBD 中的診斷潛力。

α-突觸核蛋白 PET 影像

研究現狀： 目前尚未開發出有效的 α-突觸核蛋白 PET 示蹤劑，但研究仍在進行中。
18F-F0502B131： 近期使用 18F-F0502B131 的研究結果有了初步的進展，促進了 α-突觸核蛋白結合示蹤劑的進一步研究。

神經傳導系統 PET 影像

膽鹼信號： 膽鹼cholinergic信號功能障礙與 AD 和 LBD 的認知功能下降相關。
- 18F-fluoroethoxybenzovesamicol (18F-FEOBV)： 可視化囊泡乙醯膽鹼轉運體 (VAChT)。
  - LBD 患者的額顳葉、枕葉和其他腦區的 VAChT 廣泛減少。
  - 攜帶和未攜帶 GBA1 突變的 PD 患者的 VAChT 可用性存在差異。
- N-[11C]-methylpiperidin-4-yl acetate (11C-MP4A)： 可視化乙醯膽鹼酯酶 (AChE) 活性。
  - LBD 患者的皮質和皮質下區域的 AChE 活性廣泛降低。
- 乙醯膽鹼受體亞型： 研究 LBD 中不同乙醯膽鹼受體亞型的完整性也具有重要意義。

神經發炎 PET 影像

18 kDa 轉運蛋白 (TSPO)： TSPO 表達在活化的微膠細胞中增強。
- 11C-PK11195： 第一代 TSPO PET 示蹤劑。
  - 與對照組相比，PD 和 DLB 患者的黑質和殼核中 11C-PK11195 結合增加，DLB 患者的相關皮質也觀察到結合增加。
  - 11C-PK11195 攝取增加與 tau 蛋白介導的神經發炎相關，可作為 PD 患者失智症高風險的指標。

突觸密度 PET 影像

突觸囊泡醣蛋白 2A (SV2A)： SV2A 可作為腦內突觸密度的指標。
- 11C-UCB-J： SV2A PET 示蹤劑。
  - PDD 和 DLB 患者的皮質和皮質下區域以及 PD 患者的黑質中突觸密度廣泛降低。
  - PDD 和 DLB FDG-PET 顯示的低代謝程度大於 11C-UCB-J PET 顯示突觸減少的程度，類似於 AD 中的觀察結果。

阿茲海默症生物標記在路易氏體疾病中的診斷和預後價值

腦脊髓液生物標記

LBD 中 AD 合併症的盛行率： 腦脊髓液研究報告的 LBD 中 AD 合併症的盛行率與病理解剖研究不同。
- A+T+ 腦脊髓液特徵：在 PD、PDD 和 DLB 病例中分別可見於 2%–10%、10%–30% 和 25%–40%。只用單獨的 A+ 做標準時結果相似。
腦脊髓液分析和 PET 影像的結合： 在一項大型多中心 DLB 研究中，結合腦脊髓液分析和 PET 影像發現，不同 AT(N) 類型的相對頻率分別為：A−T− 約 40%、A+T− 約 30%、A−T+ 約 15% 和 A+T+ 約 15%。

Aβ 生物標記

腦脊髓液 Aβ ： LBD 患者的腦脊髓液 Aβ (Aβ42 或 Aβ42/40) 與對照組相比沒有變化或略有降低，DLB 患者的腦脊髓液 Aβ 與 PD/PDD 患者相比也沒有變化或略有降低。
- 與純 AD 不同，DLB 患者的腦脊髓液中其他 Aβ 種類 (例如 Aβ38 和 Aβ40) 也可能降低。
腦脊髓液 Aβ42 降低的臨床意義：
- 與整體和特定認知領域的認知功能下降相關。
- 可能預測失智症的發展。
- 在 PD 中，與更具侵襲性的亞型 (例如，瀰漫性惡性亞型) 相關，但與運動障礙或特定臨床亞型沒有顯著相關性。

tau 蛋白生物標記

腦脊髓液 pTau 和 tTau ： LBD 患者的腦脊髓液 pTau 和 tTau 蛋白濃度與對照組相比略有變化或沒有變化。
腦脊髓液 pTau 和 tTau 升高的臨床意義：
- 與較低的典型巴金森氏症狀發生率和較差的預後相關。
- 與整體運動障礙、認知功能下降或其他臨床特徵的相關性不一致。
早期 PD 患者的腦脊髓液 pTau ： 早期 PD 患者的腦脊髓液 pTau181 水平通常低於對照組，隨著時間推移沒有顯著升高，但升高時與認知功能下降相關。

腦脊髓液生物標記的局限性

與 AD 神經病理學改變的相關性： LBD 患者的腦脊髓液 Aβ 和 tau 濃度不一定反映 AD 神經病理學改變的嚴重程度。
- 腦脊髓液 Aβ42 濃度降低不僅與 Aβ 斑塊的皮質負擔增加相關，還與 NFT 和路易氏體病理階段的升高相關。
- 腦脊髓液 pTau181 濃度不能準確反映 NFT、路易氏體病理或 Aβ 斑塊的嚴重程度。
- 腦脊髓液 tTau 水平與路易氏體病理、Aβ 和 NFT 階段的升高更一致相關。
臨床應用： LBD 患者的腦脊髓液 AD 生物標記可用於識別混合病理的患者和路易氏體病理處於較嚴重階段 (即新皮質階段) 的患者，這兩類患者都具有較高的認知功能下降風險。

血液生物標記

血液 Aβ 和 tau 蛋白： LBD 患者的血液 Aβ 和 tau 蛋白水平僅有輕微變化或沒有變化。
- 血液 Aβ42/40 值在 LBD 患者和對照組之間沒有差異，與腦脊髓液 Aβ42/40 值不相關，也不能準確區分類澱粉蛋白-PET 掃描陽性和陰性的患者。
- 初步研究顯示，PD 和 DLB 患者的血漿 pTau181 和 pTau231 濃度略高於對照組，血漿和腦脊髓液 pTau (pTau181 和 pTau217) 以及血漿 pTau181 或 pTau231 與 tau 蛋白-PET 掃描陽性之間存在良好的相關性。
- 血漿 pTau181 可以區分腦脊髓液 A 狀態陽性 (即腦脊髓液 Aβ42/40 比值降低) 和陰性的 DLB 和 PDD 患者，但不能明確區分類澱粉蛋白-PET 陽性和陰性的患者。
血漿 pTau181 與認知功能下降的關係： 血漿 pTau181 與 DLB 認知功能下降之間的顯著相關性只在一個研究但在其他研究中未能得到重複相同的結果，在 PD 和 PDD 患者中也沒有明確的相關性。
血漿 pTau181 與病理的相關性： 與腦脊髓液標記相似，血漿 pTau181 水平與 Aβ、tau 或路易氏體神經病理學負擔的相關性不一致。

LBD-AD 中的新型液體候選生物標記

突觸核蛋白病變生物標記

α-突觸核蛋白種子擴增分析 (SAA)： 包括即時震動誘導轉化 (RT-QuIC) 和蛋白質錯誤摺疊循環擴增 (PMCA)，用於擴增和檢測生物樣本 (如腦脊髓液) 中的蛋白質聚集體。
- 腦脊髓液 α-突觸核蛋白 RT-QuIC： 在識別經病理證實的 LBD 病例方面具有良好的準確性，即使存在 AD 合併症也是如此。
  - 在有和沒有認知障礙的受試者中，腦脊髓液 α-突觸核蛋白 RT-QuIC 陽性率分別為 23% 和 8%，混合路易氏體和 AD 病理 (通過腦脊髓液 AD 核心生物標記評估) 的比例分別約為 11% 和 2%。
  - 只有一部分 RT-QuIC 陽性患者被診斷為 PD、PDD 或 DLB，提示路易氏體合併症可能在一般人群和沒有巴金森氏症狀的其他疾病 (如 AD) 患者中被低估。
- SAA 的標準化： 需要進一步研究以提高實驗室間的重現性和方案的標準化，以便 SAA 可用於常規應用。
腦脊髓液總 α-突觸核蛋白（非SAA法測量）： 多項研究報告 LBD 患者的腦脊髓液總 α-突觸核蛋白低於其他神經退化性疾病和對照組。
- AD 患者和 LBD 合併 AD 病理的患者的腦脊髓液總 α-突觸核蛋白升高。
- 腦脊髓液 α-突觸核蛋白濃度的不同變化可能反映了蛋白質在病理性聚集體中的 sequestration 和從退化突觸中的 leakage。
- 絕對 α-突觸核蛋白定量的整體效能對於直接臨床應用而言並不理想，但可能有助於 PDD/DLB 和 AD 的鑑別診斷。
其他 α-突觸核蛋白種類： 例如腦脊髓液寡聚體和磷酸化 α-突觸核蛋白。
- 腦脊髓液總 α-突觸核蛋白濃度降低可能與非運動症狀更相關，而腦脊髓液寡聚體 α-突觸核蛋白種類水平升高可能反映 PD 的運動障礙症狀進展。
周邊組織中的突觸核蛋白病變： RT-QuIC 方案已被應用於鼻腔樣本、皮膚活檢和唾液，其準確性與腦脊髓液 RT-QuIC 相當或略差。
- 可以在嗅黏膜中成功檢測到寡聚體 α-突觸核蛋白種類，但不能檢測到單體 α-突觸核蛋白種類。
- 血液 α-突觸核蛋白的測量 (例如，紅血球細胞中的 α-突觸核蛋白寡聚體、血清中神經元來源的細胞外囊泡中的 α-突觸核蛋白和血漿細胞外囊泡中的 α-突觸核蛋白 SAA) 為 LBD 的血液診斷帶來了希望。

神經軸突損傷生物標記

神經纖維絲輕鏈蛋白 (NfL)： 軸突細胞骨架的結構成分，廣泛用作各種神經系統疾病中神經軸突損傷的流體生物標記。
腦脊髓液和血液 NfL 水平： AD、PDD 和 DLB 患者的腦脊髓液和血液 NfL 水平均有不同程度的升高，但升高程度低於其他神經退化性疾病 (如朊病毒病和額顳葉失智症)。
血液 NfL 升高的臨床意義：
- 與較差的運動和認知功能預後相關。
- 與從前驅 LBD 階段 (例如，純粹的自主神經功能衰竭和 RBD) 向 PD 和 DLB 的表型轉換相關，可作為潛在的轉換標記。
AD 合併症的影響： AD 合併症對腦脊髓液和血液 NfL 的影響尚不清楚。
- 一些研究報告 DLB 和腦脊髓液 AD 標記濃度異常 (即 Aβ 減少和 pTau、tTau 水平升高) 的 PD 患者的腦脊髓液 NfL 濃度升高。
- 血液 NfL 研究發現，合併和未合併 AD 病理的 LBD 患者之間沒有顯著差異。

神經發炎和星狀膠質細胞活化生物標記

膠質纖維酸性蛋白 (GFAP)： 反映星狀膠質細胞活化的生物標記。
- 腦脊髓液和血液 GFAP 水平： 從 AD 的臨床前期階段開始，患者的腦脊髓液和血液 GFAP 水平就顯著升高，提示 Aβ 相關的星狀膠質細胞活化是 AD 連續體中的早期病理事件之一。
- PDD/DLB 患者的腦脊髓液和血液 GFAP 水平高於對照組，與 AD 患者相比略有升高或沒有顯著差異。
- 血漿 GFAP 濃度在 DLB 的前驅疾病階段就升高。
- AD 神經病理學改變程度中重度的患者、類澱粉蛋白/tau 蛋白-PET 掃描陽性的患者以及腦脊髓液 A 狀態為 A+ 的患者，其血漿 GFAP 濃度顯著升高。
YKL-40： 反映神經發炎/內皮功能障礙的生物標記。

突觸功能障礙生物標記

腦脊髓液突觸蛋白水平： AD 和 LBD-AD 患者的腦脊髓液神經顆粒蛋白、SNAP-25 和突觸核蛋白高於對照組和未合併 AD 的 LBD 患者。
- 未合併 AD 的 PD 患者的突觸蛋白濃度沒有變化甚至降低。
血液突觸蛋白水平： 由於使用免疫分析法測量血液樣本中低豐度蛋白 (如突觸蛋白) 存在技術限制，目前此類研究結果在血液中僅得到部分重複驗證。
突觸功能障礙的差異： 初步證據表明，合併和未合併 AD 的 LBD 患者的突觸通路受損情況不同，這與正在進行的神經軸突退化不一定相關。

結論

LBD-AD 的重要性

AD 合併症的普遍性： AD 合併症在 PD 和 DLB 中很常見，尤其是在認知障礙患者中。
臨床影響： AD 合併症會顯著影響 LBD 的臨床表現和疾病進程。
AD 病理評估： 對 LBD 患者進行 AD 病理評估並非常規，但一線初步診斷的結果可能提示 LBD-AD 混合病理，並提示需要進一步檢查。

病理評估的局限性

橫斷面性質： 病理解剖研究本身受限於其橫斷面性質和通常選擇終末期疾病病例。
AD 合併症的定義： 用於定義合併和未合併 AD 病理的 LBD 患者的標準存在差異。
未評估蛋白質聚集體的密度： 病理評估主要基於蛋白質聚集體的區域分佈，而非其相對密度。
免疫組織化學方法： 不同 α-突觸核蛋白免疫組織化學方法檢測路易氏體病理的準確性存在差異。

克服病理評估局限性的方法

可靠的生物標記： 驗證路易氏體病理 (例如，α-突觸核蛋白 SAA)、AD 生物標記 (例如 MRI、類澱粉蛋白-PET、tau 蛋白-PET、腦脊髓液生物標記) 和/或臨床篩查工具 (例如嗅覺測試) 的可靠生物標記，將有助於在體內更好地定義和追蹤 LBD-AD 的病理生理學。
α-突觸核蛋白 PET 示蹤劑： 迫切需要開發合適的 PET 示蹤劑來成像和量化 α-突觸核蛋白病理的腦內分佈。
數位組織學： 數位組織學的新方法可能有助於獲得神經病理學負擔的連續測量，並允許與液體和影像學標記進行更準確的相關性分析。
生物標記 cut-off 值： 在純 AD 病例中驗證的生物標記 cut-off 值可能並不總是適用於識別 LBD 中的 AD 合併症。
- DLB 和 AD 中造成類澱粉蛋白-PET 信號的 Aβ 種類可能不同。
- 腦脊髓液和血液 pTau181 與 LBD 患者的 NFT 病理沒有明確的相關性。
未來研究方向： 需要考慮其他假設來闡明 Aβ 和 tau 蛋白如何獨立於 AD 特異性的表現，促進路易氏體病理的進展。

LBD 臨床表型的異質性

臨床分類與神經病理學的不匹配： LBD 的臨床分類 (PD、PDD 和 DLB) 與神經病理學表現 (包括不同階段的路易氏體病理以及 AD 和其他合併症) 不符。
誤診： 病理異質性可能是誤診的重要來源，因為 LBD-AD 患者出現典型臨床表型的可能性較低，因此經常被診斷為其他疾病。
其他特徵的評估： 使用液體或影像學生物標記對其他特徵 (如神經元喪失、神經發炎/星狀膠質細胞增生和突觸功能障礙) 進行更全面的評估，可能會更好地顯示疾病的病理進展。
LBD-AD 的生物標記特徵： LBD-AD 的生物標記特徵可能不是純 LBD 和 AD 中觀察到的特徵的簡單組合，而可能是一個具有新興特徵的獨特實體。

臨床試驗的設計

患者選擇： 在選擇臨床試驗參與者時，應考慮合併症患者的生化特徵可能不同，例如，神經發炎的程度/類型不同或突觸功能障礙更嚴重，並且可能對症狀治療和其他治療的反應不同。
疾病特異性液體生物標記： 疾病特異性液體生物標記 (如腦脊髓液和神經影像學 AD 生物標記以及 α-突觸核蛋白 SAA) 可用於臨床試驗，不僅作為結果指標，還可作為支持性納入標準，以納入疾病早期階段具有同質特徵的受試者。
基因型： 考慮到 GBA1 和/或 APOE 基因型在 LBD 中的潛在作用，患者招募可以從這些基因型的研究中受益。
疾病修飾療法： 這將允許在 LBD-AD 和其他合併 AD 病理的神經退行性疾病中測試 AD 疾病修飾療法，並準確選擇抗 α-突觸核蛋白療法的患者。
新的生物學分類系統： 為 PD 提出的新的生物學分類系統可能需要驗證性研究來評估 AD 合併症。
整合診斷標準： 還需要進一步努力將這些新標準與現有的 AD 標準相結合，以便全面了解 LBD-AD，包括非特異性過程 (例如神經軸突、神經膠質和突觸損傷) 的生物標記，以及非 AD 病理 (例如血管性腦損傷和突觸核蛋白病變) 的生物標記。

重點問與答

1. 阿茲海默症的病理變化在路易氏體疾病患者中有多普遍？

答：阿茲海默症的病理變化，例如澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結，在路易氏體疾病患者中相當常見，尤其是在那些出現認知障礙的患者中，是路易氏體疾病最常見的合併症，這表示兩種疾病的病理過程可能存在相互作用。

2. 阿茲海默症會如何影響路易氏體疾病的臨床表現？

答：阿茲海默症的合併症會影響路易氏體疾病的臨床表現和疾病進程。研究發現，患有阿茲海默症的路易氏體疾病患者可能出現較少的運動症狀和視幻覺，但認知能力下降的速度更快，且記憶缺失更明顯。

3.有哪些方法可以評估路易氏體疾病患者的阿茲海默症病理變化？

答”目前有多種生物標誌物可以用於評估路易氏體疾病患者的阿茲海默症病理變化，包括腦脊液生物標誌物（例如 Aβ42、tau 蛋白）、MRI 掃描（例如海馬體萎縮）和 PET 掃描（例如澱粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積）。但其表現和純AD患者可能有所不同。

在一項大型多中心 DLB 研究中，結合腦脊髓液分析和 PET 影像發現，不同 AT(N) 類型的相對頻率分別為：A−T− 約 40%、A+T− 約 30%、A−T+ 約 15% 和 A+T+ 約 15%。

4. 腦脊髓液中的阿茲海默症生物標誌物在路易氏體疾病中有何作用？

答：研究顯示，腦脊液中的阿茲海默症生物標誌物與路易氏體疾病的認知能力下降存在關聯。然而，這些生物標誌物在路易氏體疾病中反映神經病理學嚴重程度的能力可能不如在純粹的阿茲海默症中準確。

腦脊髓液 pTau181 濃度不能準確反映 NFT、路易氏體病理或 Aβ 斑塊的嚴重程度。腦脊髓液 total Tau 與路易氏體病理、Aβ 和 NFT 階段的升高更一致相關。

5. 血液中的 pTau 蛋白在診斷路易氏體疾病 – 阿茲海默症方面有何潛力？

答：血漿 pTau181 與 DLB 認知功能下降之間的顯著相關性只在一個研究但在其他研究中未能得到重複相同的結果. 血漿 pTau181 水平與 Aβ、tau 或路易氏體神經病理學負擔的相關性不一致。

6. 為什麼需要更精確地描述路易氏體疾病 – 阿茲海默症的臨床和病理特徵？

仔細描述路易氏體疾病 – 阿茲海默症的臨床和病理特徵，有助於改善臨床試驗的設計和患者分層，並促進開發針對特定疾病以及有合併症患者的治療方法

個人感想

在AD研究中所看到生物標記變化的結果，目前看起來並無法直接複製在LBD合併AD病理變化的測定，尤其是流體生物標記。
Amyloid PET, Tau PET 看起來是比較能拿來確定LBD患者是否合併有AD病理變化的檢測，至少這兩個檢查是直接對映腦部病理變化的。
在CSF 或 blood biomarkers上不確定是synuclein會影響AD biomarkers的表現，還是因為inflammation, synapse loss的變化影響到 AD biomarkers變化的程度，看起來和病理的相關性不好，最多只是能預測測認知功能的變化。
我們對神經退化性疾病的病理變化中，多種蛋白質和其它病變的交互作用還是了解的太少了。