511
這篇文章深入探討了 α-突觸核蛋白 (αSyn) 在帕金森氏症 (PD) 發病機制中扮演的角色，原來同樣是蛋白質聚集，αSyn的致病機轉和amyloid似乎大不相同呢？!
重點提問
1.αSyn 的生理功能究竟是什麼？
2.是什麼因素觸發了 αSyn 的聚集成塊？
3.αSyn 病理為何會分佈在特定腦區？
4.αSyn 聚集成塊與神經元功能障礙之間有何關聯？
5.αSyn 傳播在 PD 的發病和進展中扮演什麼角色？
6.具有 αSyn 聚集成塊的神經元是否註定死亡？
Research Priorities on the Role of α-Synuclein in Parkinson’s Disease Pathogenesis
文獻出處
αSyn 的生理功能
αSyn 的正常功能及其與疾病的關係：
- αSyn 功能缺失不會導致神經退化： 基因剔除研究表明，αSyn 功能缺失不會導致神經退化。
- αSyn 正常功能與疾病發展： 儘管 αSyn 功能缺失不直接導致神經退化，但 PD 的發生與 αSyn 的正常功能有關，因為PD可能涉及正常和異常功能的增加。
- 膜病變： PD 中大量的膜病變支持了 αSyn 功能增加的可能性。
膜結合 (Membrane Binding)
- αSyn 的特性：
- αSyn 是一種富含於突觸前末梢的小蛋白質，在突觸囊泡上的膜結合池和細胞質池之間循環。
- αSyn 的膜結合調控：
- 靜止狀態下，αSyn 與突觸囊泡結合；神經傳導物質釋放後，αSyn 從該位置解離。
- N 端和 C 端序列都被認為通過鈣結合、囊泡相關膜蛋白 2 (VAMP2)/突觸小泡蛋白-2、β-/γ-synuclein 或突觸蛋白來調節 αSyn 膜的相互作用。
神經傳導物質釋放 (Neurotransmitter Release)
- αSyn 與神經傳導物質釋放：
- 由於其突觸前位置和與突觸囊泡的假定關聯，αSyn 被認為參與神經傳導物質釋放，包括突觸囊泡池的行為和對融合機制的直接影響。
- 然而，αSyn 並非神經傳遞的必要組成部分。
- αSyn 過表達和聚集：
- 釋放的抑制似乎不需要經由聚集的αSyn。
- 過表達的 αSyn 對釋放的抑制可能涉及獨立於聚集的功能增益。
- 然而，αSyn 聚集也可能通過將生理活性 αSyn 募集到病理性聚集體中而導致 αSyn 功能降低，如在動物體內給予 αSyn 原纖維後會降低可溶性突觸 αSyn 。
- αSyn 表達和突觸可塑性：
- αSyn 水平會因生長因子和多種壓力源而上調，αSyn 可能不僅會啟動發病機制，還會對發病機制做出反應。
- 一些突變會影響膜結合。
αSyn 敲除研究
- αSyn 敲除的影響：
- 組成型或條件型 αSyn 敲除不會導致神經退化，但會導致活動亢進和運動障礙、視覺問題以及突觸前形態的改變。
- 功能性 αSyn 可能在已確診的 PD 中發揮保護作用的可能性一致，一項研究報告顯示，具有 REP1 多態性（導致 αSyn 表達降低）的 PD 患者在患上 PD 後的運動和認知結果更差。
αSyn 聚集的初始觸發因素
初始觸發因素
- 觸發機制尚不清楚： 觸發 αSyn 錯誤折疊和聚集形成的機制尚不清楚。
- αSyn 蛋白升高的機制： 基因、病理學和分子研究的數據支持 αSyn 升高主導nn 錯誤折疊的觀點，蛋白質積累促進了聚集途徑（寡聚化、纖維化和包涵體形成）。
- 不依赖蛋白質升高的機制： 這部分也可能導致錯誤折疊和聚集。
分子機制 (Molecular Mechanisms)
- αSyn 和其細胞環境的內在因素：
- 內在因素（例如，翻譯後修飾、清除率降低和蛋白酶體功能障礙）可能會受到環境條件的影響。
- 分子機制在聚集途徑中不同時間點作用不同：
- 在蛋白質錯誤折疊的初始階段，內在因素可能占主導地位。
- 較高的蛋白質濃度需要較長的處理時間，可能會增加形成進入聚集途徑的特定富含 β 鏈結構的可能性。
- αSyn 轉化為錯誤折疊形式：
- 可能是一個連續的過程，在某個時間點由於未知原因（例如，與年齡相關的蛋白質恆定功能障礙導致蛋白質清除受損），導致易於聚集的 αSyn 過多。
- 突變可能會改變 αSyn 的處理方式（折疊和/或清除）或膜結合和未結合蛋白質之間的關係，從而提高其細胞內濃度。
- 潛在的遺傳或非遺傳因素可能會不同地改變其他基因的調節（例如，編碼蛋白質恆定網絡成分的基因），從而影響分子途徑並最終影響 αSyn 折疊/錯誤折疊的情況。
- 模型研究：
- 模型是基於人工誘導的聚集，這可能涉及不同的機制，因為即使在表現出聚集的遺傳模型中也沒有重現自發性路易氏體的病理。
- 儘管 SNCA 突變很少見，並且在某些情況下，相關症狀與散發性 PD 中的症狀不同，但此類突變的分子效應可以提供對野生型 αSyn 錯誤折疊/聚集的深入了解。
- 新型研究設計：
- 重要的是使用遺傳模型設計新的研究，並開發從頭 αSyn 聚集模型，將遺傳/表觀遺傳、環境、發炎或其他促成蛋白質錯誤折疊的因素納入其中。
- 由於特定大腦區域中的 αSyn 積累可能是聚集過程中的主要因素，因此區域特異性條件 αSyn 增加的模型（最好避免 αSyn 過高）可以幫助評估導致錯誤折疊的機制。
- 最後，使用從研究觸發 αSyn 聚集的機制開始的分析方法來表徵這種共同的終末途徑，可能有助於支持或拒絕關於主要致病機制的假設。
主要致病機制 (Primary Causative Mechanisms)
- 內源性原因：
- αSyn 的定位（主要是突觸前、膜結合的，並且與膜囊泡循環相關）可能會增加對蛋白質處理的需求。
- αSyn 病變的分佈（大腦區域/細胞類型特異性）和蛋白質恆定網絡功能障礙相日女弓戈廿，時間也發揮著作用，因為 αSyn 病變用很多年去發展，可能是由於蛋白質恆定的逐漸下降。
- 可以應用與衰老相關的表觀遺傳變化在體外和體內創造衰老的生物環境。
- 多種細胞功能障礙機制的相互作用：
- 觸發 αSyn 聚集可能需要各種細胞功能障礙機制的相互作用，而不是單一的主要致病機制。
- 例如，代謝/能量損傷（由特定的生物環境（細胞類型和衰老）促進）可能在蛋白質恆定改變（過表達或清除受損）的情況下更為相關。
- 外源性原因：
- 與已確定的外源性原因相關的機制缺乏支持證據，並且大多數仍然是假說。
- 最近有一些關於可能導致免疫反應改變的感染因子（如尿路感染和 SARS-CoV-2 感染）以及隨後蛋白質負荷增加的有趣數據。
- 有證據表明 αSyn 在對細菌和病毒病原體的免疫反應中發揮作用。
決定 αSyn 病變分佈的因素
- 路易氏體 (LP) 的分佈：
- 根據 Braak 分期，假設中樞神經系統中的路易氏體從大腦（嗅覺上皮或腸道）擴散，但最近的研究認為是向心和離心擴散。
- 在老年人中，路易氏體似乎首先發生在嗅球中，只有一小部分個體發生在腦幹中，並且在外周更廣泛。
- 無論首先受影響的區域是哪個，目前尚不清楚為什麼 LP 分佈在大部分病程中僅限於特定的大腦區域。
- 需要考慮的因素：大腦連結組 (brain connectome) 的作用，細胞自主因素的作用，路易氏體在易受損神經元中的後果。
大腦連結組
- αSyn 預製原纖維 (PFF) 的擴散：
- 體外和體內研究表明，合成的 αSyn 預製原纖維 (pre-formed fibrils, PFF) 可以誘導 αSyn 病變（通過 pS129 偵測）逆行（從突觸後到突觸前受體）和順行（從細胞體到軸突末梢到突觸後受體）擴散，人類的路易氏體傳播可能是雙向的。
- 擴散機制的相似性：
- 介導擴散的機制對於自然發生的 αSyn 聚集體（從人類 LP 中提取的物質）和合成的 αSyn PFF 可能是相似的，儘管與阿茲海默症的病變不同，LP 並沒有像類普里昂 (prion-like) 內化預期的那樣與 PD 大腦中的硫酸乙酰肝素蛋白聚醣或醣胺聚醣共定位。
細胞自主因素
- 路易氏體 的持續性和毒性：
- 儘管路易氏體傳播可能與細胞類型無關，但其持續性和毒性可能是細胞類型特異性的，並且還取決於 αSyn 表達程度。
路易氏體的影響
- 不同神經元群體對路易氏體 的耐受性：
- 由於不清楚的原因，一些神經元群體似乎可以耐受 路易氏體而不會死亡（例如，迷走神經的背側運動核 [DMV] 膽鹼能神經元），而另一些神經元則會死亡（例如，黑質緻密部 [SNc] 多巴胺能神經元）。
αSyn 聚集與神經元功能障礙之間的關係
基因遺傳
- SNCA 致病變異：
- SNCA 中的致病變異或其基因座的倍增會導致具有高外顯率的 PD 侵襲性臨床病理綜合徵。
- αSyn 的功能增益效應：
- αSyn 的功能增益效應，具有明確的劑量反應關係（三倍體病例比重複病例更嚴重）。
- 錯義missense突變：
- 錯義突變會改變 αSyn 的摺疊情況，從而影響其聚集傾向及其與蛋白質夥伴和脂質/膜的相互作用。
- 全基因組關聯研究 (GWAS)：
- GWAS 表明 SNCA 是區分散發性 PD 與對照組的最重要基因座，並且 SNCA 基因內的(SNP 與較早的發病年齡相關。
病理學和模型系統
- αSyn 濃度的爭議：
- 關於 αSyn 在 PD 中是總體升高還是僅向更不可溶的構象轉變，存在一些爭議。
- αSyn mRNA 的研究：
- 與對照組相比，在散發性 PD 中，SNCA mRNA顯著升高。
- 在人類誘導多能幹細胞 (iPSC) 衍生的多巴胺能神經元中，當內源性 αSyn 與 PFF 播種聚集時，SNCA mRNA 也會升高。
- αSyn 聚集體的形成：
- 人類病理學的發現表明，αSyn 以蒼白體或蒼白神經突的彌散積累可能首先形成，演變成更緻密的結構，最終呈現成熟路易氏體的緻密結構，不僅包含 αSyn 原纖維，還包含細胞伴侣蛋白、膜蛋白、脂質、細胞器和細胞骨架成分。
- 毒性可能是由這個過程引起的。
- 路易氏體 (LP) 的影響：
- 在實驗模型中，一系列蛋白質、囊泡和細胞器被隔離在成熟的路易氏體樣結構中。
- 路易氏神經突也可能破壞軸突運輸和樹突棘，從而削弱神經元正確處理突觸信息或將該信息傳遞給其他神經元的能力。
- 神經元功能障礙或神經退化：
- 路易氏體可能並非神經元功能障礙或神經退化所必需的。
- 在一小群被歸類為 Braak 1 期和 2 期（即 路易氏體 累積在黑質緻密部 [SNc] 之前）的患者中，在 SNc 中已經觀察到大約 12% 的細胞損失。
- 嚴重的黑質變性和左旋多巴反應性帕金森病可能在完全沒有路易氏體的情況下發生。
- 大多數具有 PRKN 雙基因突變的帕金森病患者和一部分具有 LRRK2 突變的病例也是沒有明顯的路易氏體。
αSyn 擴散在 PD 發病和進展中的作用
實驗研究
- 識別病理學開始的解剖位置：
- 預計通過定義 αSyn 種子的潛在注射位點，以最忠實地概括類prion病理進展，從而改進 PD 的實驗模型。
- 磷酸化 αSyn (pS129) 的使用：
- 然而，這些模型通常依賴於磷酸化 αSyn（通常是 pS129）來檢測和監測致病蛋白的擴散。
- 這種方法依賴於幾個假設，尤其是所有致病性 αSyn 都在一個特定殘基上磷酸化。
- 然而，體外和體內研究表明，pS129 並非致病性 αSyn 形成所必需的。
- αSyn 錯誤摺疊和擴散：
- 人們越來越認識到，αSyn 錯誤摺疊和擴散遠早於通過傳統免疫組織化學方法可檢測到的病理性包涵體的形成。
類prion擴散假說
- 疾病進展：
- 一個普遍的假設是，疾病進展是由 αSyn 的類prion擴散引起的。
- αSyn 原纖維株：
- 重要的是，通常用於研究此過程的實驗模型依賴於各種 αSyn 原纖維株，包括患者來源的和合成的原纖維株。
- αSyn 應變的滴度：
- 鑑於越來越多的結構研究發現了獨特的 αSyn 應變，該領域需要為正在使用的每種 αSyn 應變制定滴度的操作定義。
- 觸發病理學：
- 儘管顯著觸發了病理學，但不同實驗室的不同原纖維來源和製備阻礙了比較與 PD 發病機制相關的應變特異性發現。
臨床研究
- 路易氏體與神經退化的關係：
- 眾所周知，路易氏體作為病理性 αSyn 的當前標誌物，不足以引發神經退化。
- 大約 15% 看似健康的老年人患有偶然路易氏體病 (iLBD)，沒有明確的證據表明存在廣泛的神經退化。
- αSyn 病理學誘導神經元功能障礙：
- 即在沒有神經退化的情況下，αSyn 病理學在多大程度上誘導神經元功能障礙。
- 功能障礙是否發展為神經元損失：
- 確定功能障礙是否不可避免地發展為神經元損失，以及功能障礙是否可以通过適當的治療逆轉也很重要。
- 臨床帕金森病的惡化：
- 重要的是，臨床帕金森病的進行性惡化並不一定表明進行性神經退化，即使在這種情況下，也可能不是由於致病性 αSyn 的進一步擴散。
- 進行性神經元功能障礙：
- 進行性神經元功能障礙，無論最初是否由 αSyn 觸發，都可能由於不再需要 αSyn 的不同病理生物學過程而發生。
- 對於進行性黑質緻密部 (SNc) 神經退化，可以假設類似的現象。
- 致病性 αSyn 影響 SNc：
- 或者，一旦致病性 αSyn 影響了 SNc（可能是通過細胞間類prion擴散），其他關鍵的病理生物學過程就會被觸發，並且能夠獨立驅動神經退化過程。
- 如果是這種情況，與進一步的 αSyn 擴散相關的後續疾病進展可能只有在其他大腦區域受到影響時才會在臨床上表現出來（例如，進行性認知衰退、其他非多巴胺能表現的發展）。
- 需要有可靠的生物標記：
- 因此，迫切需要可靠的生物標記來檢測和量化活體患者體內致病性 αSyn 的存在和擴散，以及用於神經元功能障礙和神經退化的更靈敏和更廣泛的生物標記。
帶有 αSyn 聚集體的神經元是否注定死亡？
αSyn 聚集體與細胞死亡：
- 在一些與顯著細胞死亡無關的大腦區域觀察到 αSyn 聚集體，這表明並非所有具有 αSyn 聚集體的神經元都注定要死亡。
αSyn 聚集體的多樣性
- αSyn 病理學：
- αSyn 病理學需要 αSyn 聚集體的形成，包括原纖維，原纖維是 路易氏體中發現的主要蛋白質聚集體。
- 病理解剖大腦中 αSyn 聚集體的免疫組織化學表徵揭示了高度多樣化的結構，從點狀到彌散聚集體，再到具有放射狀細絲的高度濃縮的嗜酸性結構，以及由膜細胞器、脂質和分散原纖維的高度複雜混合物組成的其他類型的包涵體。
- αSyn 聚集體的類型：
- 這些不同類型的 αSyn 聚集體可能代表 (1) 路易氏體形成途徑上的不同物種或不同類型的 αSyn 聚集體，(2) 由不同聚集途徑或細胞相互作用組產生的 αSyn 聚集體，或 (3) 作為細胞中和其活性反應的一部分而被差異修飾和重塑的聚集體。
- αSyn 寡聚體特異性抗體：
- 開發 αSyn 寡聚體特異性抗體是可能的，但迄今为止已被證明具有挑戰性。
- 區分 αSyn 寡聚體形式的抗體：
- 另一個挑戰是開發區分 αSyn 的動態生理寡聚體形式與非天然和潛在致病寡聚體形式的抗體，特別是考虑到我們缺乏對天然寡聚體的生化和結構特性的了解。
αSyn 聚集體的生化修飾
- αSyn 聚集體的生化修飾：
- 可以改變它們對神經元功能和存活的影響。
- 截短的 αSyn：
- 最近有研究顯示，截短的 αSyn 存在於星形膠質細胞 SMP 中。
- 然而，這是否代表致病性物種或僅僅是神經膠質細胞介導的纖維狀 αSyn 清除仍然未知。
- 轉譯後修飾在 αSyn 發病機制中的作用：
- 儘管在從 PD 大腦中分離的病理性 αSyn 聚集體中 consistently 觀察到多種轉譯後修飾（例如，磷酸化 [Y39、S87、S129、Y125]、硝化 [Y39、Y125]、多個 N 端賴氨酸殘基的泛素化、N 端和 C 端截短），但在疾病進展的不同階段對 αSyn 轉譯後修飾的機轉尚不清楚。
αSyn 聚集和神經退化的時間過程
- 縱向單細胞追踪研究：
- 為了確定神經元中 αSyn 的積累和/或聚集是否足以誘導神經退化，必須能夠進行縱向單細胞追踪研究，其中 αSyn 聚集的誘導以及 路易氏體樣聚集體的形成和細胞死亡發生在一個確定的和合理的時間段內。
- 這目前在人腦中是不可能的，唯一能夠進行此類研究的臨床前模型是基於 PFF 播種的 αSyn 擴散模型，該模型不能完全概括 PD 病理學。
- αSyn 成像劑：
- 鉴於缺乏允許直接監測此過程的 αSyn 成像劑，在表達螢光形式蛋白質的細胞和小鼠模型中進行的研究能夠監測 αSyn 聚集動力學，同時還可以追踪包含 αSyn 聚集體的神經元的命運。
- αSyn 原纖維的介入：
- 將 αSyn 原纖維攝取到不表達 αSyn 的神經元中不會誘導神經元功能障礙或死亡，而將 αSyn 內化到原代神經元中會誘導 αSyn 纖維化、αSyn 包涵體的形成和神經元丟失。
- αSyn 播種和原纖維生長：
- 這些觀察結果表明，αSyn 播種和原纖維生長的過程，而不是僅僅攝取或存在於神經元中的 αSyn 聚集體，是 αSyn 毒性和細胞死亡的主要驅動因素。
結論
建議的研究方向
- αSyn 的生理功能： 建議使用生理系統/模型來描述 αSyn 在其原生環境和非疾病狀態下的功能，並研究其與脂質和蛋白質的相互作用、在細胞區室中的功能以及在免疫反應中的作用。
- 疾病相關突變的影響： 建議分析疾病相關突變對 αSyn 功能和原纖維結構的影響，包括蛋白質結構、生理特性和毒性的變化。
- αSyn 的調節和度： 建議對 αSyn 的調節和 αSyn 濃度的作用進行系統分析，包括從轉錄到轉譯後調節，以及細胞類型特異性。
- αSyn 聚集的觸發機制： 建議考慮細胞類型特異性、細胞區室和時間要求，研究 αSyn 聚集的觸發機制，並使用老年動物（包括老年非人類靈長類動物）和老年人類類器官作為模型。
- αSyn 聚集的模型： 建議開發概括 αSyn 聚集不同階段的細胞和動物模型，包括寡聚化、纖維化和包涵體形成的過程。
- αSyn 聚集的從頭模型： 建議開發 αSyn 聚集的從頭動物模型，將環境、發炎和其他導致錯誤摺疊的因素納入模型中。
- αSyn 摺疊/錯誤摺疊和聚集的主要機制： 建議設計多靶點研究，探討 αSyn 摺疊/錯誤摺疊和聚集的主要機制，包括各種機制（例如，氧化壓力、Ca2＋ 升高、代謝/能量變化）的相互作用。
建議的策略/方法
- 使用基因組學、轉錄組學、表觀遺傳學、蛋白質組學、原位（空間）組學和功能研究來表徵易受 路易氏體影響和對路易氏體有抗性的神經元。
- 生成 路易氏體分佈的無偏差、定量連結組圖譜，包括突觸連結的數量和強度，並考慮動物物種的差異。
- 建立標準化的實驗方法來評估體內模型中 αSyn 的擴散，包括 αSyn 原纖維的操作定義和常用分離和給藥方法。
- 開發從生物材料（如腦勻漿或腦脊液）中忠實擴增疾病相關結構的方法。
- 開發更好的工具來標記各種形式和細胞位置的 αSyn，包括抗體、配體、感測器和其他標記，並應用於模型系統和人腦組織。
- 分析模型和人類中對路易氏體的細胞反應，目標是在單細胞和群體水平上進行功能讀數（例如，代謝變化）。
- 應用縱向成像研究，並改進空間和時間解析度。
- 開發可靠的生物標記來檢測和量化致病性 αSyn 的存在和擴散，以及更靈敏和更廣泛的神經元功能障礙和神經退化生物標記。
- 進行大型前瞻性研究，以確定 αSyn 生物標記陽性個體的自然史。
重點問答
1.αSyn 的生理功能究竟是什麼？
儘管 αSyn 在神經元中大量存在，特別是在突觸前神經末梢富集，但其確切功能仍然撲朔迷離。現有研究顯示，αSyn 可能參與神經傳導物質釋放、突觸囊泡循環和與細胞膜結合等。然而，αSyn 缺乏症模型卻只表現出輕微的臨床症狀，這意味著 αSyn 並非神經傳遞的必要組成部分。究竟 αSyn 的真正功能為何，仍有待進一步研究。
2.是什麼因素觸發了 αSyn 的聚集成塊？
αSyn 的錯誤摺疊和聚集成塊是帕金森氏症的重要病理特徵，但其觸發機制仍然是一個未解之謎。可能導致 αSyn 聚集成塊的內源性和外源性因素，包括：
●內源性因素 (例如氧化壓力、鈣離子濃度升高、代謝/能量變化、自身免疫)
●外源性因素 (例如感染、微生物群變化、物理/頭部創傷、免疫反應改變、炎症)。
這些複雜且多元的因素如何交互作用，最終導致 αSyn 的聚集成塊，仍需更深入的研究來釐清。
3.αSyn 病理為何會分佈在特定腦區？
文章探討了三個可能影響 αSyn 病理分佈的因素：
●腦神經網路連接: 體外和體內研究都表明，αSyn 病理可以沿著神經網路雙向傳播。但為什麼 αSyn 病理只分佈在特定腦區，而不是擴散到整個大腦？這可能與不同腦區神經連接的強度和類型有關。
●細胞自主因素: 不同類型的神經元對 αSyn 病理的易感性可能不同。有些神經元可能更容易攝取 αSyn 纖維，而另一些神經元可能擁有更強的清除 αSyn 聚集體的能力。
●αSyn 病理對易損神經元的後果: αSyn 病理可能導致神經元功能障礙和死。但有些神經元似乎可以耐受 αSyn 病理，而不會死亡。為什麼會有這種差異？這可能與不同類型神經元的代謝需求和生物能量儲備能力有關。
4.αSyn 聚集成塊與神經元功能障礙之間有何關聯？
αSyn 聚集成塊與帕金森氏症之間的關係密切，但其確切的致病機制仍不清楚。文章提出了以下問題：
●αSyn 聚集成塊是導致神經元功能障礙和死亡的直接原因嗎？
●還是 αSyn 聚集成塊只是帕金森氏症的一種伴隨現象，而真正的致病因素是其他機制？
●αSyn 聚集成塊的不同形式（例如寡聚體、纖維、路易小體）對神經元功能的影響是否不同？
αSyn 寡聚體可能比路易氏體更早出，並且可能更具毒性 。αSyn 聚集體可能會干擾細胞膜的正常功能，損害神經元的突觸結構，並導致細胞運輸和能量代謝的障礙。
5.αSyn 傳播在 PD 的發病和進展中扮演什麼角色？
αSyn 病理的傳播被認為是帕金森氏症進展的關鍵因素但目前缺乏可靠的生物標記物來檢測和量化致病性 αSyn 的存在和傳播。這也限制了我們對 αSyn 傳播在帕金森氏症發病和進展中作用的理解。
6.具有 αSyn 聚集成塊的神經元是否註定死亡？
一些腦區存在 αSyn 聚集成塊，但沒有明顯的細胞損失，這表明並非所有具有 αSyn 聚集成塊的神經元都注定死亡。
個人想法
- 目前對αSyn的理解真的是遠不如對amyloid 和 tau的了解。
原來同樣是蛋白質聚集，αSyn的致病機轉和amyloid似乎大不相同呢！
αSyn對神經細胞的毒性似乎沒有那麼高，目前的研究看起來是對神經功能造成了影響，但卻不是造成神經細胞死亡。的確，PD的病人大腦萎縮的情形並不嚴重，主要是對多巴胺功能上的影響。
- 原來目前無論是動物或是細胞模型，雖然可研究αSyn的作用，但似乎無法複製由αSyn進展到Lewy bodies的出現。
- 在PD的患者中一般αSyn的升高不見得那麼明顯，聚集性的αSyn才是重點，所以目前生物標記的檢驗也是以用SAA (Seed amplification assays) 方式測得會聚集的αSyn。