Non-clinical Studies（非臨床階段）

基礎： 組合療法的前期研究目的在確認安全性、藥動學交互作用與潛在協同效應。由於阿茲海默症的病理複雜，傳統動物模式往往無法完全模擬人類病程，因此必須結合新興替代方法（New Approach Methodologies, NAMs）。
組合應用：

• 透過轉基因AD動物模型觀察Aβ、tau與發炎反應對藥物組合的分子路徑影響。

• 新興替代模型（NAMs）:包括iPSC衍生神經元、腦類器官與微流體平台，可進行多成分毒理與藥效評估。

• 若為「雙新藥組合」，兩成分皆須各自具備單獨安全資料；若為「已核准藥＋新藥」組合，則可聚焦於交互作用與加乘效應。
  範例： 多數已發表的AD前臨床組合研究仍停留於Aβ＋抗氧化或抗發炎層面，尚少成功轉入人體試驗。FDA鼓勵以NAMs取代傳統動物試驗，以加速「first-in-human」進程。
  目的： 以多模型策略提前排除高風險組合，聚焦具協同藥理潛力的候選對，降低後期失敗率與倫理負擔。

第一期臨床試驗

基礎： Phase 1的重點不在療效，而是釐清安全性與藥動交互作用。組合藥的設計需先界定「相互影響」與「獨立代謝」的平衡。

動物模型的局限：AD 動物模型雖然有助於研究特定分子路徑的藥效，但無法完全重現人類 AD 的複雜性，也無法預測臨床試驗的反應。
組合應用：

• 劑量遞增設計（Dose-escalation）：兩成分交錯遞增，以確保整體耐受性。

• 重疊或交叉設計：先單獨給A、B，再合併給AB，以觀察藥動差異。

• FDA 對新組合的建議 (NME + NME)：

  • 當組合中的「兩種」藥物都是新分子實體（NMEs）時，FDA 鼓勵對「每種」NME 進行完整的非臨床評估（如毒理學、藥代償動力學 ADME 等）。

  • FDA 也建議對「組合本身」進行非臨床研究。

  • 如果這兩種藥物未來「只會」以組合形式使用，那麼可能僅需對組合進行毒理學研究，而無需評估單獨的 NME。

• FDA 對 Add-on 組合的建議 (NME + 已上市藥物)：

  • 當一種 NME 計劃作為 add-on 添加到已上市藥物（如 anti-amyloid MAB）時，非臨床研究應集中在該 NME 上（已上市藥物的數據已完備）。

  • 對於 AD 這樣的慢性疾病，FDA 建議在最適當的物種上，進行一項長達 90 天的「橋接研究」（bridging study），以評估該「組合」的安全性。

Phase 1 目的：無論是單藥還是組合開發，Phase 1 的標準目標一致：

• 確定最大耐受劑量（MTD）。

• 確定劑量限制性毒性（DLT）。

• 評估藥物動力學（PK）參數，包括食物效應和潛在的藥物交互作用。

• 評估 CNS 穿透性（如血漿：CSF 比例）。

• 建立劑量-反應關係（尤其是對生物標記的影響），以指導 Phase 2 的劑量選擇。

Add-on 策略的 Phase 1：如果一種新藥計劃 add-on 到已上市藥物，Phase 1 僅需專注於該新藥（已上市藥物的 Phase 1 已完成）。

• 何時必須在 Phase 1 測試組合：

  • 如果預期兩種藥物間存在「藥物交互作用」或「疊加的毒性」，則「必須」在 Phase 1 就進行組合研究。

  • 這適用於「兩種皆為新藥」或「一種新藥 + 一種已上市藥物」的組合。

• Phase 1b 的探索：可考慮使用開放標籤（Open label）的 Phase 1b 研究來評估組合的安全性，並收集初步的療效信號。

第二期臨床試驗

基礎： 此階段是驗證「協同效應」的核心。相較單藥試驗，Phase 2需能解析每一成分的獨立與互動貢獻。
組合應用：

• 採用2×2因子設計：四組（A、B、AB、Placebo），可直接估算加乘效應及交互項。

  • 分組 (四組)：藥物 A、藥物 B、組合 AB、安慰劑 (Placebo)。

  • 優勢：此設計是 Phase 2 的首選（如圖 3 所示），因為它能「同時」探索多個關鍵問題：

    1. 每種藥物（A 和 B）對組合療效的「獨立貢獻」。

    2. 每種藥物的單藥療效與安全性。

    3. 潛在的藥物交互作用或疊加毒性。

  • 決策：若組合 AB 的效果並未優於其中一個單藥（A 或 B），則組合療法的開發可能是不必要的。

「快速失敗」（Fast Fail）策略：

• 用於「新型組合」 (Novel combination)（如圖 1）：

  • 分組 (兩組)：組合 AB vs. 安慰劑。

  • 決策：如果組合 AB 未顯示優於安慰劑，則整個開發計畫（A, B, AB）都應停止或重新評估。如果 AB 成功，才需進一步測試 A 和 B 的獨立貢KA。此策略旨在加速發現療效。

• 用於「附加療法」 (Add-on therapy)（如圖 2）：

  • 分組 (兩組)：Add-on 組合（新藥 + MAB） vs. 標準照護（MAB）。

  • 決策：如果 add-on 組合未顯示優於單獨使用 MAB，則該新藥的 add-on 計畫應停止或重新考慮（如劑量是否優化）。

適應性設計 (Adaptive Design)：

• 可在因子設計的基礎上進行調整。例如，如果在試驗中途發現單藥 A 或 B 的療效不如組合 AB，則可中止單藥組，將開發資源集中於組合 AB。

• 適應性設計有助於節省時間和所需的受試者數量。

Phase 2 的決策依據：

• Phase 2 的決策（Go/No-Go）主要依賴「生物標記的結果」。

• 臨床結局（Clinical outcomes）在此階段可能僅看效應值（effect size）、跨指標的一致性或反應幅度，而不強求達到統計顯著性。 

第三期臨床試驗

基礎： Phase 3需在真實臨床情境中驗證長期療效與安全性。由於組合療法涉及多變數，傳統雙臂試驗已不敷使用。

• 目標轉變：生物標記在 Phase 2 中指導決策；但在 Phase 3，必須證明「臨床療效」（Clinical efficacy）才能獲得藥物批准（除非是加速批准或預防試驗）。

• 設計依賴 Phase 2 的結果：Phase 3 的試驗設計，完全取決於 Phase 2 解決了多少問題。

• 情境 1（最簡單）：雙臂 Add-on 試驗：

  • 前提：如果 Phase 2 已明確證實新藥作為 add-on（添加至 MAB）的貢獻。

  • 設計：Phase 3 僅需一個雙臂研究：「組合（新藥 + MAB）」 vs. 「MAB 單獨使用」。此設計足以證實組合的療效及新藥的貢獻。

• 情境 2（較複雜）：2×2 析因設計：

  • 前提：如果 Phase 2 後，對於各藥物的獨立貢獻仍有重大疑問。

  • 設計：可能需要在 Phase 3 重複 2×2 析因設計（A, B, AB, Placebo）。

• 情境 3（中等）：三臂試驗：

  • 前提：用於評估組合的優越性（如圖 4 所示）。

  • 設計：藥物 A vs. 藥物 B vs. 組合 AB。

  • 判讀：如果組合 AB 優於藥物 A，則證明藥物 B 有貢獻。如果組合 AB 優於藥物 B，則證明藥物 A 有貢獻。

分析與規劃策略

• 基礎： 組合療法試驗資料結構複雜，需建立動態決策架構以快速篩除無效組合。

• 特有挑戰 1：更高的流失率 (Attrition)：組合療法可能帶來兩種或多種藥物的副作用疊加，導致試驗流失率高於單藥試驗。這在規劃樣本數時必須被納入考量，以保持統計效力。

• 特有挑戰 2：藥物交互作用：組合可能產生「協同效應」（Synergistic）、「疊加效應」（Additive）或「拮抗效應」（Antagonistic）。這些效應需在非臨床階段就進行表徵，以便在臨床試驗中進行模擬和分析規劃。

• 決策規則 (Decision Rules)：必須在試驗前就「預先指定」決策規則（例如，基於生物標記或臨床結局的 Go/No-Go 標準），這能增加試驗結論的可信度。

• 貝氏適應性設計 (Bayesian Adaptive Designs)：

  • 適用時機：當試驗在「反應人群」、「最佳劑量」或「最佳結局指標」方面存在高度不確定性時，貝氏設計特別有用。

  • 優勢：雖然需要更嚴格的預先規劃，但它允許在試驗進行期間，根據收集到的數據，動態調整關鍵的試驗特徵。

組合療法的平台試驗設計

• 定義：平台試驗（Platform trials）由一個「主協議」（master protocol）管理，允許同時評估多種療法。

• 運作模式：進入平台的療法會根據試驗中收集到的數據，決定是進入下一階段，或是被中止（discontinued）。

• 核心優勢（營運效率）：

  • 共享設施：擁有一個常設的（standing network）試驗中心網絡。

  • 共享數據：可共享安慰劑組的數據（pooled placebo data），減少所需招募人數。

  • 無縫銜接：可以從一個藥物或組合的測試，無縫過渡到下一個。

• 數據積累：平台試驗有助於跨越多種不同干預措施，積累關於新型生物標記和臨床結局的寶貴數據。

• 適應性：試驗過程中獲得的「學習」會被即時納入試驗決策中。

• 規劃的複雜性：

  • 平台試驗的靈活性，需要「極度詳盡」的事前規劃，必須預先指定所有試驗操作。

  • 所有的分析方法和決策規則都必須「預先確定」（prospectively determined）。

• AD 領域的範例：DIAN-TU 和 Alzheimer Tau Platform 是目前 AD 領域中，已在應用平台試驗方法開發 add-on 組合療法的代表。