這個長期追蹤研究探討阿茲海默症患者常見的睡眠障礙與阿茲海默症進展之間的關聯，特別是總睡眠時間與大腦類澱粉蛋白和tau蛋白負擔、皮質萎縮、認知功能障礙及其隨時間的變化之間的關係。
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回顧性世代研究，參與者為amyloid PET 陽性的阿茲海默症患者。
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阿茲海默症患者較長的總睡眠時間與睡眠相關的皮質和皮質下區域的tau蛋白累積以及記憶功能衰退相關。
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阿茲海默症患者較長的總睡眠預測了tau蛋白累積的進展。
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評估較長的總睡眠時間可能可作為疾病嚴重程度和預後的標記。
Association of Sleep Disturbances With Brain Amyloid and Tau Burden, Cortical Atrophy, and Cognitive Dysfunction Across the AD Continuum
睡眠障礙在阿茲海默病程中與大腦類澱粉蛋白和Tau蛋白負擔、皮質萎縮及認知功能障礙的相關性
文獻出處
背景
阿茲海默症睡眠障礙類型：阿茲海默症患者常見入睡困難、睡眠時間變化、夜間頻醒及日間嗜睡，隨病情加劇而惡化，影響14%至69%的患者。
睡眠障礙與阿茲海默症關聯：睡眠障礙也會加重阿茲海默症的症狀，顯示出雙向影響。動物模型和睡眠剝奪研究顯示其與類澱粉蛋白和tau蛋白的增加相關。
睡眠障礙與阿茲海默症進展的速度：研究指出睡眠障礙與阿茲海默症、類澱粉蛋白累積和認知功能衰退相關，但大多數研究對象為健康成人，缺乏針對阿茲海默症患者的深入研究。
研究目的
- 睡眠障礙類型與阿茲海默症的相關性：調查睡眠障礙的類型及其與阿茲海默症影像生物標誌和認知功能的橫斷面和縱向關聯。
- 睡眠障礙對阿茲海默症疾病進展預測：假設任何與睡眠質量相關的參數可能與類澱粉蛋白和tau蛋白負擔以及認知功能障礙相關，並可預測阿茲海默症進展的速度。
研究方法
研究族群
研究型式： 回顧性世代研究
研究對象：臨床前期(preclinical)阿茲海默症、前驅期阿茲海默症、及阿茲海默失智症患者。
研究時間地點：2015年1月至2021年10月，Gangnam Severance Hospital, Yonsei University Health System記憶門診
阿茲海默症診斷：FBB amyloid PET陽性。
評估與追蹤：所有參與者進行了詳細的神經心理測試、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）、腦部MRI，FBB amyloid PET 和18F-flortaucipir (FTP) tau PET檢查，所有基線檢查在6個月內完成。部分參與者每2至3年進行追蹤，有二或三次追r蹤評估資料。
基因： 脂蛋白E（APOE）的基因檢測
排除標準：：(1) 腦部MRI觀察到的局部腦病變、嚴重的白質病變、多發性梗塞或水腦；(2)有 帕金森症狀，包括靜止震顫、動作遲緩、僵硬和姿態不穩；(3) 存在其他可能影響研究的神經、精神或代謝疾病。
評估項目
- 睡眠質量評估工具：
- 韓文版匹茲堡睡眠質量指數（PSQI-K），評估過去一個月睡眠習慣
- PSQI組成與評分：PSQI包含18個項目，生成7個分組分數：主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠持續時間、慣常睡眠效率、睡眠障礙、使用睡眠藥物、和日間功能障礙。每個問題的分數範圍為0至3分，總分範圍為0至21分，分數越高表示睡眠質量越差。
- 睡眠相關藥物調查：記錄參與者是否服用與睡眠相關的藥物，包括 benzodiazepines, nonbenzodiazepine sleep medications (zolpidem, zopiclone, zaleplon, and eszopiclone), 、褪黑激素、抗組織胺藥、抗精神病藥和抗抑鬱藥，以及用於治療失智症症狀的藥物，如乙醯膽鹼酯酶抑制劑和memantine。
PET掃描：
掃描設備：使用Biograph mCT PET/CT掃描儀（Siemens Medical Solutions, Malvern, PA)。
影像獲取時間: 在注射18F-florbetaben和18F-flortaucipir後分別於80分鐘和90分鐘進行20分鐘的掃描。
劑量：amyloid PET，注射297.9 ± 34.5MBq的18F-florbetaben；對於tau PET，注射281.2 ± 35.2MBq的18F-AV-1451。
掃描程序：兩次PET掃描在不同日子進行。
影像處理與參數：PET影像的矩陣大小為256 × 256 × 223，體素尺寸為1.591 × 1.591 × 1毫米
- MRI
- 設備：3T brain（Discovery MR750; GE Medical Systems, Milwaukee, WI）獲取T1加權腦部磁共振影像，採用3D損壞梯度回波序列。
成像參數：T1 weighted image ，矩陣大小 = 512 × 512，體素尺寸 = 0.43 × 0.43 × 1毫米。
- 影像處理
- MRI
FreeSurfer：使用FreeSurfer 5.3生成參與者特定的感興趣區域（VOIs），對映PET影像，和測量皮層厚度。
皮層和皮層下區域分割：將皮層和皮層下區域分割為112個區域。合併相關區域和VOIs後，在FreeSurfer空間內創建包含23個皮層和6個皮層下區域的參與者特定 VOI mask images。
PET
影像處理與區域攝取量測量：使用SPM12和MATLAB軟體處理。
標準化攝取值比（Standardized uptake value ratio, SUVR）：計算VOI內SUVR值。
FTP-SUVR測量：對應於每個Braak階段的區域計算VOI內測量值。
基底前腦（Basal forbrain, BF）體積測量：因為BF在控制睡眠和清醒中扮演重要角色，所以特別測量BF體積。
- MRI
認知功能評估
詳細神經心理評估：標準化Seoul Neuropsychological Screening Battery評估。評估不同面向的認知功能，包括注意力、語言、視覺空間能力、記憶力、執行功能和一般認知功能。
一般認知功能測試：使用臨床失智症評分總和(clinical dementia rating -sum of boxes, CDR-SB) 和韓文版MMSE 來評估認知功能。根據與年齡和教育校正的常模木，計算所有相關測試的標準化z分數。
分析所包含的測試：
注意力: digit span forward and backward
語言能力： 韓文版波士頓命名測試
視覺空間能力： copying item of the Rey-Osterrieth Complex Figure Test
記憶力： immediate recall, 20-minute delayed recall, and recognition items of the Rey-Osterrieth Complex Figure Test and Seoul Verbal Learning Test
執行力： semantic and phonemic Controlled Oral Word Association Test and Stroop color reading test 。
認知面向綜合分數計算：將各面向內的測試，通過將z分數相加並除以測試數量，計算每個認知面向的綜合分數
- APOE 基因型
- 使用Wizard Genomic DNA Purification kit，TaqManSNP Genotyping Assay
分析方法
統計分析工具：SPSS version 25, R version4.0.3。
- 基線人口統計、睡眠和神經心理學特徵分析：針對連續變量進行變異數分析，類別變量則根據適宜性使用Pearson χ2 test or Fisher exact test.
- FTP-SUVR、皮層厚度和基線認知相關性：General linear model。
- 基線睡眠持續時間與長期變化相關性分析： 利用線性混合模型進行研究，並校正年齡、性別、教育年、臨床失智症評分分項總分、APOE ε4、使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑、使用memantine、使用與睡眠相關的藥物和總顱內體積等變量。
- 臨床前期阿茲海默症至產生臨床症狀的阿茲海默症及至阿茲海默失智症轉變風險評估：採用Cox regresson model ，校正上述變量。
結果
參與者基本特徵
參與者：
共包括138名阿茲海默症患者（15名臨床前期阿茲海默症、62名prodromal 阿茲海默症、61名阿茲海默失智症）。
62名（8名臨床前期阿茲海默症、31名prodromal 阿茲海默症、23名阿茲海默失智症）參與者在基線後2-3年進行了第二次追蹤評估
- 30名（5名臨床前期阿茲海默症、17名prodromal 阿茲海默症、8名阿茲海默失智症）參與者在第二次追蹤後2-3年進行了第三次追蹤評估。
- 基本資料特徵：
- 在年齡、性別、教育、APOE ε4基因型或使用與睡眠相關的藥物方面，三組之間無差異。
- 睡眠持續時間：prodromal 阿茲海默症組與阿茲海默失智症組有差異，但其他分項分數和PSQI總分在各組之間無差異。
- 阿茲海默失智症組的總睡眠時間顯著較長，平均為7.4 ± 1.6小時，臨床前期阿茲海默症組為（6.5 ± 1.4小時；p = 0.026）, prodromal 阿茲海默症組為（6.6 ± 1.4小時；p = 0.001）相比。
基線總睡眠時間與基線及長期類澱粉蛋白沉積的關聯：
不相關： 基線總睡眠時間與amyloid PET 皮層及皮質下區域的SUVR，無論在基線况長期追蹤的變化都沒有顯著相關性。
基線總睡眠時間與基線及長期Tau蛋白沉積的關聯：
- 基線總睡眠時間與FTP- tau SUVR的正相關：基線總睡眠時間與多個皮層和皮質下區域的tau SUVR呈正相關，顯著差異顯示在島葉、扣帶皮層、枕葉、下顳葉皮層、楔前葉precuneu、杏仁核、海馬迴和基底前腦。
- 基線總睡眠時間與長期tau-SUVR變化無關：基線總睡眠時間與隨時間的長期tau-SUVR變化無關，links.lww.com/WNL/D143）。
- Braak分期分析的關聯：基線總睡眠時間與Braak III-IV和V-VI區域的tau-SUVR呈正相關，並可預測較快的Braak V-VI區域的tau-SUVR增加，但在Braak I-II或Braak III-IV區域則無此關聯。
基線總睡眠時間與基線及長期皮層厚度的關聯：
- 總睡眠時間與皮層萎縮的正相關：總睡眠時間與皮層區域的萎縮程度呈正相關，尤其是在背外側前額葉皮層、眶前額葉皮層、下顳葉皮層和前扣帶皮層）。
- 相關性在控制總皮層tau-SUVR後消失。
- 總睡眠時間不預測長期皮層或皮質下區域的萎縮）。
總睡眠時間與認知功能：
- 基線總睡眠時間與基線記憶和語言認知面向的得分呈負相關：應用FDR統計校正後，只有記憶面向仍然顯著。
- 基線總睡眠時間與語言面向綜合得分的長期下降相關：但在FDR校正後，這種顯著性消失。
總睡眠時間與從臨床前期到prodromal或從prodromal到失智症階段進展的相關性：
- 較長總睡眠時間提高轉變風險：較長的總睡眠時間增加了轉變風險，整體危險比HR=1.554（95%信賴區間[CI] 1.06–2.28；p = 0.024）。
研究的優勢和限制
研究的優勢：
- 納入了有客觀影像生物標記支持的阿茲海默患者：這增加了研究的可靠性。
- 校正了各種和睡眠可能相關的變量：特別是與睡眠相關的藥物、乙醯膽鹼酯酶抑制劑和memantine
- 使用了橫斷面和縱向數據：這使我們能夠觀察睡眠時間與tau蛋白累積之間的因果關係。
研究的劣勢
- 僅基於問卷調查：非用多導睡眠圖或活動記錄儀的客觀記錄。已有報告指出，使用活動記錄儀測量的客觀睡眠參數與使用PSQI測量的主觀睡眠參數在老年人中可能存在差異。
- 未分析與睡眠和覺醒週期相關的小皮質下結構：這些結構中也有tau病理堆積。
- 未考慮睡眠呼吸障礙：如阻塞性睡眠呼吸暫停。
結論
- 阿茲海默失智症患者的睡眠時間較長：與臨床前期和prodromal 阿茲海默症患者相比，阿茲海默症失智症患者的睡眠時間較長，而其他睡眠參數在各組之間沒有差異。
- 較長的總睡眠時間與tau蛋白累積相關：較長的總睡眠時間與皮層和皮質下tau蛋白累積相關，尤其是在杏仁核、海馬體、基底前腦以及島葉、扣帶皮層、枕葉、下顳葉皮層和楔前葉。
- 總睡眠時間預測tau蛋白累積速度：較長的基線總睡眠時間預測Braak V-VI區域tau蛋白累積速度加快和疾病進展。
- 較長的總睡眠時間與基線記憶缺損相關
- 較長的睡眠時間和病程進展速度相關： 較長的睡眠時間與從正常認知到輕度認知障礙或從輕度認知障礙到失智症的疾病進展速度較快相關。較長的睡眠時間可能是反映疾病嚴重程度和預測疾病進展的有希望的生物標記。
- 阿茲海默症各期的患者在總睡眠時間和類澱粉蛋白負擔之間沒有關聯: 可能原因
- 隨著阿茲海默患者類澱粉斑塊的總負荷達到高峰，類澱粉蛋白負擔與睡眠時間之間的關聯可能會減弱
- 腦脊液中類澱粉蛋白量的調節主要受慢波睡眠的影響，而不是整個睡眠時間。儘管總睡眠時間延長，但由於AD譜系中睡眠結構的改變，慢波睡眠的總持續時間可能保持不變
- tau蛋白累積與阿茲海默患者的慢波睡眠呈負相關。tau蛋白累積的影響可能抵消了慢波睡眠的增加，而削弱了總睡眠時間延長對類澱粉蛋白負擔的影響
- 總睡眠時間可能被高估。類澱粉沉積與前臨床AD中睡眠效率差和睡眠後覺醒增加（wakefulness after sleep onset，WASO）相關。參與者可能低估了WASO，錯誤地報告睡眠時間比實際上更長
- 類澱粉對睡眠時間的影響可能被tau蛋白掩蓋、改變或介導。
個人想法
- 與正常認知成人的先前研究結果不完全一致： 不過之前的研究也顯示在正常人太長或太短的睡眠都可能會增加失智的風險。
- 不正常的睡眠長度和阿茲海默病理變化相關： 需要長時間睡眠或是白天需較長午睡的中老年人，可能都是因為腦中有一些病變才造成睡眠時間增加，而非真的是因睡眠大久才增加失智的風險
- 睡眠控制相關結構的tau蛋白累積：基底前腦迴路對睡眠-覺醒控制至關重要；杏仁核與REM睡眠調節和睡眠與情緒的聯繫有關；海馬體在REM睡眠期間的神經活動對記憶鞏固至關重要。這些區域的tau蛋白累積可能與睡眠中斷密切相關，可能導致睡眠時間延長。
- 主觀報告的睡眠報告可能不準： 無論是研究中或是臨床上都可觀察到患者尤其是失智症患者對自己睡眠的描述可能不是完全準確，尤其是在睡眠品質不好的病人。
- 客觀的睡眠監測數據的必要性： 和活動力的研究類似，使用客觀多導睡眠監測或活動記錄儀來記錄睡眠還是很重要，而且用多導睡眠監測合併腦波的記錄才能真的了解睡眠週期和阿茲海默病變的相關性。
- 基線總睡眠時間與Braak III-IV和V-VI區域的tau-SUVR呈正相關，但預測上只與較快的Braak V-VI區域的tau-SUVR增加相關。是因為Braak 的早期腦區就影響了睡眠，所以在預測上就只能預測後期的進展？