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APOE4同合子對阿茲海默症的影響:55歲到65歲的關鍵變化

by admin
apoe4 homozygozity represents a distinct genetic form of alzheimer’s disease
apoe4 homozygozity represents a distinct genetic form of alzheimer’s disease

研究目的

  • 探討APOE4同合子是否為一種獨特的、基因決定的阿茲海默症形式。

研究方法

  • 分析來自美國國家阿茲海默症中心及五個大型阿茲海默症生物標記研究群體的數據。
  • 病理研究包含3,297人,臨床研究包含10,039人。
  • 比較APOE4同合子者與APOE3同合子者的臨床、病理及生物標誌變化。

重要結果

  • 幾乎所有APOE4同合子者都表現出阿茲海默症的病理生物標記特徵。
  • 從55歲開始,APOE4同合子者的阿茲海默症類澱粉生物標記平均顯著與APOE3同合子者有差異。
  • 到65歲時,幾乎所有APOE4同合子者的腦脊髓液中阿茲海默症病變的類澱粉濃度都出現異常,75%的APOE4同合子者類澱粉正子掃描呈陽性,且這些標記物異常的普遍性隨年齡增加而上升。
  • APOE4同合子者的症狀發作年齡在65.1歲,比APOE3同合子者更早。

APOE4符合遺傳決定型阿茲海默症的三個主要特徵

  • 高外顯性:APOE4同合子顯示出近乎完全的外顯性。
  • 症狀發生的可預測性:APOE4同合子的症狀發作時間可預測。
  • 生物標記和臨床變化的可預測時序:APOE4同合子的生物標記和臨床變化具有可預測的時間順序。

APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's diseasey

APOE4同合子代表一種獨特的基因形式的阿茲海默症。

文獻出處

背景

  • 早發型阿茲海默症基因突變:在三個基因(APP、PSEN1和PSEN2)的突變會導致早發性顯性遺傳阿茲海默症(autosomal dominant Alzheimer’s disease, ADAD)。
  • APOE基因的強大影響:在其他增加患病風險的基因變異中,APOE被認為是最強的遺傳風險因素。
  • 遺傳性阿茲海默症的三大特徵
    • 近乎完全的疾病外顯性
    • 症狀出現年齡的可預測性
    • 可預測的病理、生物標記和臨床變化順序。
  • APOE基因型與失智症風險:APOE4同合子的阿茲海默症失智症終生風險在85歲時可達60%,顯著高於異合子或無攜帶者。

  • APOE4同合子預測性研究上的缺失:先前未有研究評估APOE4同合子症狀出現的可預測性,因此常用於阿茲海默症的統計方法,包括預測症狀出現的時間概念,尚未被應用於APOE4同合子。

  • 遺傳性阿茲海默症病理、生物標記和臨床變化的可預測性:自體顯性遺傳阿茲海默症和唐氏症中病理、生物標記和臨床變化的可預測性為阿茲海默症的病生理學提供了獨特的見解。

  • APOE對生物標記變化的影響:許多生物標記研究評估了APOE對生物標記變化的影響。

    • 樣本量限制:由於樣本量限制,大多數研究將APOE4異合子和同合子合併為“APOE4攜帶者”類別。

    • 基因劑量效應:分析APOE4異合子和同合子的研究發現,基因劑量對阿茲海默症生物標記有影響。

    • 整合分析的缺失:尚無研究全面分析APOE4同合子在類澱粉、tau和神經退化框架(AT(N))生物標記類別中,隨年齡及預估症狀出現年齡的基因劑量效應。

    • 預測症狀出現年齡的意義:對預測症狀出現年齡的研究有助於臨床試驗設計和對突變攜帶者及其家人的諮詢。

研究目的

  • 研究目的:本研究利用來自國家阿茲海默症協調中心(NACC)的大數據集(n > 3,200)和五個大型多中心阿茲海默症生物標記世代研究數據(n > 10,000),評估APOE4同合子的臨床、病理和生物標記變化,驗證其是否可被視為另一種基因決定的失智症形式。
  • 臨床變化:評估APOE4同合子在臨床表現上的特徵,探討其是否與其他基因型的阿茲海默症有顯著差異。

  • 病理變化:分析APOE4同合子在病理特徵上的變化,包括腦組織中類澱粉和tau蛋白的沉積情況。
  • 生物標記變化:研究APOE4同合子在生物標記上的變化,特別是腦脊髓液中類澱粉、tau蛋白和神經纖維絲的濃度變化。
  • 基因決定失智症:驗證APOE4同合子是否構成一種獨特的、基因決定的失智症形式,並探討其作為最常見孟德爾遺傳疾病之一的可能性。
  • 預測性分析:研究APOE4同合子的症狀出現年齡及其可預測性。

研究方法

研究族群

  • 資料庫
    • 國家阿茲海默症協調中心(NACC)的大數據集(n > 3,200)
    • 和五個大型多中心阿茲海默症生物標記世代研究(n > 10,000)
      • Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative:包含2,214名參與者。
      • The A4 Study:包含5,477名參與者。
      • The ALFA Study:包含418名參與者。
      • Wisconsin Register for Alzheimer’s Prevention:包含612名參與者。
      • OASIS3 Project:包含1,317名參與者。
  • 參與者篩選

    • 包含接受神經病理檢查、有APOE 基因資訊及臨床評估的參與者。

    • 數據來源:數據取自2022年8月1日的資料庫,參與者大多有疾病發作年齡資訊(症狀發作、輕度認知障礙(MCI)及/或失智症)。

    • 神經病理學評估:進行全面的神經病理學評估以確定病理特徵。

    • APOE基因型資訊:包含APOE單倍型資訊以分析基因型與病理及臨床變化的關聯性。

    • 臨床評估:進行臨床評估以確定症狀發作、輕度認知障礙及失智症的發病時間。

    • 年齡相關資訊:大多數參與者都有疾病發作年齡的資訊,有助於分析症狀出現年齡的可預測性。

評估項目

  • APOE

    • 依據各中心的APOE 測試結果

  • 生化分析

    • 對象:三個研究點(ADNI、ALFA和威斯康辛阿茲海默症預防登記)中有1,665名參與者接受了體劾的生化測量。

    • 生化分析流程:所有研究點遵循相似的處理流程,並使用相同技術對所有世代研究中的蛋白質濃度進行量化

    • 測量技術:使用Elecsys測量腦脊髓液中Aβ1–42和pTau181水平,使用SIMOA測量血漿中pTau和神經纖維絲輕鏈(NfL)水平。

    • 數據來源:直接使用每個世代研究提供的生化液體量化數據。

  • 腦影像

    • 腦影像參與者:5,108名參與者接受了T1加權MRI數據的海馬體積評估,使用每個研究點報告的雙側海馬體平均體積並以總顱內體積校正。

    • 類澱粉PET:7,490名參與者接受了使用PiB、Florbetapir或Flutemetamol示蹤劑的類澱粉PET。

      • 量化:每個研究點報告SUVr測量值並轉換為Centiloid量表分數以整合不同示蹤劑的數據。

      • 類澱粉陽性分類:使用24.4 Centiloids作為閾值將參與者分類為類澱粉陽性。

    • Tau-PET成像:1,267名參與者接受了使用flortaucipir的Tau-PET成像。使用Freesurfer Desikan Atlas的來量化不同Braak階段區域(Braak 1–2, 3–4, 5–6)的SUVr。

分析方法

  • 統計分析軟體:所有統計分析使用R(v.4.2.2)進行,並使用‘survival’、‘survminer’和‘statsExpressions’套件。

  • 人口學資料差異評估:使用卡方檢驗評估組間分類變數的差異,使用Kruskal–Wallis檢驗評估連續變數的差異,並進行成對比較,採用Dwass–Steel–Critchlow–Fligner方法。

  • 分析項目

    • ADNC評分分析:利用NACC數據集分析不同年齡死亡的ADNC評分分佈,並比較APOE4同合子與APOE3同合子的ADNC評分。

    • APOE單倍型影響:分析APOE單倍型對疾病發作和可預測性的影響,使用95%預測區間進行評估。

    • 發病年齡統計比較:使用Kruskal–Wallis檢驗比較不同單倍型的發病年齡,並進行成對比較,採用Dwass–Steel–Critchlow–Fligner方法。

    • 平均年齡和標準差計算:計算PSEN1和唐氏症的症狀發病平均年齡和標準差,並對APOE4和APOE3的預測區間進行z標準化,以評估基於正態分佈的統計相似性。

  • Kaplan–Meier生存分析:進行Kaplan–Meier生存分析以確定基因劑量對症狀發作年齡和死亡年齡的影響。

    • 失智症診斷和生存概率:使用Kaplan–Meier方法評估不同時間點無失智症診斷和存活的概率,隨後使用Cox回歸模型進行深入分析。

  • NACC數據集分層:根據阿茲水海默病理變化 (Alzheimer’s disease neupathological change, ADNC) 狀態將NACC數據集的參與者分為ADNC陽性(高或中等)和ADNC陰性(無或低)兩類。

    • 生存概率評估:評估每組的生存概率,將性別作為共變量納入Cox回歸分析,顯示阿茲海默病理對疾病進展和死亡率的影響。
  • 臨床世代研究數據分析
    • 生物標記變化順序和時間性:比較APOE4和APOE3同合子在5年齡間隔內類澱粉和tau生物標記的陽性頻率。
    • 年齡間隔生物標記水平比較:使用Welch’s t檢驗比較每個年齡間隔的生物標記水平。
    • 生物標記變化定義:將組別開始在視覺上出現分歧的年齡定義為生物標記變化的年齡。
  • APOE4同合子與唐氏症和ADAD的比較:構建一個模型,將所有APOE4同合子與健康對照的標準化差異作為預期症狀發作年份的函數進行比較。
  • APOE4同合子數據標準化:包括所有APOE4同合子,不論其認知狀態,並將其生物標記分數按認知正常的APOE3同合子的收據進行標準化。
  • 事後敏感性分析:進行多項事後敏感性分析,以調查可能因影像照影方式或生化生物標記分析方式的差異而引起的特定研究點變異,這些分析詳見補充資料。
  •  

結果

參與者基本特徵

  • 數據收集:收集了來自NACC世代研究的3,297位腦捐贈者和10,039位臨床世代研究參與者的數據。

    • 無顯著性別差異:在不同APOE 基因型參與者之間,性別分佈沒有顯著差異。

APOE對阿茲海默症病生理的外顯性

  • 病理數據分析:幾乎所有APOE4同合子都顯示出高或中等的阿茲海默病理變化ADNC評分,而約50%的APOE3同合子也有相同的情況。

    • 年齡無關性:APOE4同合子的神經病理學發現與其死亡時的年齡無關,顯示出一致的病理特徵。

  • 活體生物標記分析

    • 生物標記陽性頻率:在APOE4和APOE3同合子中,每隔5年齡段比較類澱粉和tau生物標記的陽性頻率,

      • 資料二元化:將每個參與者的類澱粉(Centiloid、腦脊髓液Aβ1–42)和tau(腦脊髓液pTau181)生物標記數據二元化為陽性或陰性。

    • 55歲開始的異常生物標記:從55歲開始,APOE4同合子持續顯示更高的異常生物標記。
    • 65歲時幾乎所有人類澱粉相關生物標記異常:到65歲時,幾乎所有APOE4同合子參與者都顯示出異常的腦脊髓液Aβ1–42濃度,且75%顯示類澱粉掃描陽性。
    • 病生理學外顯性隨年齡增加:隨著年齡增長,其他生物標記的外顯性增加,
      • 到80歲時,88%的參與者在所有類澱粉和tau生物標記上顯示出異常,儘管該人群偏向於認知未受損的族群。

APOE4同合子症狀表現的可預測性

  • APOE4同合子症狀年齡:APOE4同合子在65.6歲時開始出現阿茲海默症症狀,71.8歲時出現輕度認知障礙(MCI),73.6歲時發展為失智症,77.2歲時死亡,比APOE3同合子早約7至10年(P < 0.05)。

  • 95%預測區間計算:以95%的信心預期症狀發作將開始的年齡範圍。

    • 與其他遺傳形式比較:APOE4同合子(32年)、PSEN1(33年)和唐氏症(32年)的變異性或可預測性相似無顯著差異。

    • 與APOE3同合子相比:而APOE3同合子的預測區間顯著較高

APOE4同合子阿茲海默症生物標記變化的自然史

  • 研究基線起始年齡:設定65.6歲為基線年齡,作為APOE4同合子症狀發作的起點。

  • 生物標記變化軌跡:比較APOE4和APOE3同合子在不同年齡和預估症狀發作年齡(estimated years to symptom onset)下的AT(N)框架生物標記變化軌跡。

    • CSF Aβ1–42 濃度:APOE4同合子最年輕的個體(40多歲末)已顯示差異,無法確定其開始變化的年齡。

    • Amyloid正子掃描Centiloid分數:Centiloid分數的增加在50歲前開始(距離症狀發作前約15年)。

    • CSF pTau和血漿pTau濃度:50歲初期開始增加(距離症狀發作前約10-15年)。

    • 神經退化生物標記

      • 海馬迴萎縮:海馬體萎縮的開始年齡難以確定,因為在所有年齡段都顯示出急劇的體積減少,這可能反映了APOE4對內側顳葉的神經發育影響。無論如何,APOE4同合子在60多歲末明顯呈現和APOE3同合子不同的海馬體積。

      • 血漿神經纖維絲輕鏈(NfL):顯示出類似於海馬體萎縮的急劇增加模式。

與自體顯性遺傳阿茲海默症(ADAD)以及唐氏症的比較

  • 生物標記比較:使用標準化差異來比較APOE4同合子和認知正常的APOE3同合子的生物標記變化。
    • 相似性:三種基因條件(APOE4同合子、ADAD、唐氏症)的生物標記變化時間性顯示出相似性。
    • 海馬體萎縮:主要差異在於APOE4同合子的海馬體體積在所有年齡段均較小。

在阿茲海默症失智症階段,各基因型間的生物標記變化

  • APOE4與類澱粉PET陽性:幾乎所有至少有一個APOE4基因的阿茲海默症失智症患者均為類澱粉PET陽性,類澱粉PET陽性結果與年齡無關
  • APOE3同合子與類澱粉PET陽性:在APOE3同合子患者中,類澱粉PET陽性結果隨年齡增加而減少。
  • 評估不同基因型間阿茲海默症病理tau差異及其與年齡的關聯,
    • 選擇類澱粉PET掃描陽性的阿茲海默症失智症患者進行生物標記分析
      • 不同基因型間tau PET和 CSF ptau都無顯著差異。
      • 但所有基因型的tau-PET攝取隨年齡減少。

除了同合子之外:APOE4基因劑量效應

  • 神經病理外顯性:APOE4基因劑量效應對神經病理學外顯性的影響顯著。
  • 認知改變與死亡年齡:APOE4基因劑量效應影響認知改變和死亡的年齡。
  • 生物標記特徵:APOE4基因劑量效應對生物標記特徵的影響顯著。
     

研究優點與限制

研究限制

  • 樣本的選擇:此研究使用方便樣本,可能無法準確代表更廣泛的人群。NACC數據集和臨床世代研究各自有其偏差。NACC傾向於症狀參與者,而臨床世代研究則有嚴格的納入標準,可能低估了阿茲海默症的真實負擔。
  • 生物標記數據的局限性

    • 缺少Aβ1–40:本研究缺乏Aβ1–40的數據,
    • 病理變化用ANDC評分:使用的阿茲海默症神經病理變化(ADNC)評分不夠細化。然而,ADNC仍被廣泛接受為阿茲海默症神經病理學的總體標記
  • 跨中心評估偏差:缺乏統一的跨中心生物標記評估是另一個局限性。儘管我們努力通過僅包括使用相同Roche平台的研究並將“中心”作為統計模型中的共變數來標準化數據,但中心間的差異仍可能引入偏差。
  • 橫斷面設計:橫斷面設計限制了計算每個基因型的阿茲海默症失智症發病率或累積發病率的能力。
  • 地理和種族差異:所有參與者來自美國或歐洲,且主要為白人。然而,不同地區的APOE4頻率和種族風險緩解存在差異,APOE4在黑人中的風險低於白人。未來的研究應集中於具有多樣化的人群基礎。

結論

  • APOE4同合子作為遺傳決定型阿茲海默症:此研究提供了全面證據,提出APOE4同合子作為另一種形式的遺傳決定型阿茲海默症,類似於自體顯性遺傳阿茲海默症 (ADAD)和與唐氏症相關的阿茲海默症(DSAD)。
  • APOE4符合遺傳決定型阿茲海默症的三個主要特徵
    • 高外顯性:APOE4同合子顯示出近乎完全的外顯性。
    • 症狀發生的可預測性:APOE4同合子的症狀發作時間可預測。
    • 生物標記和臨床變化的可預測時序:APOE4同合子的生物標記和臨床變化具有可預測的時間順序。
  • 重新概念化阿茲海默症的遺傳結構
    • 傳統劃分
      • 阿茲海默症通常分為散發性和自體顯性遺傳形式
      • APOE通常被視為風險因子,而非致病基因。
    • APOE4的自體半顯性遺傳假設
      • 自體半顯性遺傳:之前Genin等人提出APOE4在阿茲海默症中的自體半顯性遺傳,基於APOE4同合子終身罹患阿茲海默症失智症的風險估計(異合子的中間風險),可達60-80%,類似於孟德爾遺傳病中的主要基因。
      • 綜合確認:此研究提供了臨床、病理和生物標記的整合確認,並提出APOE4同合子應被視為另一種形式的遺傳決定型阿茲海默症
      • 死亡原因影響:與年齡相關的競爭性死亡原因經常在阿茲海默症症狀顯現之前發生,從而降低了觀察到的患病率並掩蓋了阿茲海默症的真實程度。
  • 影響之前研究難以顯示APOE4同合子為遺傳決定型阿茲海默症的因素
    • 家族史的局限性:家族史可能並非總是可靠的指標,因為父母可能攜帶並傳遞APOE4基因條件而不表現出症狀。
    • 早發性標準:傳統上,阿茲海默症自體顯性遺傳的特徵是65歲前發病。然而,這一標準不應排他性地決定疾病的遺傳基礎,因為它忽略了遺傳因素的複雜性。
      • 年齡變異性:所有形式的遺傳決定型阿茲海默症的症狀發作年齡都存在顯著變異性,這可能受其他遺傳變異和生活方式因素影響,從而改變疾病的表現和進程。
    • 突變影響:某些Presenilin 2突變雖然明確與阿茲海默症自體顯性遺傳有關,但其症狀發作時間可能在65歲左右甚至之後。
  • 重新概念化的深遠影響

    • 基因風險概況
      • APOE4同合子和異合子不應合併,因為它們代表兩種不同的遺傳風險概況。
      • APOE3或APOE4異合子在臨床、病理和生物標記數據上顯示出介於APOE3和APOE4同合子之間的中間表型,支持Genin等人提出的自體半顯性遺傳概念。
    • APOE4同合子的高盛行率

      • 孟德爾病頻率:APOE4同合子的盛行率約為2%(隨種族和地理位置而變化),這使其成為最常見的孟德爾病之一。
  • 種族差異:此研究結果主要反映了APOE4同合子(和異合子)在歐洲血統人群中的風險關聯性。鑒於對非洲血統個體的數據不足,近期研究表明不同種族的APOE4相關風險存在差異。未來研究必須包括多樣化人群,以闡明APOE4對阿茲海默症風險的全面影響。
  • APOE4同合子的研究與試驗機會:APOE4同合子在遺傳決定型阿茲海默症研究和試驗中的獨特機會開始得到認可

  • 生物標記變化的相似性:儘管症狀發作年齡非常不同,但在相同年齡的失智症患者中,不同基因型的生物標記變化相似。
  • tau負荷與年齡的關聯:儘管APOE4同合子初始tau負荷較高,但在考慮年齡和臨床狀態後,這一差異有所緩解。我們發現隨著年齡增長,tau負荷降低,這可能是由於其他共病理的高發病率和/或老年人對任何形式病理的生理抵抗力減弱所致。
  • 海馬體積退化模式:在APOE4同合子中發現了獨特的海馬體積模式,這可能反映了對內側顳葉的潛在神經發展影響,並導致阿茲海默症表現出以邊緣系統為主的表現型。

個人想法

  • 本來覺得APOE4 㩦帶者得到阿茲海默症的機率很高,是個已知的事實,現在只在換個方式來說這件事,但由於此篇文章在媒體的曝光率頗高,而且一直有朋友在詢問此文章的內容,所以就決定還是好好仔細讀一下。
  • 之前的研究由於APOE4 homozygotes 的人數通常太少,所以通常沒有被獨立出來獨自分析,而是和APOE 4 heterozygotes 合在一組分析,此次組合幾大研究數據,以超過130000人的大數據,才有足夠的人數來分析 APOE4 homozygotes者。
  • 如果說要將APOE4 從危險基因改定義為阿茲海默症的致病基因,其中很重要的一點仍是由於阿茲海默症的定義被改變了,有足夠的病理生物標記呈現就可診斷為阿茲海默症,而其臨床表現可以是無症狀,輕度認知障障或失智。在可以有無症狀的阿茲海默症的前提下,APOE4 homozygotes 才可定義為致病基因,甚至在此狀況下,APOE 4 heterozygotes也幾乎都會出現和amyloid 相關的病理變化,APOE4 本身就已可定義為致病基因,只是有dose effect。
  • 此文章的另一個重點是,如何可以定義一個基因因為可以決定一個疾病的發生而被認為是遺傳決定型的致病基因?此研究提出由自體顯性遺傳阿茲海默症和唐氏症所得出的三個基本原則:
    • 高外顯性
    • 症狀發生的可預測性
    • 生物標記和臨床變化的可預測時序
  •  若依此三項定義加上新的阿茲海默症的診斷標準,APOE4 homozygotes就變成致病基因了,但若此患者是可能沒有症狀的,我們究竟是否要說此人已得病是臨床上的另一個難題,研究疾病的病程是一回事,但臨床醫師終究的選擇上可能還是和是否有有效且少副作用的治療方式可以在臨床前期給予來阻止或延緩症狀的發生吧!

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