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Donanemab 第三期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2的效果，7月17日在同時在美國醫學會雜誌》（JAMA）和正在阿姆斯特丹舉行的阿茲海默症協會國際會議 (Alzheimer’s Association International Conference) 中發表。
- 與安慰劑組相比，donanemab組認知功能 (iADRS)下降減緩了 35%，臨床失智評估 (CDR-SB) 惡化減緩 36%
- 事後檢定中顯示，較早期阿茲海默患者 (tau病變的程度為低/中度的輕度認知障礙 MMSE>＝27) 的效果較好，與安慰劑相比，認知功能 (iADRS) 下降速度減緩了 60% （Lilly官方公布，但文章中數據是55.4%)
- 事後檢定中顯示，年紀<75歲但tau病變為低/中度者效果較好，認知功能 (iADRS)下降減緩了 48 % (>＝75歲為25%)，臨床失智評估 (CDR-SB) 惡化減緩 45%(>＝75歲為29%)（Lilly官方公布，但文章中數據顯示主要效果在65-74歲, <65歲者效果不顯著)
- 事後檢定中顯示，已有高度tau病變者治療效果不顯著
- 類澱粉相關的影像異常ARIA不良反應出現的比例在donanemab組為36.8%，3名受試者因嚴重ARIA而死亡
Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease： The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial
文獻出處
背景
- Donanemab是一種單株抗體，專門針對存在於大腦斑塊中特定形式的不溶性β類澱粉蛋白 (N-terminal truncated form of β-amyloid)
- 通過微膠質細胞 (microglia) 的吞噬作用來清除β類澱粉蛋白。
- 在第二期的臨床試驗中，Donanemab在認知和生活功能兩方面都展現出療效。
研究目的
Donanemab第三期臨床試驗
用更大的族群驗證第二期試驗中具有低/中度tau病理變化患者donanemab的藥效和副作用。
加入已有高度tau病理的患者，檢驗donanemab的效能和副作用。
研究方法
- 隨機、雙盲、平行、多中心、安慰劑對照試驗
- 在8個國家的277個地點進行
- 試驗始於2020年6月，結束於2021年11月，於2023年4月解盲。
納入族群
- 60至85歲有早期症狀的阿茲海默症患者 (輕度認知障礙和輕度失智)
- 簡易心智量表 MMSE: 20-28
- 類澱粉電子斷層掃描（PET）陽性：(≥37 Centiloids)
- Tau電子斷層掃描（PET): 有大腦tau病變存在,依顯影量分作PET低/中或高度tau病理變化。
排除標準
- 肝功能不正常 (ALT, AST 上升2倍以上）
- MRI上有類澱粉相關的影像異常 (amyloid related imaging abnormality, ARIA): ARIA-edema, 超過4個微出血， 有一處superficial siderosis, 腦出血 (macrohemorrhage), 嚴重白質病變
隨機分配和藥物介入
- Donanemab 和安慰劑1:1分配
- 依tau病變嚴重度 (分低/中，高）分組後隨機分配
- 每四週一次靜脈注射，至72週 (18次）
- Donanemab組前三次 700mg , 第四次加至1400mg
- 第26週和第52週檢測類澱粉 amyloid PET: 若<11 Centiloids，或兩次 11-25 Centiloids 則停止注射donanemab (換成打安劑，仍為雙盲的狀態)
類澱粉相關的影像異常AIRA的評估
- MRI檢查： 第 4,12, 24, 52, and 76 週, 觀察是否有ARIA-E (edema), ARIA-H (hemorrhage)
- 若有可疑症狀時也可安排MRI
- 若出現ARIA則每4-6週做一次MRI追蹤，直至ARIA消失或狀況穩定
- 若ARIA-E或ARIA-H有臨床症狀則停藥
- 若ARIA-E無臨床症狀但MRI表現為中重度則停藥
- 若ARIA-H無臨床症狀但MRI新增大於10個微出血則停藥
- 若在前三次注射低劑量時即出現中度ARIA-E或新增大於4個微出血則停藥
療效評估
Primary outcomes
- iADRS score = 13 items ADAS-cog (cognitive subscale of the Alzheimer Disease Assessment Scale) + ADCS-iADL (Alzheimer disease Cooperative Study—Instrumental Activities of Daily Living )
- 13 items ADAS-cog為認知功能評估
- ADCS-iADL為生活功能評估
- 0-144 分，分數愈低功能愈差
- 輕度認知障礙有臨床意義的變化為5分，輕度失智有臨床意義的變化為9分
Secondary outcomes
臨床失智評估量表 Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB)
ADAS-Cog13
ADCS-iADL
MMSE
- amyloid PET
- tau PET
Exploratory outcomes
- 血液plasma ptau-217
- 退化危險率 (progression risk) : CDR global (CDR 退一級）
- 延緩退化時間 Time saved for progression
分析方法
SAS version 9.4 和R Project version 4.3.0
至少有一次追蹤評估者即納入分析
臨床評估用Natural cubic spline model with 2 degrees of freedom (NCS2): 控制項目： 年齡，用藥，tau分組
ptau, PET, MRI, CDR-SB用Mixed Models for Repeated Measures (MMRM)
Sensitivity analysis
- 存活分析 Cox proportional hazard models
結果
族群
- 篩選8240人， 1736人進入試驗
- 860人接受donanemab, 876人接受安慰劑治療
- 1182人為低/中度tau病變
- 76%完成試驗
Primary outcomes：
低/中度tau病變組
- 76週時IADRS分數變化： donanemab vs 安慰劑： -6.02 vs -9.27
- 延緩病程 35.1%
所有程度tau病變
- 76週時IADRS分數變化： donanemab vs 安慰劑： -10.19 vs -13.11
- 延緩病程 22.3%
Secondary outcomes
低/中度tau病變組
- CDR-SB分數變化donanemab比安慰劑少0.67
- ADCS-iADL分數變化donanemab比安慰劑少1.83
- ADAS-cog 13分數變化donanemab比安慰劑少1.52
- Amyloid PET: donanemab減少88 Centiloids, 安慰劑增加 0.2 Centiloids
- Amyloid完全清除率( amyloid PET <24.1 Centiloids)： Donanemab組24週時34.2%，76週時80.1%
- Tau PET (額葉區): donanemab 和安慰劑無差異
- MRI體積: donanemab組全腦體積萎縮較多，海馬迴體積萎縮減少，腦室體積增加較多
所有程度tau病變
- CDR-SB分數變化donanemab比安慰劑少0.70
- ADCS-iADL分數變化donanemab比安慰劑少1.70
- ADAS-cog 13分數變化donanemab比安慰劑少1.33
- Amyloid PET: donanemab減少 87.0 Centiloids, 安慰劑減少 0.67 Centiloids
- Amyloid完全清除率( amyloid PET <24.1 Centiloids)： Donanemab組 24週時 29.7%，76週時 76.4%
- Tau PET (額葉區): donanemab 和安慰劑無差異
- MRI體積: donanemab組全腦體積萎縮較多，海馬迴體積萎縮減少，腦室體積增加較多
Exploratory outcomes：
低/中度tau病變組
- 血液plasma ptau217: donanemab組減少較多，donanemab vs 安慰劑： -0.18 pm/ml (33%) vs -0.02pg/ml (4.8%)
- 降低病程退化危險 38.6% (CDR global 退一級 )
- 一年後CDR-SB無退步： donanemab vs. 安慰劑：47% vs. 29%
- 延緩退化時間 ： iADL 4.4 個月，CDR-SB 7.5個月
所有程度tau病變
- 血液plasma ptau217: donanemab組減少較多donanemab vs 安慰劑： 7.5 vs 6.8 pg/ml
- 降低病程退化危險 37.4% (CDR global 退一級)
- 一年後CDR-SB無退步： donanemab vs. 安慰劑：36% vs. 23%
- 延緩退化時間 ： iADL 2.5 個月，CDR-SB 5.4 個月
事後檢定Post-hoc analysis
高度tau病變組
- 只有CDR-SB 的比較有顯示出 donanemab的療效
- 其它primary outcome和secondary outcomes都沒有顯示明顯差異
臨床嚴重度在低/中度tau病變組的影響
- 輕度認知障礙 MCI： 認知功能 (IADRs)下降減緩了 55.4 %，臨床失智評估 (CDR-SB) 降低減緩 39.3 %
- 輕度失智： 認知功能 (IADRs)下降減緩了 29.5%，臨床失智評估 (CDR-SB) 降低減緩 19.2 %
年齡在低/中度tau病變組的影響
- 年紀65-74歲者，認知功能 (IADRs)下降減緩了 49.9% (>＝75歲為24.7%)，臨床失智評估 (CDR-SB) 降低減緩 51.4%(>＝75歲為28.8%)
- 對< 65歲者，效果不顯著
不良反應
- 死亡率： donanemab vs. 安慰劑： 1.9% vs. 1.1%
- 嚴重不良反應：donanemab vs. 安慰劑： 17.4 % vs. 15.8 %
- 3位患者因嚴重ARIA 死亡： 其中兩位為APOE ε4 heterozygous carriers，另一位並非APOE ε4 carrier。都沒有服用抗凝血劑或抗血小板藥物。其中有一位是曾因重度ARIA而停藥，狀況穩定後用再重新用藥。另有一位是原就有superficial siderosis。
- 最常見的不良反應為： ARIA，頭痛，COVID-19， 輸液反應。
類澱粉相關的影像異常 ARIA
- ARIA-E/ARIA-H 出現比例 donanemab vs. 安慰劑： 36.8 % vs. 14.9 %
- ARIA-E 出現比例 donanemab vs. 安慰劑： 24.0 % vs. 2.1 %
- ARIA-H出現比例 donanemab vs. 安慰劑： 31.4 % vs. 13.6 %
- Donanemab 治療組 出現有臨床症狀的 ARIA比例為 6.1% （佔出現ARIA者的 25.4%)，有症狀者 86.5%之後症狀緩解。
- 57.9% 的ARIA 出現在注射3劑之後
- 98% 的ARIA-E 在MRI上的異常會緩解消失，平均 72.6天會緩解
- ARIA 產生的比例： APOE ε4 noncarried vs. heterozygous carriers vs. homozygous carriers = 15.7% vs. 22.8% vs. 40.6%
研究限制
- 由於試驗當中會因腦內類澱粉達到清除amyloid clearance 而停藥，所以試驗中受試者所用到donanemab的總劑量的時間不全相同。
- 研究時間為76週，目前還在進行延伸試驗，以確定長期的療效和生物標記變化的情形。
- 試驗族群 91.5% 是白種人。
- 試驗期間遇到COVID-19的全球感染，造成COVID-19 感染成為不良反應之一。
- 因為納入標準中加入tau病變，和其它抗類澱粉藥物試驗的納入標準不同，所以結果難以和其他類澱粉藥物的療效比較。
- ARIA的出現會影響雙盲的設計，但試驗中CDR的評估者是獨立的，不知是否有出現ARIA。
結論
- Donanemab在已有amyloid和tau病變有早期症狀 (MMSE 20-28)的阿茲海默症病人有臨床上的療效，可減緩病程退化的速度。
- 18個月的Donanamab治療清除腦內類澱粉的效果很好，76.5%可達成清除的指標。
- ARIA的比例在donanemab組為36.8%，3名受試者因嚴重ARIA而死亡
- tau病變較輕，臨床症狀較輕，年紀較輕 (65-74歲) 者治療效果較好。
個人感想
- 這篇文章很多資料在補充資料中，新聞標題所提的60%延緩，其實在摘要和文章主體中均未提到，是在post-hoc analysis中才有，主要的療效應以35%延緩IADRs衰退為主。
- 有少數數據其實文章中所呈現和Lilly官方公布在網站上Results from Lilly’s Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer’s Association Conference and Published in JAMA | Eli Lilly and Company有差距，也有可能是後續又做了一些分析上的調整，大家在接受和解讀時要小心
- 官方公布<75歲者效果較好，其實依補充資料中的數據是65-74歲比>=75歲好，在<65歲的族群其實治療效果不顯著
- 已有高度tau病變者效果不顯著。
- 雖然仍為靜脈注射，但注射的頻率4週一次，比lecanemab 2週一次要方便許多。
- 至於這個藥的效果是否真的如宣傳所說比lecanemab好，其實因納入條件不同 (文章中作者自己在研究限制中就有提到不適合與其它類似藥物直接做比較) ，評估量表不同如此比較確實不太公平。 但若以CDR-SB來看似乎效果 35%，與安慰劑差距為0.7， 是高於 lecanemab 的 27%，差距 0.4 。
- 清除amyloid的能力， donanemab在試驗中的效果確實比lecanemab好。
- 在這麼好的清除力之下，在已有高度tau病變的患者，即使臨床症狀尚不嚴重，但治療效果已不顯著，所以當阿茲海默症的病理變化若已發展到amyoid和tau病變都已嚴重時，以抗類澱粉的途徑治療效果不好。
- 在低/中度tau病變下，臨床症狀較輕的輕度認知障礙者(MMSE>-27)的療效還是比輕度失智者要好。
- 雖然清除amyloid的效果很好，但在tau PET未顯示明顯降低tau病變的效果，plasma ptau217是有減少的, 所以有可能從清除amyloid到減少tau需要超過18個月的時間。此外文章中只有顯示frontal area額葉區的 tau PET SUVR，不太確定為何不看medial temporal或是全腦的SUVR , 應該是沒有將資料發表出來。
- 以上幾點顯示抗類澱粉藥物真的是要用在病理變化還屬早期，臨床症狀也很輕的病人才有療效。早期診斷早期治療仍是治療是否有效的準則。
- 在amyoid和tau病變都已嚴重時，抗類澱粉藥物無效，目前以增加acetylcholine為主的藥反而在已失智的病人有療效。此類病人的治療的方向是否要改成或加入抗發炎，粒線體功能，神經保護等走向。
- 此藥其實ARIA產生的比例仍高，尤其是ARIA-H的比例似乎比lecanemab高。
- 雖然遇到COVID-19的疫情，但 donanemab組感染的比例並沒有比安慰劑高。
- 伴隨這篇文章的發表，JAMA少見的同時有4篇editorial一起刊出，可見這個試驗的重要性和爭議性，大部分的爭議還是在效果不是極顯著，但藥有明顯的副作用，不僅藥價貴，需要的檢查費也昂貴，加上需要每4週一次靜脈注射，對患者的生活品質上是否真有幫忙，還有很多可討論且需努力之處