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由於唐氏症患者的基因特徵，他們更容易在較年輕時就出現阿茲海默症的病理變化。此研究探討了唐氏症患者罹患阿茲海默症的風險和病程發展。
重點提問：
1. 為什麼要研究唐氏症患者來了解阿茲海默症呢？
2. 這項研究提到的「類澱粉蛋白年齡」是什麼？它有什麼重要性？
3. 研究發現唐氏症患者出現阿茲海默症症狀的關鍵時間點有哪些？
4. 唐氏症患者的阿茲海默症病程發展和一般阿茲海默症有什麼不同？
5. 這項研究結果對唐氏症患者的臨床治療有什麼幫助？
背景
唐氏症與阿茲海默症的關係
- 唐氏症患者一生中罹患阿茲海默症 (AD) 的風險高達 75-90%。
- 主要原因是 21 號染色體上的 APP 基因過度表達。
- 使用 11C-PiB PET 影像顯示，唐氏症患者腦中細胞外類澱粉蛋白斑塊的累積可在 30-40 歲左右開始。
- 類澱粉蛋白沉積的腦區進展模式：
- 首先沉積在紋狀體，類似於帶有 APP 或 PSEN1 和 PSEN2 變異的體染色體顯性遺傳 AD 患者。
- 之後的類澱粉蛋白沉積模式與散發性晚發型 AD 患者相似。
- 當 PET 影像顯示類澱粉蛋白沉積達到一定閥值（相當於 18 個百分位數）後，就會觀察到神經纖維 tau 蛋白的沉積。
- tau 蛋白病理的 Braak 分期與散發性晚發型 AD 和體染色體顯性遺傳 AD 患者相似。
建立阿茲海默症時間軸的必要性
- 為了促進唐氏症患者的 AD 治療試驗，並為臨床決策提供資訊，需要建立基於 PET 影像評估的類澱粉蛋白和 tau 神經病理學的 AD 症狀時間軸。
既有研究方法的限制
- 先前研究評估 AD 生物標記與症狀發作預估年數 (EYO) 的關係，方法是用唐氏症患者的實際年齡減去 AD 症狀發作的平均年齡 (52.5 歲)。
- 這種方法的限制：
- 未考慮到唐氏症群體中 AD 症狀發作年齡的個體差異性 (平均發病年齡範圍為 45-58 歲)。
- 未考慮到唐氏症個體達到類澱粉蛋白陽性閾值年齡的異質性 (範圍為 36-55 歲)。
類澱粉蛋白年齡
- 為了解決這些限制，研究人員建立了基於類澱粉蛋白陽性的 AD 時間軸，也稱為「類澱粉蛋白年齡」。
- 類澱粉蛋白年齡的估計是根據縱向 PET 數據和軌跡模型，預測個體類澱粉蛋白沉積陽性 (≥18 個百分位數) 的年數，時間軸以 0 年為中心 (相當於 18 個百分位數)。
- 先前研究顯示，類澱粉蛋白年齡與唐氏症患者 PET tau 蛋白沉積的時間密切相關，在檢測到類澱粉蛋白陽性後的 2.5-5.0 年內，tau 蛋白會增加。
待解決的問題
- 唐氏症患者 AD 症狀發作與類澱粉蛋白年齡以及 tau 蛋白的關係仍然未知。
先前研究與類澱粉蛋白的關聯
- 先前研究顯示，類澱粉蛋白-PET 與 AD 相關的認知障礙之間存在關聯。
- 在 3 年內，類澱粉蛋白-PET 的增加預測了唐氏症患者在失智症發作前的記憶力、執行功能和運動處理速度的下降。
- 類澱粉蛋白陽性 (≥18 個百分位數) 的唐氏症成年人，相較於那些類澱粉蛋白沉積最少或在研究期間變成類澱粉蛋白陽性的人，記憶力下降幅度更大。
- 在類澱粉蛋白陽性的唐氏症患者中，只有 tau 蛋白升高時才會出現認知能力下降，這表明 tau 蛋白沉積與 AD 症狀發作之間的時間間隔很短。
研究目標
- 建立唐氏症患者 AD 症狀與類澱粉蛋白年齡以及 tau 蛋白沉積的關係時間軸。
- 主要假設是，在類澱粉蛋白陽性出現後，認知能力下降將與 tau 蛋白沉積密切相關，輕度認知障礙 (MCI) 和失智症會在 tau 蛋白沉積後不久出現。
研究方法
研究參與者
- 研究類型: 前瞻性、縱向性、觀察性世代研究 (cohort study)
- 資料收集地點: 英國和美國四所大學的研究中心
- 劍橋大學 (英國劍橋)
- 威斯康辛大學麥迪遜分校 (美國威斯康辛州麥迪遜)
- 匹茲堡大學 (美國賓夕法尼亞州匹茲堡)
- 聖路易斯華盛頓大學 (美國密蘇里州聖路易斯)
- 研究時間: 2017 年至 2022 年
- 研究對象: 阿茲海默症生物標記聯盟 – 唐氏症 (Alzheimer Biomarker Consortium–Down Syndrome，ABC-DS) 研究的參與者
- 資料收集地點: 英國和美國四所大學的研究中心
- 參與者納入條件:
- 年齡 25 歲或以上
- 智力年齡至少 3 歲 (根據標準化智力商數測試)
- 經染色體核型分析確認患有 21 三體症 (包括完全型、嵌合型或易位型)
- 參與者排除條件:
- 未經治療或不穩定的醫療或精神疾病，且該疾病會損害認知功能
- 患有 MRI 禁忌症 (例如：金屬植入物)
評估項目
資料收集：
參與者在基線和 32 個月時接受正子斷層掃描 (PET) 和磁振造影 (MRI) 檢查，並完成一系列認知測試。
- 參與者資訊: 研究夥伴回報參與者的年齡、生理性別、種族、民族、功能、行為和病史。
- APOE ε4 狀態: 透過基因檢測確定 (存在或不存在)。
- 病前智力障礙程度: 使用第五版史丹佛 – 比奈智力量表評估 (輕度、中度、重度或極重度)。
認知功能評估
- 測試工具: 使用 ABC-DS 計畫中的三項測試：
- 唐氏症心智狀態檢查 (DSMSE)：
- 區分患有阿茲海默症失智症和未患病的唐氏症成年人。
- 分數範圍 0 到 87 分，分數越高表示認知表現越好。
- 修改後的提示回憶測試 (modified Cued Recall Test，mCRT)：
- 測量情節記憶，對唐氏症的阿茲海默症失智症敏感。
- 總分範圍 0 到 36 分，分數越高表示記憶力越好；mCRT 侵入分數指定錯誤項目的數量 (即記憶錯誤)。
- 國家工作組 – 失智症早期檢測篩查 (National Task Group-Early Detection Screen for Dementia，NTG-EDSD)：
- 知情者報告，評估功能和行為相關的失智症變化。
- 六個領域的總分範圍從 0 到 51，值越高表示失智症狀越多。
- 唐氏症心智狀態檢查 (DSMSE)：
臨床狀態判定
- 分類: 認知穩定、輕度認知障礙或失智症。
- 判定方式: 根據參與者的病史和認知測試結果，由研究臨床醫生和工作人員共同審查，並排除影像學結果的影響。
- 無法確定狀態: 若觀察到認知或功能下降，但無法排除醫療或精神狀況或生活變化造成，則判定為「無法確定」。
影像學檢查
- 磁振造影:
- 使用不同廠牌和型號的機器在各研究中心進行。
- 所有 MRI 影像皆使用 FreeSurfer (版本 5.3.0) 進行處理。
- 正子斷層掃描:
- 使用不同廠牌和型號的機器在各研究中心進行。
- 類澱粉蛋白沉積評估: 靜脈注射 15 mCi 11C-PiB，並在 50-70 分鐘後進行 PET 掃描。使用灰質小腦作為參考生成標準化攝取值比影像。
- 濤蛋白沈積評估: 在 11C-PiB 掃描後，靜脈注射 10 mCi 18F-AV-1451，並在 80-100 分鐘後進行測量。
類澱粉蛋白量化
- 初始量化指標: 類澱粉負荷量和等效厘泊。
- 類澱粉蛋白年齡:
- 使用歐拉法模擬縱向類澱粉蛋白 β PET 軌跡與實際年齡的關係，生成類澱粉蛋白 β 隨時間變化的群體平均曲線，表示為類澱粉蛋白年齡。
- 類澱粉蛋白年齡 0 歲代表 PET 類澱粉蛋白 β 陽性的開始，大約是 18 centiloids (實際年齡約 42 歲)。
- 將個體類澱粉蛋白 β centiloids 值與此曲線對齊，以確定類澱粉蛋白年齡。
- 估計距離類澱粉蛋白 β 陽性的年數: 用參與者的實際年齡減去類澱粉蛋白年齡。
統計分析
類澱粉蛋白年齡與認知功能的關係
- 基線分析:
- 使用廣義線性模型檢驗類澱粉蛋白年齡 (考慮高達三次多項式) 與基線時 mCRT、DSMSE 和 NTG-EDSD 之間的關聯性，並控制性別、病前智力障礙和 APOE ε4 等因素。
- 縱向分析:
- 計算認知變化分數 (32 個月追蹤 – 基線分數)。
- 使用廣義線性模型評估類澱粉蛋白年齡與認知變化分數之間的關聯性，並使用相同的共變量 (性別、病前智力障礙和 APOE ε4)。
類澱粉蛋白年齡與 tau PET 的關係
- 廣義線性模型: 檢驗類澱粉蛋白年齡與 Braak 神經纖維纏結階段 I-II、III-IV 和 V-VI 中 tau PET 的關聯性，並控制性別、病前智力障礙和 APOE ε4 等因素，分析基線和縱向數據。
- 排除紋狀體: 由於 18F-AV-1451 的脫靶結合，將紋狀體排除在神經纖維纏結區域之外。
- 橫斷面比較: 先前已報導類澱粉蛋白年齡和 tau PET 之間的橫斷面比較，本研究將其納入以比較認知表現和阿茲海默症臨床狀態。
類澱粉蛋白年齡與認知下降和 tau PET 增加的關係
- 變化點分析: 使用 R 語言中的 mcp 套件，透過斷棍迴歸識別類澱粉蛋白 β 陽性後，認知表現下降和 tau PET 增加所對應的類澱粉蛋白年齡。
- 假設: 變化點前的斜率為零 (平台期)。
- 非零斜率: 如果變化點後的斜率的 95% 可信區間不跨越零，則認為其為非零斜率。
類澱粉蛋白年齡、tau PET 與阿茲海默症臨床狀態的關係
- 比較分析: 使用單因子變異數分析和 Tukey 顯著性差異檢驗，比較不同阿茲海默症臨床狀態參與者的類澱粉蛋白年齡和 tau PET表現。
結果
研究參與者
- 參與者人數: 167 位唐氏症成年人，其中 92 位有縱向數據。
- 基線組 vs. 縱向組:
- 無顯著差異: 兩組在生理性別、種族、民族、APOE ε4、唐氏症類型或病前智力障礙的分佈上沒有顯著差異 (p=0.13 至 p=0.49)。
- 年齡差異: 有縱向數據的參與者平均比只有基線數據的參與者年輕 3 歲 (t=2.65; p=0.0089)。
- 基線組 vs. 縱向組:
- 回訪間隔: 平均 37 個月 (標準差 6.3)。
- 認知狀態變化: 研究期間，167 位參與者中有 3% 從認知穩定轉變為輕度認知障礙，1% 從認知穩定轉變為失智症，5% 從輕度認知障礙轉變為失智症。
- 類澱粉蛋白 β 陽性: 167 位參與者中，56 位 (34%) 在基線時為類澱粉蛋白 β 陽性。
- 各研究中心數據: 檢查了各研究中心的關鍵變量，未發現有意義的差異。
類澱粉蛋白年齡與基線認知表現的關係
- 病前智力障礙: 與 mCRT 和 DSMSE 分數顯著相關。
- 輕度智力障礙的參與者比中度或重度智力障礙的參與者具有更高的 mCRT 總分和 DSMSE 分數。
- 生理性別: 與基線 DSMSE 分數顯著相關。
- 女性的 DSME 分數平均比男性高 3.3 分 。
- APOE ε4:
- 在模型中不是顯著的預測因子。
- 在控制實際年齡的情況下，與類澱粉蛋白年齡無顯著相關性 (r=0.09; p=0.20)。
- 二次關聯: 類澱粉蛋白年齡與以下指標呈關聯：
- mCRT 總分 (R2=0.48; p<0.0001)
- mCRT 侵入分數 (R2=0.44; p<0.0001)
- DSMSE 分數 (R2=0.52; p<0.0001)
- NTG-EDSD 分數 (R2=0.25; p<0.0001)
類澱粉蛋白年齡與縱向認知變化的關係
- 線性模型顯示相關: 預測縱向認知變化的模型顯示，除了 mCRT 侵入分數外，類澱粉蛋白年齡對所有結果都有顯著的二次效應。
類澱粉蛋白年齡與基線 tau PET 的關係
- 廣義線性模型: 評估基線類澱粉蛋白年齡對神經纖維纏結階段 I-II、III-IV 和 V-VI 中基線 tau PET 的影響，並控制協變量。
- 關聯:
- 二次關聯quadratic association: 類澱粉蛋白年齡與神經纖維纏結階段 I-II 呈二次關聯 (R2=0.64; p<0.0001)。
- 三次關聯cubic associations: 類澱粉蛋白年齡與神經纖維纏結階段 III-IV (R2=0.77; p<0.0001) 和 V-VI (R2=0.75; p<0.0001) 呈三次關聯。
類澱粉蛋白年齡與 tau PET 縱向變化的關係
- 預測模型: 類澱粉蛋白年齡與所有神經纖維纏結階段均呈三次關聯。
類澱粉蛋白 β 陽性後認知能力變化點
- 基線表現預測模型:
- 變化點: 在檢測到類澱粉蛋白 β 陽性後，mCRT 總分的平均變化點為 2.7 年，mCRT 侵入的平均變化點為 2.8 年，NTG-EDSD 分數的平均變化點為 3.8 年。
- 變化點後認知退化速度: mCRT 總分每年下降 1.3 分，mCRT 侵入每年增加 1.0 分，NTG-EDSD 分數每年增加 0.8 分。
類澱粉蛋白 β 陽性後 tau 蛋白沉積變化點
- 變化點: 神經纖維纏結階段 I-II 的平均變化點為 2.7 年，III-IV 的平均變化點為 3.4 年，V-VI 的平均變化點為 6.1 年 (見表格 2)。
- 變化點後tau PET變化: tau PET 每年增加 0.04-0.08 個單位。
預測基線到 32 個月認知變化模型
- 變化點:
- mCRT 總分：變化點為 3.6 年， 變化點後:mCRT 總分每年下降 1.0 分。
- NTG-EDSD 分數: 在 5.4 年時出現顯著的變化點，之後分數每年增加 1.0 分
- 神經纖維纏結階段 I-VI: 從基線到 32 個月追蹤，在檢測到類澱粉蛋白 β 陽性後，未發現神經纖維纏結階段 I-VI 的 tau PET 有顯著的變化斜率。
阿茲海默症臨床狀態與類澱粉蛋白年齡和 tau PET 的關係
- 基線阿茲海默症臨床狀態: 與類澱粉蛋白年齡顯著相關 (p<0.0001)。
- 認知穩定: 基線時認知穩定的參與者平均類澱粉蛋白年齡為 -3.7 歲 (標準差 5.6)，低於輕度認知障礙 (7.4 歲 [6.6]) 或失智症 (12.7 歲 [5.6]) 的參與者 。
- 基線阿茲海默症臨床狀態: 與神經纖維纏結 tau PET 階段 I-II (p<0.0001)、階段 III-IV (p<0.0001) 和階段 V-VI (p<0.0001) 顯著相關 。
- tau PET: 在所有神經纖維纏結區域中，認知穩定參與者的 tau PET 低於輕度認知障礙或失智症的參與者 (p<0.0001)。
討論
- 類澱粉蛋白年齡: 可直接與centiloid量級相關，因此此時間軸對阿茲海默症的介入試驗和臨床實務具有高度臨床效用。
- 認知能力下降時間點
- 認知表現: 在檢測到類澱粉蛋白 β 陽性後的最初 2-3 年內保持穩定，然後下降。
- mCRT: 在此穩定期 (基於基線為 2.7 年，基於變化分數為 3.6 年) 後，mCRT 總分和侵入分數分別下降 1.3 分和 1.0 分/年。
- NTG-ESDS: 在類澱粉蛋白 β 陽性出現後 3.8 年 (基線) 或 5.4 年 (32 個月追蹤) 才開始變化。
- 相較於 mCRT (基線變化點 2.7 年，變化分數變化點 3.6 年)，NTG-EDSD 分數變化出現的時間晚了2-3 年 (基線變化點 6.1 年，變化分數變化點 5.4 年)，代表情節記憶在唐氏症患者的阿茲海默症早期受到影響，且直接測量比知情者報告對早期下降更敏感。
縱向vs. 橫斷面分析
- 縱向變化點: 估計值和斜率比橫斷面研究結果更保守，這可能是由於樣本量差異或縱向世代群體年齡略小所致。
- 一些預測會出現下降的唐氏症患者可能由於復原力因素而沒有出現下降。
- 臨床試驗設計: 來自個體內縱向分析的變化點 (通常被認為比橫斷面估計值更可靠) 可以指導縱向臨床阿茲海默症介入設計。
- 預計以 mCRT 總分作為結果的有效干預措施，將證明在檢測到類澱粉蛋白 β 陽性後，相較於此自然史世代群體，下降開始延遲 (>3.6 年) 或下降速度減緩 (<1.3 分/年)。
- 臨床試驗參與者: 本研究也為唐氏症患者參與阿茲海默症干預臨床試驗提供了有意義的資訊。
- 對於尚未達到類澱粉蛋白 β 陽性或在類澱粉蛋白 β 陽性最初 3 年內的唐氏症患者，干預效果可能會得到優化，因為認知能力下降尚未開始。
- tau 蛋白沉積變化點
- 變化時間: tau 蛋白沉積的增加發生在達到類澱粉蛋白 β 陽性閾值後的 2.7-6.1 年之間。
- I-II 期神經纖維纏結患者的 tau 蛋白沉積時間與唐氏症的初始認知能力下降密切相關。
- V-VI 期神經纖維纏結患者的認知能力下降比初始內側顳葉 tau 蛋白沉積滯後約 3 年。
- tau PET: 在評估神經纖維纏結的變化時，觀察到在類澱粉蛋白 β 陽性後 tau 蛋白最初快速增加，然後達到平台期，或者在 I-II 期神經纖維纏結的情況下，在高類澱粉蛋白年齡 (≥15 年；117.6 centiloids) 時減少。
- 在唐氏症中，腦室擴大會隨著年齡增長和阿茲海默症的發生而發生，這會侵蝕 I-II 期神經纖維纏結的感興趣區域，並引入部分容積效應。
- 隨著 ABC-DS 的進展，應模擬高類澱粉蛋白年齡的軌跡。
- 性別和 APOE ε4 的影響
- 未觀察到有影響: 與先前的研究結果相似，未觀察到性別或 APOE ε4 對影像學或 mCRT 和 NTG-EDSD 結果的影響。
- 這一發現將唐氏症患者與散發性晚發型阿茲海默症患者區分開來，因為攜帶 APOE ε4 的個體和女性患散發性阿茲海默症的風險更高。
- 輕度認知障礙和失智症的時間點
- 平均類澱粉蛋白年齡: 患有輕度認知障礙的唐氏症患者為 7.4 歲 (標準差 6.6)，患有失智症的唐氏症患者為 12.7 歲 (5.6)，分別對應於 62.1 和 99.3 centiloid。
- 這表明，相較於散發性晚發型阿茲海默症 (在類澱粉蛋白 β 陽性後 15.5 年發展為輕度認知障礙)，唐氏症患者出現阿茲海默症症狀的時間軸可能加快。
- 唐氏症的這種加速時間軸與體染色體顯性遺傳阿茲海默症相似。
研究限制
- 輕度認知障礙和失智症患者比例低
- 負類澱粉蛋白年齡估計值: (即類澱粉蛋白年齡 <0 歲) 。
- 透過以達到類澱粉蛋白 β 陽性閥值 (類澱粉蛋白年齡 0 歲，18 centiloid) 後的拐點，可以減輕此限制。
- 縱向模型追蹤時間: 基於跨越 32 個月的兩個數據收集週期；然而，未來的研究應評估更長的時間範圍。
- 斷棍迴歸broken stick regressions,: 在變化點之前包含零斜率，與先前的研究一致，這些研究表明在生命第五個十年早期 (即年齡 ≥40 歲) 認知表現穩定。
- 模型共變數控制: 此次控制了性別、病前智力障礙和 APOE ε4。
- 未來的研究應檢驗這些變量和其他生活方式變量 (例如：體育活動和認知刺激) 和健康變量 (例如：心血管疾病) 的作用，作為改變唐氏症患者從類澱粉蛋白 β 陽性到阿茲海默症症狀時間軸的潛在復原力效應。
- 研究樣本: 在性別和病前智力障礙水平方面代表了唐氏症成年人群體，但與更廣泛的唐氏症人群體相比，包含了更高比例的白人和非西班牙裔參與者。
- DSMSE: 雖然 DSMSE 下降與類澱粉蛋白年齡相關，但可能由於 DSMSE 分數的個體間和個體內變異性較高，因此未檢測到顯著的變化拐點。
重點問答
1. 為什麼要研究唐氏症患者來了解阿茲海默症呢？
- 唐氏症患者幾乎都會發展出阿茲海默症的病理變化，而且發病時間比一般人早很多。這是因為他們 21 號染色體上的 APP 基因過度表達，導致腦中 β 類澱粉蛋白快速累積。因此，唐氏症患者成為研究阿茲海默症發展過程的獨特模型，可以幫助我們更深入了解這個疾病。
2. 這項研究提到的「類澱粉蛋白年齡」是什麼？它有什麼重要性？
- 「類澱粉蛋白年齡」是指根據腦中 β 類澱粉蛋白的累積量來估算大腦的年齡，而不是實際年齡。由於 β 類澱粉蛋白的累積是阿茲海默症的重要指標，「類澱粉蛋白年齡」可以更準確地追蹤疾病的發展，並預測認知能力下降和症狀出現的時間點，有助於早期診斷和介入治療。
3. 研究發現唐氏症患者出現阿茲海默症症狀的關鍵時間點有哪些？
- 研究發現，唐氏症患者在 β 類澱粉蛋白開始沉積後，認知功能會快速下降，並依序出現以下階段：
- 認知功能下降：β 類澱粉蛋白沉積後 2-3 年
- tau 蛋白開始沉積：β 類澱粉蛋白沉積後 2.7-6.1 年
- 輕度認知障礙：β 類澱粉蛋白沉積後 7.4 年
- 失智症：β 類澱粉蛋白沉積後 12.7 年 確認這些時間點對於臨床治療和藥物開發至關重要。
4. 唐氏症患者的阿茲海默症病程發展和一般阿茲海默症有什麼不同？
- 唐氏症患者的阿茲海默症病程發展比一般阿茲海默症患者更快速，這可能與唐氏症患者的基因和生理特徵有關。因此，需要針對唐氏症患者設計特定的治療策略。
5. 這項研究結果對唐氏症患者的臨床治療有什麼幫助？
- 了解唐氏症患者的阿茲海默症病程發展，有助於早期診斷和治療。「類澱粉蛋白年齡」可以作為預測認知衰退和症狀出現時間的指標，並幫助醫生和家屬制定照護計畫，以改善唐氏症患者的生活品質。
個人想法
- 之前遺傳性阿茲海默症通常只提會造成自體顯性遺傳的PS1, PS2, APP 基因型式，此次2024新的診斷標準中將Down syndrome放入了基因遺傳型式的阿茲海默症中，所以也有stage 0的階段。
- 依此研究的數據看來，其在生物標記上變化的時間軸的確是接近自體顯性遺傳的阿茲海默症。
- 這群人相當於本來就 cognitive reserve 和 brain reserve都差的族群，所以一旦 amyloid出現後，整個病程發展的速度是比散發性患者要來的快。