液體生物標記：阿茲海默症新藥研發的加速器？

液體生物標記尤其是血液生物標記將可能大大改變改變阿茲海默症的診斷和治療，這篇文章特別關注其在以類澱粉蛋白為靶點的疾病緩解治療中的應用。液體生物標記，可用於診斷、預測疾病進程和監測治療反應，加速藥物試驗的發展。

重點提問

1. 液體生物標記物在阿茲海默症臨床試驗中扮演什麼角色？

2. 哪些因素會影響我們在臨床試驗中觀察到的液體生物標記物變化？

3. 針對類澱粉蛋白的治療如何影響液體生物標記物？

4. 生物標記物的變化與類澱粉斑塊清除、認知功能改善之間有什麼關聯？

5. 生物標記物的變化是否能預測臨床結果？

Fluid biomarkers in the context of amyloid-targeting disease-modifying treatments in Alzheimer’s disease

文獻出處

Hu Y, Cho M, Sachdev P, Dage J, Hendrix S, Hansson O, Bateman RJ, Hampel H. Fluid biomarkers in the context of amyloid-targeting disease-modifying treatments in Alzheimer’s disease. Med. 2024 Sep 4:S2666-6340(24)00335-0. doi: 10.1016/j.medj.2024.08.004. Epub ahead of print. PMID: 39255800.

背景

生物標記在阿茲海默症治療中的新時代

考慮重點

確認受試者病理：確認受試者確實有阿茲海默症的病理變化
評估藥物靶點結合程度：評估藥物是否能有效結合目標蛋白質
藥物動力學：藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程
治療反應：評估治療對疾病進程的影響

試驗招募

預篩：在進行類澱粉蛋白正子斷層掃描前，先用血液生物標記進行預篩，以增加篩選人數
單獨納入標準：使用血液生物標記(如血漿p-tau217)作為單獨的納入標準
無症狀前期人群：血液生物標記有助於識別出具有大腦類澱粉蛋白升高但認知功能正常的個體

生物標記應用

類澱粉蛋白正子斷層掃描：評估藥物動力學和作為合理可能的替代終點
Tau蛋白正子斷層掃描：用於患者分層/選擇、評估藥物動力學效應和作為潛在療效替代指標
腦脊髓液生物標記：由於接近大腦且生物標記濃度較高，是最早被評估的液體生物標記
血液生物標記：提供機制洞察，有助於未來試驗設計和評估以及臨床管理

目的

將液體生物標記的最新發現融入 AD 臨床試驗: 本文旨在將液體生物標記的最新發現融入 AD 臨床試驗，並找出差距和未來的研究方向，以促進液體生物標記納入未來的試驗和 AD 疾病修飾療法的臨床管理。

影響 AD 臨床試驗中觀察到的液體生物標記變化的因素

生物學

病生理途徑

AD 病理生理的複雜性: AD 背後的病理生理學很複雜，大量證據表明類澱粉途徑在發病機制中起著核心作用。
Aβ 的產生和病理生理過程: 類澱粉 β (Aβ) 的產生始於類澱粉前體蛋白 (APP) 的分解，病理生理過程始於可溶性 Aβ 的積累及其隨後的聚集為纖維狀斑塊，接著是 tau 蛋白的過度磷酸化、其纖維化為神經纖維纏結 (NFT) 和擴散，這與神經元和突觸的喪失以及最終的神經退化密切相關。
Aβ 以外的致病因素: Aβ 可能不是 AD 發病的唯一驅動者；研究指出 tau 病理的 Aβ 非依賴性調節因子，例如膽固醇代謝、內噬系統、APOE4 和活化的小膠質細胞。
治療與 AD 病理生理途徑的關係: 在考慮治療相關的生物標記變化時，重要的是要概念化治療干預與支撐 AD 的病理生理途徑之間的關係。
近端和遠端生物標記: 相關生物標記還可以分為近端和遠端生物標記。近端生物標記測量藥物靶標（聚集的 Aβ）下游分子的修飾，包括聚集的 Aβ 本身。遠端生物標記測量更下游的生物或生化效應，例如神經退化性生物標記。

個體間的異質性

疾病異質性對生物標記的影響
- 阿茲海默症的異質性： AD 是一種異質性疾病，從發病年齡、臨床表現到底層生物學特徵都存在差異。
- 個體差異與疾病進程：每個患者的保護因素、風險因素等決定了他們的疾病階段、軌跡和對治療的反應，這體現在生物標記上，可能導致組內差異大，難以證明組間差異。
疾病異質性對臨床結果的影響
- 臨床結果軌跡的差異：疾病異質性影響 AD 患者在常用臨床結果測量上的疾病進展，即使納入標準和隨機化的目的在創造同質性較高的組果，前驅期和輕度 AD 患者的臨床結果軌跡仍存在差異。
- 對亞組分析的影響：由於組規模減小，試驗應謹慎進行亞組分析，因為這會增加假陽性效應和過度解釋的機會。
治療反應的異質性
- 異質性的來源；異質性可能源於類澱粉、tau 蛋白、年齡、疾病階段、合併症、APOE 狀態等基線水平。
- tau PET 程度與藥效：在 lecanemab 和 donanemab 的試驗中，tau PET 較低的參與者臨床益處更大。

個體間差異的影響
- 除了 AD 的異質性，個體間差異也會影響生物標記，超出其設計用於測量的生物參數。例如，腦脊液產生或重吸收的差異、腎功能、BMI 和種族都會影響生物標記濃度。
- 利用血液生物標記比率：通過利用血液生物標記的比率，可以控制這種差異中的很大一部分。

個體內差異

CSF 中 Aβ 和 p-tau 濃度的晝夜模式: 多項研究描述了腦脊液中 Aβ 和 p-tau 濃度有晝夜模式。
睡眠剝奪對 CSF Aβ 濃度的影響: 2017 年的一項研究表明，在人體中，急性睡眠剝奪會使夜間腦脊液 Aβ 濃度比睡眠對照組增加 25%–30%。
NfL 濃度的時間差異: 一項小型研究表明，早上測量的 NfL 濃度比晚上測量的 NfL 濃度高 10% 以上。
不同 AD 生物標記類別的個體內生物學變異: 最近的一項研究表明，不同 AD 生物標記類別的受試者內生物學變異可能有很大差異，血漿 p-tau 181 的變異約為 17%。

生物標記的軌跡

自然病程中的生物標記變化
- 早期 AD 的特徵
  - CSF 和血漿 Aβ42/Aβ40 比率下降
  - PET 評估的類澱粉病理超過陽性閾值
  - 特定磷酸化 tau 蛋白種類水平升高
- Aβ PET 異常後的變化
  - tau 病理學、神經炎症、突觸和神經變性的生物標記發生改變
治療後的生物標記動態
- 研究不足：AD 生物標記在疾病干預下的動態研究不足
- 時間尺度的差異
  - 疾病進展：生物標記演變持續數年甚至數十年
  - 治療：生物標記變化在數週或數月內評估
  - Aβ 靶向單株抗體的影響：
    - 與 Aβ 直接相關的生物標記（如 Aβ42/Aβ40）變化較
    - 與神經變性相關的生物標記變化較慢
  - 液體生物標記與影像生物標記
    - 液體生物標記：反映即時變化
    - 影像生物標記：測量累積效應，檢測治療效果可能需時較長
  - 靶向下游分子的影響
    - - 靶向 tau 或神經炎症的化合物可能不會改變上游分子（如 Aβ）
血漿生物標記與 CSF 生物標記的比較
- - 血漿生物標記的動態變化通常小於 CSF 生物標記
    - 例外：p-tau 動態範圍相似；GFAP 在血漿中動態範圍更大
血漿生物標記的早期變化：Aβ42/Aβ40、GFAP 和 p-tau231 在疾病早期變化，從 A- 到 A+ 轉變時變化率最大
縱向樣本研究
- 只有 p-tau217 在臨床前和症狀階段均表現出明顯的類澱粉依賴性變化
- 血漿 GFAP、p-tau181 和 NfL 的變化
  - 血漿 GFAP 和 p-tau181 僅在 Aβ 陽性個體中隨年齡增長而增加
  - NfL 隨年齡增長而增加，與 Aβ 狀態無關

方法學

生物標記研究的局限性

通常是大型臨床試驗的子研究: 生物標記研究，尤其是侵入性或難以實施的研究（例如，CSF、PET、 MRI），通常是大型臨床試驗的子研究，其主要終點是臨床結果測量。
樣本量小: 作為次要或探索性終點和子研究，樣本量通常比整個研究小（例如，並非所有試驗參與者都參與的 CSF 生物標記子研究）。
代表性和混雜因素的影響: 這些亞組可能不具有代表性，更容易受到混雜因素和共變量的影響。
bapineuzumab 2 期試驗: 在 bapineuzumab 的 2 期試驗中，基線時 bapineuzumab 組的 CSF t-tau 生物標記已經比安慰劑組低 33%，反映出很大的不平衡，在考慮任何治療相關的變化時需要注意這一點。
buntanetap 1/2 期研究: 在 buntanetap（一種神經毒性聚集蛋白的翻譯抑制劑）的 1/2 期研究中，安慰劑組的 CSF 神經顆粒蛋白在約 25 天的治療後上升了 16%，而 buntanetap 組上升了約 4%。
對結果解釋的影響: 儘管該研究得出 buntanetap 減少突觸損傷的結論，但安慰劑組在 25 天內 CSF 神經顆粒蛋白增加 16%，且樣本量小，不太可能反映與自然疾病進展相關的真實變化，除非系統性地在大規模研究中復制。
血液生物標記BBBM 檢測的優勢: BBBM 檢測的可用性使得能夠進行更大規模的生物標記研究，尤其是在最近的 3 期試驗中，樣本量接近總試驗人群。

檢測平台的差異

lecanemab 和 donanemab 試驗: 在 lecanemab 的 2 期和 3 期試驗中，觀察到血漿 Aβ42/Aβ40 的一致且穩健的變化，與類澱粉斑塊的去除和治療組認知能力下降的減緩相關。然而，在 donanemab 的 2 期試驗 TRAILBLAZER-ALZ 中，雖然達到了類似的類澱粉去除程度和認知能力下降減緩，但使用與 lecanemab 試驗不同的檢測方法，未觀察到血漿 Aβ42/Aβ40 的變化。
- 檢測方法的影響: 這兩種血漿 Aβ42/Aβ40 檢測方法在以前的研究中一直表現出不同的性能，因此可能是造成生物標記結果差異的原因

近期 Aβ 靶向阿茲海默症試驗中液體生物標記數據的回顧

Aβ

Aβ42 濃度降低

AD 患者的腦脊髓液和血漿中 Aβ42 濃度顯著降低
Aβ42/40 比值比 Aβ42 更能反映腦部類澱粉病理，因為 Aβ40 具有標準化作用，控制了個體間大腦中 Aβ 肽產生的差異
導致 AD 患者 Aβ42 濃度降低的確切機制尚不清楚，可能與 Aβ42 更容易聚集形成斑塊有關

靶向Aβ 的單株抗體

solanezumab: 腦脊液和血漿中 Aβ 直接反映靶點結合情況
solanezumab 2 期試驗: 腦脊液和血漿 Aβ40 和 42 以劑量依賴性方式顯著增加，血漿中的增加幅度大於腦脊液
原因: 抗體結合增加了血漿和腦脊液中 Aβ 異構體的半衰期，藥物濃度在血漿中遠高於腦脊液，導致血漿中 Aβ 增加更明顯

靶向原纖維和/或不溶性纖維的抗體

gantenerumab、aducanumab 和 lecanemab 第 2 期和 3 期試驗: 腦脊液 Aβ42、42/40 和/或血漿 42/40 比值增加
可能機制: 這些化合物去除 Aβ 斑塊的能力可能導致降低 Aβ42 在斑塊上的聚集速率或釋放被類澱粉斑塊隔離或聚集的 Aβ42

TRAILBLAZER-ALZ 試驗中的例外

血漿 Aβ42/40 無變化: 儘管類澱粉斑塊被快速有效地去除，但血漿 Aβ42/40 沒有變化
可能原因:
- 用於測量 Aβ42/40 的特定檢測方法
- aducanumab 和 lecanemab 對 Aβ1-40 和 1-42 肽保留了一些弱結合，而 donanemab 則沒有，可溶性 Aβ 的變化可能是由於這種“脫靶”結合。

t-tau

腦脊髓液 t-tau: 腦脊髓液中 t-tau 水平是 AD 神經退化的特異性生物標記，在 AD 診斷中顯示出實用性。
血漿 t-tau: 血漿 t-tau 濃度與腦脊液 t-tau 的相關性不佳，且由於主要貢獻來自非中樞神經系統來源，因此不具有良好的診斷效用。
在 AD 試驗中的評估: 因此，在 AD 試驗中，t-tau 濃度主要在腦脊液中進行評估。
對治療的反應: 在 aducanumab、gantenerumab 和 lecanemab 的 3 期試驗中，腦脊液 t-tau 已顯示出與安慰劑相比顯著的治療效果，導致治療組 t-tau 濃度較基線降低。

磷酸化 tau

多種 p-tau 的研究與特點: 多種 p-tau 已在 AD 中進行了研究，被認為是高度可靠和特異的疾病病理核心生物標記。
tau 磷酸化的順序: 研究表明，tau 蛋白在 p-tau231 處的磷酸化增加較早，其次是 p-tau217 處的磷酸化增加，然後是 tau181，最後是 p-tau205。
tau 磷酸化與 Aβ 病理的關係: 細胞培養和小鼠模型研究表明，tau 磷酸化發生在 Aβ 級聯的早期事件，與 Aβ 病理密切相關，隨後積累並成熟為 NFT。
血漿 p-tau 異構體的預測能力: 神經影像學研究表明，血漿 p-tau 異構體能夠可靠地預測腦類澱粉 PET 和 tau PET 的狀態，但可溶性 p-tau 異構體與 Aβ 的相關性優於tau PET。
p-tau 在診斷和預後中的作用: 除了在 AD 中表現出良好的診斷性能外，p-tau 還表現出良好的預後效用。
血漿 p-tau 的研究: 血漿 p-tau181 和 p-tau217 的檢測最為先進；因此，迄今為止大型 AD 試驗中的所有 p-tau 生物標記數據均針對這兩種異構體。

p-tau 對治療的反應

腦脊液 p-tau181: 已被證明在 aducanumab、gantenerumab 和 lecanemab 的 3 期試驗中也有反應，顯示治療組的濃度較基線降低。
血漿 p-tau181: 血漿 p-tau181 已在所有抗 Aβ 單株抗體的近期 3 期試驗中進行了分析，包括 ENGAGE、EMERGE、GRADUATE I 和 II、TRAILBLAZER-ALZ 2，以及 lecanemab 的 2 期試驗和一項比較 donanemab 和 aducanumab 的頭對頭開放標籤研究，使用不同的 p-tau181 檢測方法分析了數万個血漿樣本。
- 一致的結果: 在試驗期間，安慰劑組的 p-tau181 逐漸上升，到試驗結束時增加約 5%–10%，而治療組的 p-tau181 則向另一個方向變化，逐漸減少，到試驗結束時較基線減少約 15%–20%。
p-tau217 的研究: p-tau217 已通過三種不同的檢測平台在 GRADUATE I 和 II、TRAILBLAZER-ALZ、TRAILBLAZER-ALZ 2 和 TRAILBLAZER-ALZ 4 中進行了研究。
- 結果也非常一致，並且類似於 p-tau181 的結果。不同之處在於安慰劑組和治療組的基線變化百分比更大，這與 p-tau217 作為 AD 生物標記具有更大的效應量且隨時間變化更明顯的事實一致。

p-tau 減少與臨床結果的相關性

EMERGE 和 ENGAGE 試驗: 在 EMERGE 和 ENGAGE 中，個體水平相關性分析表明，血漿 p-tau181 水平的降低與第 78 週時類澱粉 PET 標準化攝取值比率 (SUVR) 的降低以及認知能力下降的減少呈正相關。
lecanemab第 2 期試驗: 在 lecanemab 的 2 期試驗（研究 201）中測試了多個劑量， p-tau181 的降低與類澱粉 PET 的降低和認知能力下降的減少呈正相關。

p-tau 變化背後的細胞機制: 斑塊去除後 p-tau 變化背後的細胞機制仍不清楚。對小鼠 AD 模型的研究發現表明，Aβ 可能通過激活 tau 激酶（例如 GSK3β 或 JNK）來誘導 tau 過度磷酸化。相反，當 Aβ 被去除時，p-tau 的量將減少。

神經纖維絲輕鏈 (NfL)

NfL 的特點

軸突變性的標記: NfL 是軸突變性的標記，在軸突損傷時釋放，導致腦脊液和血液中的濃度增加。
適用範圍廣泛: 它已被證明是一種穩健但非疾病特異性的生物標記，適用於許多神經和神經退行性疾病，包括阿茲海默症。
在其他神經退行性疾病中的升高程度: NfL 在其他神經退行性疾病（例如肌萎縮性側索硬化症、額顳葉失智症、多系統萎縮和進行性核上性麻痹）中的升高程度更大。

在 AD 臨床試驗中的應用

多為陰性或弱陽性結果: 然而，關於 NfL 的數據大多為陰性或弱陽性。儘管 CLARITY AD、TRAILBLAZER-ALZ 和 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗取得了積極的臨床結果，但安慰劑組和藥物組之間的 CFB 在試驗結束時沒有顯著差異。
- CLARITY AD 試驗: CLARITY AD 的腦脊液 NfL 數據具有很大的變異性，難以檢測到治療效果，而血漿 NfL 分析的更大樣本量導致安慰劑組和 lecanemab 組之間的 NfL 軌跡在 6 個月後出現分歧，具有統計學趨勢顯著差異（p = 0.06）在 18 個月。
- GRADUATE I 和 II 試驗: 血漿 NfL 結果不顯著，安慰劑組和藥物組在第 116 週均較基線增加約 20%。腦脊液 NfL 結果具有統計學顯著性（p = 0.0159），藥物組的基線增加較小（10.76% vs. 20.05%）。
- DIAN-TU 試驗: 在未達到臨床終點的 DIAN-TU 中，gantenerumab 在第 4 年減緩了腦脊液 NfL 的增加，但僅使用對數轉換值才達到統計學顯著性（p < 0.05）。
可能原因
- Aβ 非依賴性途徑: 一種可能性是 NfL 主要在有助於 AD 病理生理學的 Aβ 非依賴性途徑中起作用。鑑於已經出現了一些弱陽性結果，這種情況不太可能發生。
- 多種上游信號的影響: NfL 可能受到來自各種上游信號的輸入，而 Aβ 途徑的變化只會對其產生很小的影響。
- 檢測到顯著變化所需時間較長: 由於 NfL 離治療靶點（即 Aβ）非常遠，因此可能需要比典型的試驗持續時間更長的時間才能看到 NfL 的顯著變化。
- 動態範圍小: NfL 濃度在 AD 中的動態範圍可能很小；因此，治療後的潛在效應大小可能很小，並且無法持續檢測到。
未來研究方向
- 靶向 tau 或 Aβ 下游其他分子的試驗: 減輕持續的神經退行性變可能需要比臨床試驗持續時間更長的時間才能產生可測量的效果，因此 NfL 是否更有可能在靶向 tau 或 Aβ 下游其他分子的試驗中顯示出對治療的顯著反應仍有待觀察。

GFAP

GFAP 的特性

中樞神經系統中的表達: 在中樞神經系統中，它僅在星形膠質細胞中發現，並在中樞神經系統損傷後迅速釋放到生物流體中，因此被認為是神經炎症的標誌物。
周邊組織中的表達: GFAP 也在外周由許旺細胞、腸道中的成熟神經膠質細胞、肝星狀細胞和其他非神經細胞表達。

血漿 GFAP 作為 AD 生物標記的優勢

比 CSF GFAP 更好的生物標記: 由於尚不清楚的原因，血漿 GFAP 比其腦脊液對應物是更好的 AD 生物標記，具有更大的效應量和更準確地區分 Aβ 陽性和 Aβ 陰性個體的能力。

血漿 GFAP 在臨床試驗中的應用

已評估的試驗: 血漿 GFAP 已在 GRADUATE I 和 II、TRAILBLAZER-AlZ、TRAILBLAZER-AlZ 2、TRAILBLAZER-AlZ 4 和 CLARITY AD 中進行了評估。
一致的結果: 與 p-tau 一樣，GFAP 在這些試驗中顯示出一致的結果。在安慰劑組中，GFAP 在試驗結束時上升了 10%–15%，而在治療組中，GFAP 較基線下降了 10%–20%。

其他神經退化/神經炎症生物標記

數據有限

目前 AD 試驗中關於其他神經退化/神經炎症生物標記的數據有限。

GRADUATE I 和 II 試驗的 CSF 生物標記分析

顯著差異的生物標記:
- 神經顆粒蛋白、s-100B 和 α-突觸核蛋白具有顯著差異。
無顯著差異的生物標記:
- 神經元五聚蛋白 2 (NPTX2)、sTREM2 和 YKL-40 則沒有顯示出顯著差異。

lecanemab 試驗中的 CSF 神經顆粒蛋白

第2 期試驗:
- 腦脊液神經顆粒蛋白數據: 在 12 個月時顯示出名義上的顯著性 (p = 0.015)，但在 18 個月時不顯著，lecanemab 組顯示神經顆粒蛋白較基線降低。
第3 期試驗:
- 樣本量更大: 在樣本量更大的 3 期試驗中，
- 腦脊液神經顆粒蛋白的發現: 在 12 個月和 18 個月時均達到顯著性，證實了 2 期試驗的結果。

停藥和延遲開始數據

停藥數據的啟示

lecanemab 2 期試驗:
- 在核心階段結束和開放標籤擴展 (OLE) 階段開始之間存在停藥間隔期，範圍從 9 到 59 個月（平均 24 個月）。
- 在間隔期間，雖然 lecanemab 和安慰劑受試者的臨床進展速度相似，並且臨床治療差異從核心結束到 OLE 開始一直保持，但血漿 Aβ42/40 比值和 p-tau181 水平開始恢復到隨機化前的水平比類澱粉 PET更快。
對類澱粉再積累半衰期的修正: 再積累半衰期約為 4 年，這一速率與 AD 中類澱粉積累的自然史非常相似。
血漿生物標記變化反映動態聚集過程: 血漿 Aβ42/40 比值（~1.9 年）和 p-tau181（~1.5 年）的較短恢復（半衰期表明，血漿 Aβ42/40 和 p-tau181 的變化可能反映了大腦中可溶性 Aβ 聚集體的早期動態聚集過程，與通過 PET 評估的不可溶 Aβ 纖維緩慢積累為類澱粉斑塊形成對比。

延遲開始數據

缺乏經典延遲開始設計: 迄今為止，沒有一項 AD 臨床試驗採用經典的延遲開始設計，這是評估研究藥物潛在疾病改善效果的一種方法。
開放標籤擴展研究作為替代: 然而，有一些 OLE 研究可以作為延遲開始研究的替代。
CLARITY AD 的 OLE 研究: 例如，在 CLARITY AD 中，正在進行 18 個月雙盲核心階段後的 OLE。初步結果顯示，當所有參與者都服用 lecanemab 時，早期開始組和延遲開始組之間的分離保持在 18 個月和 24 個月（即 OLE 階段 6 個月）之間（p < 0.05 ），並且早期開始和延遲開始在 18 到 24 個月之間的疾病軌跡是平行的。
對疾病修飾療法的支持: 這一結果支持了後期開始者沒有趕上早期開始組的結論，這與疾病修飾療法預期的情況一致。
生物標記軌跡: 在 OLE 的 6 個月中，反映下游病理生理學的血漿 p-tau181 和 GFAP 生物標記的軌跡似乎在早期和晚期開始者之間是平行性的變化，而晚期開始者似乎先趕上早期治療者血漿 Aβ42/40 比值。

主要的疑問

液體生物標記變化與類澱粉去除之間的關係

生物標記數據與 Aβ 去除的關聯性

生物標記數據正相關；例如 t-tau、p-tau 和 GFAP，與通過類澱粉 PET 測量的 Aβ 聚集體減少相關。

類澱粉斑塊減少與生物標記變化的定量關係

不同試驗中觀察到的關聯：
- bapineuzumab：11C-PiB 類澱粉沈積下降，CSF 生物標記發現 p-tau 有統計學顯著性的下降，對 t-tau 趨向顯著。
- gantenerumab 的 GRADUATE I 和 II試驗：26.8%–28% 的治療參與者在第 116 週時類澱粉 PET 變為陰性，許多 CSF 和血漿生物標記的差異達到統計學顯著性。
- aducanumab 的第3 期試驗：48% 的 EMERGE 患者和 31% 的 ENGAGE 患者在高劑量組中在約 18 個月後變為類澱粉陰性，觀察到血漿 p-tau181 與類澱粉 PET 的減少呈數值相關性。
- lecanemab 和 donanemab 治療：迄今為止觀察到最大的類澱粉 PET沈積減少，約 68%–81% 的治療組參與者在約 18 個月時類澱粉 PET 轉陰。
  - 血漿生物標記（例如 p-tau181、p-tau217 和 GFAP）濃度變化與類澱粉 PET 變化之間存在中等程度的相關性。

未來探索的問題

這種定量關係的確切性質和趨勢是什麼？例如，它是否存在閾值效應？
這種關係對於不同的生物標記有何不同？
這種關係僅僅是去除類澱粉量的函數還是受其他因素調節？
液體生物標記能否在治療監測中用作類澱粉去除的替代指標？
考慮因素：干預措施的效果大小。

液體生物標記變化與臨床結果之間的關係

類澱粉 PET 減少與臨床療效的關係

一致性: 無論是成功的還是失敗的免疫療法藥物，類澱粉 PET 減少的量都與臨床療效的程度相關。
閾值效應: 類澱粉 PET 需要在相對較短的時間內降低到閾值以下才能產生顯著的臨床效果。

液體生物標記與臨床結果的關係

尚不明確: 迄今為止研究的液體生物標記與臨床結果之間的關係尚不明確。
支持生物標記預測臨床益處的案例:
- 在 lecanemab 和 donanemab 試驗中，多種類別的生物標記發生了變化，包括神經退行性變的生物標記（CSF t-tau 和神經顆粒蛋白）。
- lecanemab 和 donanemab 的 PK/PD 模型支持治療與血漿 p-tau 和療效之間的關係。
- 在 aducanumab 的兩項 3 期試驗中，達到主要終點的試驗 (EMERGE) 也具有更好的生物標記特徵（即 CSF p-tau181 和 CSF t-tau 結果在 EMERGE 中為陽性，但在 ENGAGE 中不顯著）。
- 此外，在 aducanumab 的 3 期試驗和 lecanemab 的 2 期試驗中，p-tau181 的減少與認知能力下降的減少呈正相關。
不一致案例:
- gantenerumab 的 3 期試驗 GRADUATE I 和 II 顯示出許多生物標記變化，其效應大小與成功試驗中觀察到的相似，但未顯示臨床療效。

生物標記變化與臨床結果關係的評估

生物標記變化反映病理生理學變化: 生物標記變化反映了潛在病理生理學的變化。
評估方法:
- 試驗結束時的百分比變化提供的信息不完整。
- 另一種方法是查看生物標記變化的時間 course 並量化 AUC，類似於藥物藥代動力學數據用於量化藥物暴露的方式。
- 這種生物標記 AUC 可被視為變化暴露的累積測量。
  - 血漿 p-tau181 在 GRADUATE II（15.3%，24 個月）和 CLARITY AD 試驗（15.6%，18 個月）結束時較基線降低的程度相似。
  - 然而，當繪製 p-tau181 的時間 course 時，CLARITY AD 中 p-tau181 的 AUC 在 18 個月內是 GRADUATE II 的兩倍多。

差距與未來方向

生物標記在阿茲海默症治療中的應用現狀

與腫瘤學相比，生物標記在阿茲海默症臨床試驗和疾病管理中的應用仍處於起步階段。
血液生物標記檢測的出現改變了遊戲規則，允許對更多參與者進行更頻繁的生物標記分析。
阿茲海默症液體生物標記的快速進展
- FDA 已批准 CSF 檢測作為 IVD，與類澱粉 PET 一樣，用於篩選符合疾病緩解治療條件的患者。
- 血液檢測，特別是 p-Tau217 的檢測，在檢測 AD 病理方面表現出與臨床使用的 FDA 批准的 CSF 檢測相當或優於臨床使用的性能。

生物標記引導臨床試驗和臨床運用

生物標記方法學

AD 人群的特點是共病症和多重藥物的比例高，這些已被證明會影響生物標記的穩健性，種族和民族也是如此。
迫切需要標準化同一生物標記的各種檢測方法並建立可交換性。
Centiloid 量化的發展極大地促進了跨多種類澱粉示蹤劑、多種治療化合物和多項試驗的類澱粉 PET 數據的解釋和使用。液體生物標記也需要這樣做，以便跨試驗進行比較並促進薈萃分析。

擴展血漿生物標記

需要擴展 AD 血漿生物標記的種類，特別是關於神經退化和神經發炎的生物標記，這些過程與臨床症狀更直接相關。這對於不針對 Aβ 或 tau 的試驗尤其重要。
根據 2023 年的一項研究，在所有處於 AD 第 3 期試驗的藥物中，只有 19% 靶向類澱粉，6% 靶向 tau。其餘的作用機制與神經傳導物質受體、突觸可塑性/神經保護、氧化壓力、代謝、發炎等有關。

開發預測不良事件的生物標記

開發能夠預測不良事件（例如與類澱粉相關的影像異常 (ARIA)）發生的生物標記也很重要，最近的試驗數據表明，這種不良事件可能不僅限於抗 Aβ 單株抗體療法。

生物標記組合方法

由於 AD 是一種複雜的疾病，可能涉及多種病理生理過程，因此很可能需要一組代表多種相關病理生理機制的液體生物標記來表徵個體患者的亞型和疾病階段，以選擇最佳治療方案，並監測治療反應。
值得一提的是，路易體疾病 (LBD)、DNA 結合蛋白 43 (TDP-43) 和腦澱粉樣血管病 (CAA) 等共病理在 AD 患者中很常見，並且可能與 AD 相互作用並顯著導致認知和臨床衰退。因此，一組能夠在個體患者中產生共病理概況的生物標記將有助於臨床試驗設計和治療。
生物標記組合方法最近已成功應用於 AD 分期，其中五種 CSF 生物標記（即 Aβ42/40、pT217/T217、pT205/T205、MTBR-tau243 和非磷酸化中段 tau）有效地構成了可靠的分期模型。

克服液體生物標記的侷限性

液體生物標記的一個主要侷限性是缺乏空間神經解剖學的辨識性，因為液體生物標記作為腦源性信號的總和無法捕獲大腦內的細粒度空間信息（即特定的細胞位點和大腦區域變化）。

收集和分析更多數據

試驗期之外的長期生物標記數據和停藥數據（例如來自治療間隔的數據）將有助於更徹底地研究治療干預、生物標記和臨床療效之間的關係。

液體生物標記的未來發展

臨床開發: 在臨床開發方面，液體生物標記是可以作為臨床療效的替代物，可以極大地促進和加速臨床試驗。
監管先例: 最近 FDA 批准 tofersen（一種反義寡核苷酸）用於肌萎縮性側索硬化症 (ALS)，這是基於其降低血液中 NfL 水平的能力，為神經退行性疾病開創了監管先例。NfL 數據與腦脊液 SOD1 蛋白減少相結合，作為間接靶點參與的證據，獲得了加速批准，儘管試驗未達到其主要終點。
實現基於生物標記的精準醫療的未來: 建立基於生物標記的 AD 精準醫學未來將需要更多的試驗、參與者、數據、技術進步、合作，最重要的是時間

個人想法

血液生物標記的發展使得在藥物試驗中能夠更頻繁的檢測生物標記的變化，得知藥物在體內的作用。
但由於可溶性病理蛋白質（如血液中的amyloid, ptau) 和纖維化的病理蛋白質是一種動態平衡的狀態，所以在接受抗類澱粉蛋白藥物治療後，可溶性蛋白的變化可能會先發生，影像上的變化會較晚才能測得。
所以目前的數據顯示，尚無法用血液生物標記的值推斷amyloid PET是否較為陰性，可能要待之後的試驗更頻繁的測試血液中生物標記的值，才能給我們更多的資訊。

重點問與答