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我們可能臨床診斷LATE腦病變嗎？ 邊緣系統失憶型退化症

by admin
Published: Updated:
Graphical Abstract of Clinical criteria for a limbic-predominant amnestic neurodegenerative syndrome. Brain Communications, 2024,

2019年時，命名了一種新型的失智症，LATE-NC（Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy – Neuropathological Change）。這是一種與年齡相關的神經退化性疾病，主要影響邊緣系統，尤其是海馬體和杏仁核，估計八十五歲以上長者中有四分之一罹患此症。但由於臨床症狀和以記憶減退為主的阿茲海默症很類似，如何由臨床表徵來診斷，一直是個難題。這篇文章做了一個起頭，訂出了和LATE-NC相關的limbic-predominant amnestic neurodegenerative syndrome （LANS）臨床相關症狀診斷標準，以做為研究的方向。

目的：

  • 開發一套臨床標準，用於識別因顳葉-邊緣系統退化導致的主要且進行性失憶症候群患者。
  • 將此臨床症候群命名為LANS，強調其不一定與LATE-NC嚴格對應，儘管兩者均以邊緣系統受損為主。

文章學習重點

  1. LANS患者的核心臨床特徵為何？
  2. 哪些影像學技術可以幫助診斷LANS？
  3. LANS的病理學診斷除了LATE-NC外，還包括那些可能性？
  4. LANS患者的臨床進程和預後如何？
  5. LANS標準對臨床應用有何重要性? 
內容目錄

Clinical criteria for a limbic-predominant amnestic neurodegenerative syndromey

邊緣系統失憶型神經退化症的臨床診斷標準

文獻出處

Corriveau-Lecavalier N, Botha H, Graff-Radford J, Switzer AR, Przybelski SA, Wiste HJ, Murray ME, Reichard RR, Dickson DW, Nguyen AT, Ramanan VK, McCarter SJ, Boeve BF, Machulda MM, Fields JA, Stricker NH, Nelson PT, Grothe MJ, Knopman DS, Lowe VJ, Petersen RC, Jack CR Jr, Jones DT. Clinical criteria for a limbic-predominant amnestic neurodegenerative syndrome. Brain Commun. 2024 Jul 17;6(4):fcae183. doi: 10.1093/braincomms/fcae183. PMID: 39021510; PMCID: PMC11251771.

 

背景

  • 邊緣系統退化：常與高齡、情節記憶受損及緩慢臨床病程相關，有多種潛在病因。
    • 最常見病因：邊緣系統為主年齡相關TDP-43腦病變(LATE-NC)，好發於85歲以上長者。
    • 其他罕見病因：嗜銀顆粒病、血管疾病、罕見類型邊緣型阿茲海默症。
  • 臨床挑戰：
    • 與新皮質退化導致的失憶症候群區分困難：臨床表現重疊，後者多由阿茲海默症引起，病程較快，發病年齡較輕。
    • LATE-NC常與其他病理共存：如類澱粉斑塊和tau蛋白纏結(阿茲海默病理變化，Alzheimer’s disease neuropathological changes，ADNC)，增加鑑別診斷難度。

既有研究發現(針對邊緣系統退化及LATE-NC的臨床特徵)：

  • 情節記憶損傷為主：相較於無LATE-NC的ADNC患者，LATE-NC患者的情節記憶損傷更為顯著，而與新皮質區域相關的認知功能(如視覺空間處理)相對保留。
  • 認知衰退較緩慢：LATE-NC患者的認知衰退(包含情節記憶和整體功能)比ADNC患者更輕微且緩慢，而同時患有ADNC和LATE-NC的患者衰退速度更快。
  • 語義記憶損傷證據：透過物件命名、語言流暢度和對知名人物及事件的認識來評估LATE-NC患者的語義記憶損傷。
    • 與ADNC患者的區別：LATE-NC患者物件命名失敗的主要特徵是語義記憶喪失，而ADNC患者則更多表現為詞彙檢索困難。

神經影像標記(針對LATE-NC的活體診斷)：

  • 海馬迴為病變重點：MRI研究發現，在考慮ADNC程度的情況下，LATE-NC者有較小的海馬迴體積及更快的海馬迴萎縮速度。
  • 海馬迴硬化 hippocampal sclerosis： 病理上常發現與LATE-NC相關的海馬迴硬化(海馬結構中嚴重的細胞丟失和神經膠質增生，常伴有明顯萎縮)。
  • 其它標記：PET影像上tau蛋白陰性，或僅有輕微ADNC但伴有TDP-43相關海馬迴硬化。

葡萄糖正子斷層掃描(FDG-PET)：

  • inferior-to-medial temporal (IMT) ratio
    • 最初應用：Botha等人開發，用於tau蛋白陰性失憶症患者中與TDP-43相關海馬迴硬化的標記，此類患者表現出明顯的內側顳葉低代謝相對於外側顳葉，而ADNC則相反。
    • 後續研究：Buciuc等人證實此比值對LATE-NC具有特異性和敏感性，與海馬迴硬化狀態無關。
  • 顳葉-邊緣系統低代謝：
    • 研究：Grothe等人發現，經autopsy證實的LATE-NC病例相較於ADNC，表現出明顯的顳葉-邊緣系統低代謝。

研究目的

提出邊緣系統失憶型神經退化症(limbic-predominant amnestic neurodegenerative syndrome, LANS)的臨床標準。

    • 一種退化性神經症候群，指與邊緣系統功能性神經解剖定位相關的一組臨床症狀和體徵。
    • 雖然定義不限於特定分子病理，但與LATE-NC和其他罕見神經病理實體高度相關。
    • 由於缺乏與單一潛在病理的一對一對應，且臨床上缺乏可應用的TDP-43活體生物標記，LANS被視為一種臨床神經放射影像學診斷，而非臨床病理診斷。
  • LANS臨床標準：
    • 包括核心、標準和進階標準，並評估臨床症狀由邊緣系統退化主導的確定性程度。
    • 用臨床、影像和生物標記特徵來評估。

  • LANS的應用：

    • 臨床決策：協助臨床上決策。
    • 非具體臨床應用：目前所提出的臨床診斷標準僅用於當前和未來研究的驗證目的，並非用於具體的臨床診斷。

研究方法

研究族群

  • 研究參與者：

    • 主要隊列：來自Mayo Clinic老化研究和阿茲海默症研究中心研究項目的922名有做病理解剖的患者(Mayo隊列)。
    • 次要隊列：來自ADNI隊列的93名有做病理解剖患者。

    納入標準：

    • 失憶症候群病史：臨床診斷為失憶型阿茲海默症型失智症或失憶型輕度認知障礙。
      • 定義：學習和記憶新資訊的能力受損，且相較於病前功能下降。
      • 診斷依據：主要依賴病史和神經學檢查(包含認知測驗)，輔以影像學和/或神經心理評估。
    • 病理數據充足：病理報告包含類澱粉斑塊、tau蛋白、路易氏體和LATE-NC的資訊。
    • 主要分析對象：病理診斷為ADNC、LATE-NC或共病ADNC/LATE-NC的患者。

    最終樣本：

    • Mayo隊列：165名患者
    • ADNI隊列：53名患者

    對照組(僅Mayo隊列)：

    • 112名年齡和性別匹配的認知正常(cognitive umimpaired, CU)對照者，來自Mayo Clinic老化研究。
    • 納入條件：PET影像學顯示類澱粉蛋白和tau蛋白陰性，且有MRI和FDG-PET影像可用。

神經病理學評估

  • Mayo和ADNI隊列：由經驗豐富的神經病理學家依照現行診斷標準進行評估。
  • 阿茲海默病理變化ADNC診斷：
    •  依據ABC評分，
      • 包括Thal分期的類澱粉斑塊、Braak分期的神經原纖維纏結，以及神經炎斑塊的密度測量。
  • 原發性年齡相關tau蛋白病(primary age-related tauopathy, PART)：Braak分期IV或以下且無顯著類澱粉沉積(<2 Thal分期)。
  • TDP-43分型：
    • A型：易感皮質及皮質下區域的TDP-43免疫反應性神經元胞質內包涵體、營養不良神經突及神經元核內包涵體。
    • B型：主要為神經元胞質內包涵體。
  • TDP-43分期：
    • 先根據空間分布分為FTLD-TDP-43相關或非相關(即LATE-NC)。
    • 在Mayo隊列40/90名確診TDP-43患者和所有ADNI隊列患者中進行。
  • 路易氏體病(LBD)：依據已發表標準分期，在邊緣系統和/或新皮質區域有病理證據時視為顯著負擔。
  • 其他病理：
    • 皮質基底核退化：皮質和皮質下神經元及神經膠質病變(如星形膠質細胞斑塊)以及灰白質中的線狀突起。
    • 進行性核上性麻痺 progressive supranuclear palsy：依據已發表標準分期。
    • 皮質基底核退化和進行性核上性麻痺：歸類為”FTLD-tau”。
    • 嗜銀顆粒病 argyrophilic grain disease：在經海馬回trans＝entorhinal及海馬回皮質、杏仁核或扣帶回發現銀染色和tau蛋白陽性的梭形病變、盤繞體 coiled bodies 和球狀神經元 balloon neurons。
    • 海馬迴硬化
    • 血管疾病(腦類澱粉血管病變、梗塞和腔隙、微出血、出血、細動脈硬化)

影像擷取與處理

  • 腦區數據：使用Mayo Clinic內部處理流程(使用SPM12)生成Mayo和ADNI隊列的各腦區MRI和FDG-PET數據。
    • PET影像：與對應的MRI影像共同配準大腦位置。
    • 標準化：所有影像標準化至Mayo Clinic成人壽命模板，並以6mm半高寬平滑核進行平滑處理。
    • FDG-PET影像：以腦橋的數據做標準化，得到腦區標準攝取值比(SUVR)。
    • FDG-PET IMT比值：算法為以下顳葉SUVR值除以杏仁核和海馬迴SUVR值以體積大小加權校正, 較高值表示為LATE。
  • 海馬迴體積：
    • 校正：以線性回歸校正顱內體積。
    • 方法：用類似Jack等人的方法，但使用SPM12而非FreeSurfer。
  • 異常閥值：
    • 全局FDG-PET、類澱粉蛋白-PET和tau-PET SUVR：由於處理流程、類澱粉蛋白-PET顯影劑和研究隊列的差異，Mayo和ADNI隊列採用不同方法確定異常閾值。
      • Mayo隊列：異常閥值設定為≤1.47 (FDG-PET)、≥1.48 (類澱粉蛋白-PET; PiB)和≥1.29 (tau-PET; flortaucipir)。
      • ADNI隊列：使用Berkeley (CA, USA)已發表方法處理的影像，異常閥值設定為≤1.21 (FDG-PET)、≥1.11 (類澱粉蛋白-PET; florbetapir)、≥1.0818 (類澱粉蛋白-PET; florbetaben)和≥1.29 (tau-PET; flortaucipir)。
    • 類澱粉蛋白-PET值轉換：兩隊列的類澱粉蛋白-PET值轉換為百分位數，用於描述目的。

體液生物標記：

  • 腦脊髓液(CSF)樣本分析(Mayo和ADNI隊列)：
    • 方法：使用已發表的方法，透過電化學發光免疫分析法(Roche Diagnostics)分析Aβ42、總tau蛋白和磷酸化tau蛋白(181P)。
    • 閾值：Aβ42 ≤ 1026 pg/ml、P-tau ≥ 22 pg/ml、Aβ42/P-tau比值 ≥ 0.023。
  • 血漿分析(Mayo隊列)：
    • 方法：使用Simoa® pTau-181 Advantage V2 kit在Quanterix HD-X分析儀上測量血漿磷酸化tau 181 (pTau181)。
    • 閥值：根據先前研究，pTau181 < 2.56 pg/ml。
  • 血漿分析(ADNI隊列)：
    • 方法：根據已發表的方法採集和處理樣本，使用內部分析法測量。
    • 閥值：根據先前研究，pTau181 < 17.7 pg/ml。

LANS標準的操作型定義(用於驗證而非臨床實務)

  • 高齡(標準特徵)：年齡 ≥ 75歲(使用初次就診年齡)。
    • 臨床應用：年齡越大，失憶症候群由邊緣系統退化引起的可能性越大。
  • 輕度臨床症候群(標準特徵)：診斷為輕度認知障礙或輕度失憶性失智症(CDR-SB分數 ≤ 4)(使用初次就診分數)。
  • 海馬迴萎縮程度與症候群嚴重程度不成比例(標準特徵)：海馬迴體積小於CDR-SB分數預期(使用最後一次MRI的海馬迴體積)。
  • 輕度語義記憶損傷(標準特徵)：本研究中未操作化此特徵，不納入可能性計算，但在臨床實踐中鼓勵使用專家臨床判斷。
  • 邊緣系統低代謝(進階特徵)：FDG-PET IMT比值超過閥值(使用最後一次FDG-PET的IMT比值)。
  • 無新皮質退行性疾病模式(進階特徵)：FDG-PET阿茲海默症腦區meta-ROI超過閥值，表示無ADNC模式(使用最後一次FDG-PET的分數)。
    • 臨床應用：適用於任何顯示新皮質退化的影像生物標記，無論潛在病因。
  • 新皮質tau蛋白病理可能性低(進階特徵)：
    • 優先順序：(i) 類澱粉蛋白-PET SUVR陰性；(ii) 類澱粉蛋白-PET SUVR陽性且tau-PET SUVR陰性；(iii) 無PET影像時，CSF阿茲海默症病理生物標記陰性；(iv) 無PET影像和CSF時，血漿阿茲海默症病理生物標記陰性。

新皮質tau蛋白評估說明：

  • 目的：降低臨床症候群主要由新皮質病變(如阿茲海默症)驅動的可能性。
  • “新皮質”tau蛋白而非一般tau蛋白：考量到邊緣系統型阿茲海默症，其臨床和病理表現局限於邊緣系統，符合LANS標準。
  • 臨床實務建議：使用FDA建議的視覺評估法評估是估陽性，而非本研究中與新皮質tau蛋白高度相關的tau-PET SUVR。
  • 血漿生物標記：目前檢測主要對類澱粉蛋白病變敏感，現有閥值無法用於確定邊緣系統與新皮質tau蛋白。
  • 體液生物標記：目前僅用於排除類澱粉沉積。若陽性，則不符合LANS標準，建議進一步檢查tau蛋白的分布。

分析方法

  • 組間差異：使用單因素ANOVA和卡方檢驗評估人口統計學、臨床和生物標記數據的組間差異，並在整體檢驗顯著時進行事後分析。
  • FDG-PET和MRI結果比較：使用SPM12對Mayo隊列中ADNC、ADNC/LATE-NC、LATE-NC患者和CU的FDG-PET和MRI結果進行配對比較。
  • 海馬迴萎縮評估：
    • 混合線性模型：以CDR-SB作為海馬迴體積的預測因子，納入所有有失憶症候群且有CDR-SB和海馬迴體積數據的患者計算。
    • ROC曲線分析：使用Z分數殘差進行ROC曲線分析，確定區分有/無LATE-NC患者的最佳閥值(基於最後一次MRI掃描)。
  • FDG-PET IMT閾值：在ADNI隊列中使用ROC曲線分析確定區分有/無LATE-NC患者的最佳FDG-PET IMT閥值(基於最後一次FDG-PET掃描)。
  • LANS特徵和可能性計算：對每個LATE-NC、ADNC/LATE-NC和ADNC患者測量標準和進階LANS特徵和可能性計算。
    • 卡方分析和事後檢驗：評估病理診斷在可能性中的分布，以及可能性在病理診斷中的分布(合併最高和高可能性)。
    • 混合線性模型：以時間和可能性組別交互作用為預測因子，CDR-SB為結果變量，評估不同可能性之間的臨床進展差異。
    • FDG-PET差異評估：比較不同可能性分組與認知正常組之間的FDG-PET差異。
  • 邏輯回歸模型：
    • 二元分類：在Mayo隊列中使用LANS特徵作為輸入，建立LATE-NC(LATE-NC和ADNC/LATE-NC)與ADNC的二元分類模型。
    • 外部驗證：使用Mayo隊列擬合的模型，在ADNI隊列中進行預測驗證。
  • ADNC/LATE-NC患者的探索性分析(Mayo Clinic)：
    • 分層：將ADNC/LATE-NC患者分為最高/高、中和低LANS可能性。
    • 混合線性模型：以時間和組別交互作用為預測因子，CDR-SB為結果變量，評估不同組別之間的臨床進展差異。
    • FDG-PET差異評估：比較不同ADNC/LATE-NC可能性分組與認知正常組之間的FDG-PET差。

結果

參與者基本特徵

組間差異：

  • 年齡：僅在Mayo隊列中，有LATE-NC病理者，無論LATE-NC和ADNC/LATE-NC患者的發病年齡和死亡年齡均高於ADNC患者。
  • APOE4攜帶者：在Mayo和ADNI隊列中，有ADNC病理者，無論ADNC和ADNC/LATE-NC組的APOE4攜帶者比例均高於LATE-NC組。
  • 類澱粉蛋白-PET百分位數值：有ADNC病理者，無論ADNC和ADNC/LATE-NC組的類澱粉蛋白-PET百分位數值均高於LATE-NC組。
  • 基線CDR-SB分數：僅在ADNI隊列中，ADNC/LATE-NC患者的平均基線CDR-SB分數高於LATE-NC患者。

失憶性神經退化性疾病之病理診斷分布

  • 主要病理診斷：
    • Mayo隊列：ADNC (35%)、ADNC/LATE-NC (37%)、LATE-NC (4%)。
    • ADNI隊列：ADNC (30%)、ADNC/LATE-NC (22%)、LATE-NC (9%)。
  • 血管病變：
    • 不納入主要病理診斷：除非是唯一顯著病理特徵(即血管性失智症)。

FDG-PET和MRI結果：

  • ADNC/LATE-NC患者：側顳葉和海馬迴區域退化。
  • ADNC患者：側顳頂葉和楔前葉區域 lateral temporo-parietal and precuneus areas 退化。
  • 顯著差異：
    • ADNC/LATE-NC vs. ADNC：ADNC/LATE-NC患者在顳葉-邊緣系統區域(海馬迴、島葉、顳極temporo-polar、額中葉和眶額葉)的退化程度明顯高於ADNC患者。
    • LATE-NC患者：由於樣本量小，與其他組的比較未顯示顯著差異。

LANS可能性差異

Mayo隊列：

  • LATE-NC：所有患者(4/4)均為最高/高可能性。
  • ADNC：63% (31/49)為低可能性，35% (17/49)為中可能性，2% (1/49)為最高/高可能性。
  • ADNC/LATE-NC：36% (12/33)為低可能性，24% (8/33)為中可能性，39% (13/33)為最高/高可能性。
  • 病理診斷在LANS可能性類別中的分布：
    • 最高/高可能性：ADNC/LATE-NC比例高於ADNC (P = 0.007)。
    • 中可能性：ADNC和ADNC/LATE-NC比例高於LATE-NC (P < 0.001和P = 0.02)。
    • 低可能性：ADNC和ADNC/LATE-NC比例高於LATE-NC (P = 0.004)，且ADNC比例高於ADNC/LATE-NC (P < 0.001)。
  • LANS可能性類別在病理診斷中的分布：
    • ADNC患者的低和中可能性比例高於最高/高可能性(P < 0.001和P = 0.002)。

ADNI隊列：

  • LATE-NC：67% (4/6)為最高/高可能性，33% (2/6)為低可能性。
  • ADNC：61% (11/18)為低可能性，39% (7/18)為中可能性。
  • ADNC/LATE-NC：67% (8/12)為低可能性，25% (3/12)為中可能性，8% (1/12)為最高/高可能性。
  • 病理診斷在LANS可能性類別中的分布：
    • 中可能性：ADNC比例高於LATE-NC的趨勢(P = 0.09)。
  • LANS可能性類別在病理診斷中的分布：
    • ADNC患者的低可能性比例高於最高/高可能性(P = 0.04) 。
       

LANS可能性的長期CDR-SB變化軌跡和FDG-PET結果

  • 基線CDR-SB分數：所有組別在基線時CDR-SB分數相當。
  • CDR-SB軌跡：
    • 不同LANS可能性之間存在差異：高可能性患者的CDR-SB分數增加速度慢於低可能性患者。
    • 趨勢：高可能性患者的CDR-SB分數增加速度略慢於中和低可能性患者。
  • FDG-PET結果：
    • 最高/高可能性：主要涉及顳葉-邊緣系統和額下回區域，新皮質區域受累較少。
    • 低可能性：新皮質退化更明顯，主要涉及側顳頂葉區域，內側顳葉受累較少。
    • 中可能性：介於兩者之間，涉及內側顳葉-邊緣系統和新皮質區域。

LATE-NC二元分類

  • Mayo隊列：
    • 預測邏輯模型：基於LANS標準(檢查年齡、CDR-SB分數、海馬迴體積、IMT比值、FDG-PET meta-ROI、tau陽性)，區分有/無LATE-NC患者。
    • 平衡準確率：74.6%
    • 敏感度：78.6%
    • 特異度：70.6%
    • 真陽性：12/15 (80%)
    • 真陰性：11/16 (68.75%)
  • ADNI隊列(使用Mayo隊列模型進行預測檢驗)：
    • 平衡準確率：73.3%
    • 敏感度：60.9%
    • 特異度：85.7%
    • 真陽性：9/15 (60%)
    • 真陰性：14/15 (93.33%)
  • 錯誤分類案例分析：
    • 假陽性(預測有LATE-NC但實際沒有)：比ADNC案例(真陰性)年齡更大，損傷程度更輕。
    • 假陰性(預測沒有LATE-NC但實際有)：比ADNC/LATE-NC和LATE-NC案例(真陽性)年齡更輕，損傷程度更重。
    • 錯誤分類案例可能具有混合臨床特徵，不代表典型的ADNC或LATE-NC。

ADNC/LATE-NC異質性

  • 目的：探索ADNC/LATE-NC患者的臨床異質性，假設部分患者以LATE-NC為主，ADNC為共病理，反之亦然。
  • 方法：
    • 分層：根據LANS可能性將Mayo隊列的ADNC/LATE-NC患者分為最高/高(n=13)、中(n=8)和低(n=12)可能性組。
    • 分析：混合線性模型評估不同組別間長期縱向CDR-SB分數隨時間變化軌跡，並比較各組與CU的FDG-PET結果。
  • 結果：
    • 基線CDR-SB分數：所有組別在基線時CDR-SB分數無統計學差異。
    • CDR-SB軌跡：低可能性ADNC/LATE-NC患者的CDR-SB分數增加速度快於其他所有組別。
    • FDG-PET結果：
      • 最高/高可能性：主要涉及顳葉-邊緣系統，除了額下回區域外，新皮質區域受累較少。
      • 低可能性：新皮質退化更明顯，主要涉及側顳頂葉區域，內側顳葉受累較少。
      • 中可能性：介於兩者之間，同時涉及內側顳葉-邊緣系統和新皮質區域。

研究限制

  • LATE-NC患者數量少：無ADNC的LATE-NC患者較少，可能導致組間比較無顯著差異，但多數LATE-NC患者具有最高/高LANS可能性，表明標準有效。
  • 語義記憶損傷：未納入操作性標準，因相關證據不夠充分且定義不一，但臨床醫生仍應在鑑別診斷中考慮此特徵。
  • 分類模型準確率中等：可能由於晚期疾病時的病理負擔增加，以及兩種病理之間臨床和影像學特徵部分重疊，在缺乏有效的生物標記時，臨床和影像學診斷的難度高。
  • 非前瞻性研究：需進一步驗證LANS標準在預測邊緣系統或新皮質退化的潛在病理方面的準確度。
  • 血管損傷影響：未考慮血管損傷對LANS臨床軌跡和病理生理學的影響，未來需進行分層研究以評估。

結論

  • LANS特點：

    • 核心特徵：進行性邊緣系統退化和相關臨床症狀。
    • 評估方法：病史、體格檢查、神經心理學評估、影像學和流體生物標記。
    • 多種病理組合：LATE-NC、ADNC、LBD、嗜銀顆粒病和PART。

  • LANS操作化定義：

    • 與以下特徵相關聯：
      • 評估時年齡較大
      • 輕度臨床症候群
      • 與臨床嚴重程度不成比例的海馬迴萎縮
      • 邊緣系統低代謝
      • 無新皮質退化性疾病模式
      • 新皮質tau蛋白病理可能性低

  • LANS臨床和影像學特徵分析：

    • 高可能性患者：臨床病程較慢，顳葉-邊緣系統退化為主，新皮質區域受累少。
    • 低可能性患者：臨床病程較快，新皮質退化為主，內側顳葉受累少。
    • ADNC/LATE-NC患者：依LANS可能性分層顯示高度異質性。
      • 高可能性：臨床病程較慢。
      • 低可能性：臨床預後較差。
  • LATE-NC患者：
    • 認知損傷輕微：呈現輕度認知損傷，且隨時間進展緩慢。
    • 與先前研究一致：確認LATE-NC以記憶為主，臨床病程緩慢的特徵。
  • 高LANS可能性之ADNC/LATE-NC患者：
    • 臨床進程與LATE-NC相似。
    • 假說支持：這些患者可能以LATE-NC為主要病理，ADNC為次要病理。
  • 低LANS可能性之ADNC/LATE-NC患者：
    • 臨床衰退更快：支持ADNC為主要病理，可能同時存在邊緣系統和新皮質功能性神經退化的假設。
  • 挑戰既有觀點：並非所有同時具有ADNC和LATE-NC病理的患者都比單獨ADNC患者的臨床結果更差。
  • 影像學結果：
    • FDG-PET和MRI：支持LATE-NC與選擇性邊緣系統退化(包括海馬迴強烈被影像到)相關，且不受ADNC影響。
    • ADNC：主要與側顳葉和後部新皮質區域退化相關，而非邊緣系統。
  • LANS診斷標準的臨床意義：
    • 精確診斷：識別由邊緣系統退化(很可能以LATE-NC為主要病理)導致的進行性、主要失憶症候群患者。
    • 診斷基於可能性：LANS診斷基於可能性而非明確類別，需進一步檢查確認症狀是否由邊緣系統退化引起。
    • 影像學和生物標記：在提高LANS診斷信心方面扮演關鍵角色。
    • 預後：LANS很可能與LATE-NC相關，相較於典型的阿茲海默症型失智症，其臨床病程相對緩慢且輕微。
  • 治療意義：
    • 類澱粉蛋白單株抗體療法：LANS標準有助於識別LATE-NC為主要病因的患者，引導臨床決策和治療諮詢。
    • 阿茲海默症生物標記陽性：並不排除LANS診斷，因為LATE-NC或其他病理導致的進行性失憶症候群可與ADNC並存。
    • LANS可能性：有助於確定失憶症候群是由原發性非阿茲海默症病理生理學(伴隨繼發性ADNC)驅動，還是由ADNC驅動。
    • 未來研究：需探討不同LANS可能性患者對疾病修飾療法的反應。
  • TDP-43生物標記：開發針對LATE-NC的特異性TDP-43診斷生物標記(PET、CSF和體液)是實現這一目標的關鍵。
  • LANS與其他病理的關係：
    • 非LATE-NC獨有：LANS與LATE-NC高度相關，但也可由其他選擇性影響邊緣系統的病理引起。
    • 少見情況：補充分析顯示，罕見情況下，其他非LATE-NC的病理(如LBD、嗜銀顆粒病、晚期PART)也可能導致高LANS可能性。
    • 邊緣型阿茲海默症：tau蛋白主要位於邊緣系統，符合LANS標準，可能造成診斷困難。
      • 解決方案：結合進階LANS標準和tau-PET視覺評估，有助於確定哪種病理最可能導致臨床症狀。

  • ADNI和Mayo隊列差異：

    • Mayo隊列：來自阿茲海默症研究中心和隨機選擇的社區居民，更能反映臨床實務和社區人群的病理變異性。
    • ADNI隊列：旨在研究阿茲海默症的臨床和生物學特徵，不一定反映一般臨床患者的異質性。

LANS臨床診斷標準

LANS臨床診斷標準

核心臨床特徵：

  • 緩慢進展持失憶症狀，逐漸退化（進展超過2年或以上），無其他疾病能更好地解釋臨床症狀。

標準支持性特徵：

  • 評估時年齡較大(通常≥75歲)。
  • 臨床症狀輕微，新皮質功能大致保留。
  • 海馬迴萎縮程度與症候群嚴重程度不成比例。
  • 在輕度症狀下出現語義記憶損傷。

進階支持性特徵：

  • FDG-PET影像顯示邊緣系統低代謝且無新皮質退化性模式。
  • 新皮質tau蛋白病理可能性低。

診斷確定性程度：

  • 低可能性：符合核心特徵，且≤2項標準特徵。
  • 中可能性：符合核心特徵，且≥3項標準特徵；或符合核心特徵，且≥2項標準特徵及1項進階特徵。
  • 高可能性：符合核心特徵，且≥3項標準特徵及1項進階特徵；或符合核心特徵，且≥2項標準特徵及2項進階特徵。
  • 最高可能性：符合所有核心、標準和進階特徵。

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學習要點

1：LANS患者的核心臨床特徵有哪些？

答案： LANS（邊緣系統失憶型退化症）患者通常年齡在75歲以上，症狀較輕，主要表現為逐漸惡化的記憶障礙，特別是情節記憶的喪失。這些患者的海馬體明顯萎縮，但新皮質功能基本保持，這意味著他們的語言能力、視空間能力和執行功能等大腦高級功能不受顯著影響。這種病症的進展速度較慢，患者的日常生活功能可以在較長時間內保持相對穩定。

 2：哪些影像學技術可以幫助診斷LANS？

答案： MRI（磁振造影）和FDG-PET影像在臨床診斷LANS方面有關鍵作用。MRI能夠提供大腦結構的詳細圖像，揭示出LANS患者海馬體和其他邊緣系統結構的顯著萎縮情況。FDG-PET測量大腦不同區域的代謝活動，LANS患者通常表現為邊緣系統代謝減退而新皮質代謝相對保留。這些影像學特徵有助於區分LANS與其他神經退化性疾病如阿茲海默症，後者通常伴隨著廣泛的新皮質代謝減退。

 3：LANS的病理學診斷除了LATE-NC外，還包括那些可能性？

答案：這些患者的病理解剖中通常會發現與LATE-NC相關的特徵，如TDP-43蛋白的異常積聚。此外，患者可能還會存在阿茲海默症的病理變化（ADNC），如β-類澱粉斑塊和tau蛋白纏結。某些患者甚至可能同時存在LATE-NC和ADNC。另外一些少見的病理變化包括嗜銀顆粒病和PART（primary age-related tauopathy)。

 4：LANS患者的臨床進程和預後如何？

答案： LANS患者的臨床進程通常較慢且較輕微。與阿茲海默症患者相比，LATE-NC患者的記憶衰退速度更慢，但語義記憶（例如詞彙和物品命名）的障礙更為顯著。這意味著LANS患者在較長時間內能夠保持相對穩定的日常生活功能，但需要持續的監控和支持。預後方面，由於LANS進程緩慢，患者和其家屬有更多時間準備和適應病情變化，並且在適當的照護下，患者的生活質量可以得到較好的維持。

5：LANS標準對臨床應用有何重要性？

答案： LANS標準對於診斷、預後評估、治療決策以及臨床試驗具有重要意義。首先，準確的診斷能夠幫助醫生區分LANS與其他類似症狀的神經退化性疾病，確保患者得到正確的治療。其次，了解LANS的進程和預後特徵可以幫助醫生和患者制定長期的治療照護計劃，提供精準的支持和治療。LANS中單純LATE-NC或合併ADNC/LATE-NC病理變化者是否要接受類澱粉蛋白單株抗體治療也是需要研究的課題，這些標準可以用於臨床試驗中，幫助研究者更好地理解LANS的病理機制，並開發新的治療方法。

個人想法

  • LATE-NC要用臨床診斷在缺乏TDP-43生物標記下確實有些困難。
  • 但FDG-PET   代謝下降主要表現在顳葉-邊緣系統區域(海馬迴、島葉、顳極temporo-polar、額中葉和眶額葉)的特色，在目前可能是除了臨床症狀表現外，較容易做為參考的客觀檢查依據。
  •  這類的病人有不少合併的ADNC的類澱粉蛋白病變，臨床症狀較輕，其實都若在ADNC/LATE-NC的族群中，但這群臨床病程退化緩慢的病人是否要承受類澱粉蛋白單株抗體療法治療中可能有ARIA副作用的危險，就需要再做判斷了。
  •  ADNC/LATE-NC混合的患者在臨床退化速度上，雖然較偏向LATE-NC者退化速度仍然緩緩，但若是較向ADNC者，臨床退化速度因有兩種病理變化卻是可能比單純的ADNC更快，這群人反而可能是需要類澱粉蛋白單株抗體療法治療的。

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