抗類澱粉蛋白藥物 Lecanemab 已在嚴謹的臨床試驗中證明其療效，但它在複雜多樣的真實世界臨床實踐中表現如何？尤其是在缺乏數據的亞洲人群中。這篇中國多中心真實世界研究，是首度以血漿生物標記動態監測 Lecanemab 治療反應的實證。
重要提問
Q1. Lecanemab 在華人真實世界中，是否能複製 CLARITY-AD 的療效與安全性？
Q2. p-tau181 與 p-tau217 在治療反應中的差異意涵為何？
Q3. 臨床族群特徵如何影響療效與風險？
Q4. 安全性是否符合臨床實務期待？
Q5. 為何真實世界中，中重度 AD 患者使用 Lecanemab 的 ARIA 風險急劇升高？
Q6. 研究中觀察到的認知改善，有多少應歸功於 Lecanemab 本身？
Lecanemab treatment for Alzheimer's Disease of varying severities and associated plasma biomarkers monitoring: A multi-center real-world study in China
文獻出處
背景
治療背景：
Lecanemab 為人源化 IgG1 單株抗體，具高親和力結合可溶性類澱粉原纖維（Aβ protofibrils）。
CLARITY-AD 第三期試驗證實其能降低類澱粉與減緩認知退化。
亞洲族群於該試驗中顯示出更佳耐受性與治療反應。
但中國族群未被納入主要試驗，缺乏本地真實世界數據。
研究動機與缺口：
現有臨床試驗多聚焦於早期 AD（AD-MCI、mild AD），對中重度患者之療效與安全性證據不足。
傳統認知量表（ADAS-cog14、CDR-SB、MoCA 等）易受主觀與時間影響，缺乏動態靈敏度。
血漿生物標記（Aβ、p-tau181、p-tau217、GFAP、NfL）可望成為非侵入性療效追蹤工具，但其與臨床變化的真實關聯仍待驗證。
研究目的：
評估 Lecanemab 在中國 AD 患者的真實世界療效與安全性。
探討性別與 APOE ε4 攜帶狀態對療效的影響。
分析血漿生物標記之動態變化，評估其作為治療反應與預測工具的潛力。
研究方法
設計與地點
研究型式：多中心前瞻世代研究（real-world prospective cohort）
中心數：9 家（四川省與貴州省）
追蹤時程：
參與者
納入條件：
符合 NIA-AA 診斷準則之 AD-MCI 或臨床診斷 AD。
類澱粉 PET/CT 確認陽性（18F-florbetapir，SUVR > 1.10）。
具客觀記憶障礙。
- 特殊情況：對於 CDR 分數 ≥ 2 的中重度患者，在充分告知潛在效益與風險後，若其照護者仍要求治療並簽署知情同意書，亦可納入 。
排除條件：
- 腦部影像：MRI 顯示超過 4 個腦微出血 (cerebral microhemorrhages, <10 mm)、任何腦出血 (macrohemorrhage, >10 mm) 或腦表面鐵質沉積 (superficial siderosis) 。
- 凝血功能異常：未受控制的出血性疾病，包括血小板計數 < 50,000/mm³ 或正在接受抗凝血治療（如 warfarin）且國際標準化比值 (INR) > 1.5 的患者 。
- 介入方式 (Intervention):
所有患者均接受標準劑量的 Lecanemab 靜脈注射，劑量為每兩週 10 mg/kg 。
未給予預防性藥物來處理輸注相關反應 。
- 共用藥物：97.1% 同時使用膽鹼酯酶抑制劑；17.6% 合併 NMDA 受體拮抗劑。
評估工具
認知量表：ADAS-cog14、CDR-SB、MMSE、MoCA、FAB。
MCID 定義：ADAS-cog14 改善 ≥4 分視為臨床顯著改善。
所有測驗由同一專業人員執行以降低主觀差異。
生物標記
採血時間點：V0、V1、V2。
- 在 V0、V1、V2 三個時間點採集空腹血液樣本，使用含 EDTA 的試管
- 樣本在室溫下以 2000g 離心 10 分鐘分離血漿，並於採集後 2 小時內分裝儲存於 -80°C 。
測定項目與方法：
Aβ1-42、Aβ1-40、p-tau181、GFAP、NfL：Vazyme Elf S240 化學發光免疫分析（NMPA 認證）。
p-tau217：Simoa HD-X 單分子免疫分析（ALZpath Advantage Plus Kit）。
APOE 基因型：Memorigen 檢測試劑。
- 對於懷疑帶有 AD 致病基因變異的患者，進行全外顯子定序 。
- 計畫在治療一年後進行追蹤的 Aβ-PET/CT 掃描，記錄治療前後各腦區及全腦的 SUVR 值 。
統計方法
軟體：R 4.2.3、SPSS 27、GraphPad Prism 10.1.2。
類別資料以百分比表示，連續變數以平均±SD 或中位數（IQR）表示。
主要分析：
以配對 t 檢定或 Wilcoxon 檢驗比較 V0 與 V1/V2 變化。
相關分析：Pearson / Spearman。
ROC 曲線求 AUC，預測反應者。
混合效應模型（linear mixed-effects）探討時間×生物標記與認知變化之交互作用。
Subgroup：依性別、APOE ε4 攜帶狀態、CDR 分層（≤1 vs ≥2）。
結果
參與者特徵
N=68（女性50、男性18）；平均年齡 68.7±11.2 歲。
教育年數 11.8±4.0
平均 SUVR ：1.43±0.30。
APOE ε4 攜帶率 60.3%。
- 其中 ε3/ε4 型佔 48.53%，ε4/ε4 型佔 11.76% 。
CDR 分布：AD-MCI 36.8%、輕度 39.7%、中度 22.1%、重度 1.5%。
基因突變：PSEN1、PSEN2、APP 各 1 例。
合併用藥：高達 97.06% 的患者同時使用膽鹼酯酶抑制劑，17.65% 使用 NMDA 受體拮抗劑，反映了真實世界的治療現況 。
認知療效
ADAS-cog14：V1 −4.32（p=0.004）、V2 −4.62（p<0.001）。
CDR-SB：V1 −0.46（p=0.002）、V2 −0.16（p=0.038）。
MoCA：V1 +1.09（p=0.02）、V2 +2.00（p=0.004）。
MMSE：V2 +1.26（p=0.043）。
FAB：僅 V1 有顯著改善（+0.64，p=0.044）。
- 在 7 個月時，有 51.28% 的患者達到了 ADAS-cog14 改善≥4 分的「治療反應者」標準 。
生物標記變化
p-tau181：V1 −2.05 pg/ml、V2 −3.57 pg/ml（皆 p<0.001）。
p-tau217：V2 −0.27 pg/ml（p=0.012）；V1 無變化。
p-tau181/Aβ42：V1 −1.50、V2 −2.79（均 p<0.05）。
Aβ1-42/Aβ1-40、GFAP、NfL：無顯著改變。
PET 追蹤：12 例完成一年；平均 SUVR 下降 −0.20（p=0.001）。
- 除了雙側枕葉皮質外，其餘所有腦區的 SUVR 值均觀察到顯著下降
生物標記與認知關聯
p-tau181 與認知關聯：
ADAS-cog14 正相關 (r=0.376, p<0.001)。
MMSE、MoCA、FAB 皆呈負相關。
p-tau217 與認知關聯：類似趨勢 (r=0.361, p<0.001)。
預測治療反應：血漿 p-tau181、p-tau217 及 p-tau181/Aβ1-42 比值在治療後皆出現顯著變化，並可用於辨識七個月內對 Lecanemab 產生反應的患者。
基線 p-tau181 顯示最高預測效能（AUC = 0.734），最佳臨界值為 11.82 pg/ml，對應敏感度 95.2%、特異度 47.4%。
p-tau217 的預測能力略低（AUC = 0.713），最佳臨界值為 1.51 pg/ml，敏感度 72.5%、特異度 68.3%。
p-tau181/Aβ1-42 比值 的表現相對較弱（AUC = 0.626），臨界值 4.32，敏感度 63.8%、特異度 65.5%。
Subgroup 分析
性別：
男性於 V1/V2 均顯著改善；p-tau181、p-tau217 降幅明顯。
女性改善延遲至 V2，惟降幅更持久。
APOE ε4 攜帶者：
認知改善幅度顯著；p-tau181、p-tau217 均下降。
非攜帶者趨勢一致。
病程分層：
CDR ≤1 組療效顯著（ADAS-cog14 −5.19, p<0.001）。
CDR ≥2 組僅 MoCA、MMSE 有輕微提升；未達統計意義。
中重度患者 ARIA 高達 43.7%。
安全性
總體不良事件：
輸注反應 5.9%，皆輕度；一例需藥物處理。
ARIA 發生率 17.6%（ARIA-E±H 13.2%、ARIA-H 4.4%），全為無症狀。
中重度 AD 族群 ARIA 高達 43.7%，MCI/mild 僅 9.6%。
1 例 Fazekas III 白質病變者出現精神症狀後停藥。
5.9% 停止治療。
討論
主要發現
臨床療效確立： 在 AD-MCI 與輕度 AD 病人中，Lecanemab 自第 5 與第 7 次輸注後即產生顯著認知改善（ADAS-cog14、MoCA 皆有顯著下降），並伴隨血漿 p-tau181 與 p-tau217 顯著下降。
療效族群廣泛但受病程限制： 無論性別或 APOE4 攜帶狀態均可受益，但病程嚴重度為主要反應決定因子。中重度患者（CDR ≥ 2）反應不顯著且 ARIA 風險明顯上升。
基線 p-tau 可預測反應： p-tau181 與 p-tau217 皆可預測治療反應，其中基線 p-tau181 的預測效能最高（AUC 0.734，cutoff 11.82 pg/ml，敏感度 95.2%），適合作為「反應者篩選」指標。
安全性良好： 輸注反應僅 5.9%，ARIA 總發生率 17.6%，其中早期患者僅 9.6%、皆為無症狀，顯示安全性可控。
與臨床試驗的差異與解釋
相較於 CLARITY-AD 與 Study 201，真實世界患者的基線認知更差，但卻在短期內出現明顯改善與 p-tau181 下行。可能原因包括：
合併使用膽鹼酯酶抑制劑或 NMDA 受體拮抗劑（佔 67%），可能產生協同效應。而且包含新診斷的患者，和lecanemab同時開始治療。
亞洲族群對 Lecanemab 的反應性較高： CLARITY-AD 的亞洲亞組顯示更快類澱粉清除速率與更大 SUVR 降幅；此研究提供首份中國實證支持。
真實世界量表評估頻率更高，捕捉短期變化更敏銳。
這些因素使得「早期病程 + 多重治療 + 高頻監測」成為真實世界中較能展現療效的條件。
血漿生物標記動態變化
p-tau181 的早期反應性：
於治療 2.5 個月後即顯著下降，且與 ADAS-cog14 改善呈強相關。
此下降時間早於 p-tau217，顯示 p-tau181 為更靈敏的早期反應標記。
不受年齡、性別、教育或 APOE 基因型影響，具族群普適性。
與 Study 201/OLE 一致，顯示其可比 Aβ-PET 早期反映治療效應。
p-tau217 的延遲反應：
七個月時顯著下降，反映下游 tau 病理改善，與 TRAILBLAZER-ALZ 2 結果一致。
此標記對長期病理追蹤與療效穩定度評估更具特異性。
預測效能排序（ROC 分析）：
p-tau181：AUC 0.734（cutoff 11.82 pg/ml, 敏感度 95.2%, 特異度 47.4%）
p-tau217：AUC 0.713（cutoff 1.51 pg/ml, 敏感度 72.5%, 特異度 68.3%）
p-tau181/Aβ1-42：AUC 0.626（cutoff 4.32, 敏感度 63.8%, 特異度 65.5%）
→ p-tau181 為靈敏預警標記、p-tau217 為特異穩定標記。
GFAP、NfL、Aβ1-42/Aβ1-40 比值未顯著變化，顯示短期內神經發炎與軸突損傷反應有限，與以 tau 為主的早期療效相符。
亞組與安全性分析
性別與基因：
男女與 APOE4 攜帶狀態皆可受益，但男性改善幅度較大，可能與基線差異或樣本數不均有關。病程嚴重度：
中重度 AD 僅呈現輕微趨勢變化，統計不顯著，且三名出現 ARIA 的患者皆屬中度病程。
→ 指出 CDR ≥ 2 為高風險群，不建議擴大使用。ARIA 發生率：
全體 17.6%，AD-MCI/mild 僅 9.6%，皆無症狀。
無預防性抗組織胺使用，僅一例短暫高熱經類固醇緩解，安全性良好。
與 CLARITY-AD 亞洲亞組相近（12.3%），差異主因為納入較重病患。
研究限制
樣本數有限、追蹤時間短、缺乏對照組。
評估工具與臨床試驗略有不同，且受實務執行限制（時間、人力、依從性）。
個人想法
- 本研究明確指出，中重度 AD（CDR ≥ 2）患者在認知與 p-tau 變化上均不顯著，且 ARIA 發生率高達 43.7%。就文章中所提都是無症狀患者，不過不知在此中重度族群治療前的 amyloid SUVR 多少，ARIA-H 和ARIA-E的比例各自為何。
- 在 AD-MCI 與輕度患者中，ARIA 僅 9.6%，且皆為無症狀；輸注反應 5.9%，大多輕微可控。這讓臨床醫師得以放心於常規門診推行治療。
- 然而在中重度病程中，ARIA 風險倍增──顯示若未嚴格篩選與監測，DMT 可能由希望轉為負擔。
- 亞洲族群在 CLARITY-AD 中已呈現更快的類澱粉清除速率，而中國實證再度印證更早期的 p-tau181 降幅與明顯臨床改善。
- p-tau181 與 p-tau217 在本研究中不僅是診斷工具，更成為療效追蹤與反應預測的雙重指標。p-tau181 靈敏且早期下降，可用於監測初期反應；p-tau217 特異且穩定，適合長期療效評估。
重要問答
Q1. Lecanemab 在華人真實世界中，是否能複製 CLARITY-AD 的療效與安全性？
在這項西中國九中心前瞻世代研究中，68 位 AD-MCI 至重度 AD 患者接受 10 mg/kg 雙週靜脈注射。短短七個月內，ADAS-cog14 平均改善 4.6 分、MoCA 提升 2 分，顯示即便在非臨床試驗環境，早期患者仍可獲顯著認知收益。與 CLARITY-AD 相比，實際改善幅度相近但起效更快，顯示華人族群對藥物反應良好。然而中重度 AD 的療效有限且 ARIA 發生率顯著升高（43.7%），揭示「早期窗口」仍是治療成功的關鍵。
Q2. p-tau181 與 p-tau217 在治療反應中的差異意涵為何？
p-tau181 下降更早、更靈敏，與認知改善呈時間同步；其基線高於 11.82 pg/ml 者對治療反應最佳（敏感度 95.2%）。p-tau217 反映類澱粉斑塊與下游 tau 病理的減少，變化較晚但特異性高。兩者的互補性提供「早期偵測與持續追蹤」雙重價值，趨勢與 TRAILBLAZER-ALZ 2 及 Study 201 OLE 的血漿 tau 動態變化一致，支持以雙標記策略強化療效監測。
Q3. 臨床族群特徵如何影響療效與風險？
研究顯示，男女與 APOE ε4 攜帶與否皆可受益，惟病程嚴重度為主要決定因子。AD-MCI 與輕度 AD 於各認知指標均顯著改善；中重度患者雖有 MoCA/MMSE 短期上升，但無統計意義且 ARIA 風險大幅增加（43.7% vs 9.6%）。此現象與 CLARITY-AD 的亞組分析與美國真實世界報告一致，支持治療應聚焦於早期階段，並於重度病程中審慎評估。
Q4. 安全性是否符合臨床實務期待？
整體 ARIA 發生率為 17.6%，皆為無症狀；輸注反應 5.9%，僅一例需短期類固醇處理。ARIA發生的機率與 CLARITY-AD（ARIA 12.6%）及亞洲亞組（12.3%）相比略高，主要歸因於中重度病例納入。若限於 AD-MCI/mild 群，ARIA 發生率僅 9.6%，顯示在嚴格影像監測下安全性良好。此結果支持於具 MRI 追蹤能力的臨床據點推行，符合實務可行性。
Q5. 為何真實世界中，中重度 AD 患者使用 Lecanemab 的 ARIA 風險急劇升高？
本研究的關鍵發現是，疾病嚴重程度與 ARIA 的發生率密切相關，為臨床用藥安全提供了直接證據 。在病情較輕的 AD-MCI 與輕度 AD 患者中，ARIA 發生率為 9.62% (5/52)，且均為無症狀，與臨床試驗數據大致相符 。然而，在中重度 AD 患者 (CDR ≥ 2) 中，此比例激增至 43.75% (7/16) 。研究者推論，這可能與晚期 AD 患者腦部血管結構更脆弱、類澱粉血管病變 (CAA) 負擔更重有關。Lecanemab 清除血管壁 Aβ 的作用可能破壞了血管完整性，從而增加了血管源性水腫 (ARIA-E) 與微出血 (ARIA-H) 的風險。此發現警示臨床醫師，在考慮為晚期患者用藥時，必須更審慎地評估其腦血管健康狀況，並加強影像監
Q6. 研究中觀察到的認知改善，有多少應歸功於 Lecanemab 本身？
從批判性角度審視，本研究的結果解釋需考慮一個重要的混雜因素。數據顯示，高達 67.24% 的受試者是在開始 Lecanemab 治療的同時，才首次接受膽鹼酯酶抑制劑或 NMDA 受體拮抗劑等標準對症藥物的治療 。因此，在研究初期（特別是 2.5 個月評估點）觀察到的認知功能改善（如 ADAS-cog14、MoCA 分數提升），可能部分源於這些對症藥物的協同或附加效應，而非完全來自 Lecanemab 的疾病修飾作用 。儘管作者指出，血漿 p-tau181 的快速下降支持 Lecanemab 的直接病理改善效果 ，但這種設計也凸顯了真實世界研究與嚴格對照試驗的根本差異，提醒我們在解讀療效時，必須考慮現實臨床操作中多重干預的疊加影響。