研究方法
- 試驗設計：第二期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。
- 參與條件：近3年內被診斷患有巴金森病、接受穩定劑量治療且無運動併發症的患者。
- 評估指標：主要終點是12個月時運動障礙程度（MDS-UPDRS part III）的變化。
重要結果
- 主要發現：Lixisenatide 組在12個月時MDS-UPDRS part III 顯示出輕微的改善，而安慰劑組則惡化。
- 副作用：接受 Lixisenatide 治療的參與者中有46%出現噁心，13%出現嘔吐。
未來研究的方向
- 試驗目的： 此試驗主要的目的其實不只是單單想要知道Lixisenatide是否能改善症狀，主要目標是放在GLP-1 RA可能有減緩病程disease modifying的效果，之後的研究可能要加入dopamine transportor scan 或是生物標記的測量來證實這一點。
- 副作用管理：研究如何減輕治療過程中的副作用，特別是噁心和嘔吐，以使患者能服用到有效劑量。
Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease
早期帕金森氏症患者的Lixisenatide臨床試驗
文獻出處
背景
- 巴金森病的現有治療：目前對於巴金森病的治療主要基於多巴胺補充療法以緩解症狀，但尚未明確顯示對疾病進程有重要影響。
- 糖尿病與巴金森病的關聯：流行病學研究顯示，第2型糖尿病患者患巴金森病的風險較無糖尿病者高，此外，巴金森病的病理特徵之一α-突觸核蛋白聚集與腦部的胰島素抗性有關。
- GLP-1受體促進劑的預防效果：在一些研究中，接受GLP-1受體促進劑或DPP-4抑制劑治療的糖尿病患者，其患巴金森病的患病率低於接受其他糖尿病藥物治療的患者。
- GLP-1受體促進劑的作用機制：GLP-1受體促進劑通過促進胰臟β細胞依據血糖高低分泌胰島素，並抑制胰臟α細胞分泌胰高糖素來發揮作用。
- GLP-1類似物的神經保護潛力：GLP-1類似物能進入腦部並產生可測量的濃度，臨床前試驗證據顯示，激活GLP-1受體可抵抗由細胞因子介導的細胞凋亡，並可能刺激神經生成。
GLP-1受體促進劑的臨床試驗：
至少有六種GLP-1受體促進劑正在或已經被測試是否為潛在治療巴金森病的藥物。
Exenatide的單一中心試驗：在一項小型的單一中心、隨機對照試驗中，GLP-1受體促進劑exenatide在參與者未服用巴金森病藥物的狀態下，顯示出對運動功能的正面效果；然而，在參與者服用藥物的狀態下，未觀察到對運動功能的正面效果。
NLY01的第二期臨床試驗：NLY01，一種exenatide的類似物，對早期未接受多巴胺補充療法的巴金森病患者並未顯示出益處。
研究目的
研究假設：
Lixisenatide的結構特點：Lixisenatide是一種含有44個氨基酸的胜肽，用於治療第2型糖尿病。其合成是基於人體內自然存在的GLP類似物exendin-4，對GLP-1受體的親和力是人體天然GLP-1的四倍。
Lixisenatide的神經保護作用：在阿茲海默症的動物模型中已顯示Lixisenatide具有神經保護作用。在巴金森病老鼠動物模型的研究中，Lixisenatide（但非exendin-4）減緩了運動障礙並防止了多巴胺神經元的損失。
臨床試驗的設計：評估Lixisenatide在已開始接受標準治療的早期巴金森病患者中是否有改變病程的效果。
研究方法
研究族群
- LIXIPARK試驗概述：LIXIPARK試驗是一項由研究者發起 (非藥廠）第二期、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗。
- 資金來源：試驗資金由法國衛生部和Cure Parkinson’s提供，Sanofi提供藥物及安慰劑，並就藥物的預期特性及可能的安全問題提供諮詢，但在試驗的進行、數據分析或手稿撰寫上無其他角色。
參與者納入標準：
年齡在40至75歲之間
在過去3年內根據U.K. Brain Bank Criteria標準被診斷為巴金森病
召募於法國巴金森病和運動障礙臨床研究網絡（NS-Park–F-CRIN）的25個中心
藥物治療要求：已經接受了最少1個月的穩定多巴胺藥物治療（包括多巴胺受體促進劑、左旋多巴或單胺氧化酶B抑制劑，或這些藥物的組合）。
主要排除標準：
Hoehn和Yahr stage在3 或以上。
有運動波動或異動症（或兩者兼有）
非典型或繼發性巴金森症
蒙特利爾認知評估（MoCA）得分低於26分
第1型或第2型糖尿病
以前曾使用GLP-1受體促進劑治療。
其他排除條件：
具有甲狀腺功能亢進或未控制的甲狀腺功能低下
嚴重腎功能不全（肌酐清除率小於30毫升/分鐘）
活動性肝病、嚴重憂鬱、藥物或酒精濫用歷史、或不明原因的胰臟炎、慢性胰臟炎或有切除胰臟史的患者
BMI低於18.5、營養不良或在前3個月內體重變化超過5公斤。
試驗設計
- 隨機分配：參與者按1:1的比例隨機分配
- 劑量調節：
- 皮下注射Lixisenatide或安慰劑，作為其現有巴金森病藥物的補充治療。
- 初始劑量為每日10微克，為期14天，之後增加至每日20微克，持續至12個月期滿。
- 藥物自我注射訓練：
- 所有參與者均接受使用注射筆自我皮下注射的訓練
- 每晚晚餐前15分鐘自行注射試驗藥物或安慰劑。
- 藥物依從性評估：
- 通過參與者日記和試驗地點的藥房核實，評估參與者對指定治療方案的依從性。
- 若參與者在較高目標劑量下出現不良反應，可繼續以10微克/日的劑量接受指定的Lixisenatide或安慰劑，直到試驗結束。
- 巴金森病藥物治療持續性：參與者在試驗的最初6個月至少繼續其現有的巴金森病藥物治療方案，並被鼓勵在整個試驗期間繼續相同的治療方案，除非研究醫師認為應該要適當進行劑量調整。
評估時程和項目
- 臨床追蹤時間表：基線、第15天、第1、3、6、9、12和14個月進行追磫。
- 巴金森病臨床評估：
- 在基線、第6個月和第12個月進行
- 評估時，參與者處於服藥狀態（即接受穩定劑量的多巴胺藥物治療症狀）
- 評分表： MDS-UPDRS part I至IV、巴金森病問卷摘要指數（PDQ-39）和蒙特利爾認知評估（MoCA）進行評估。
- 藥物清除後評估：在第14個月，參與者在試驗藥物或安慰劑2個月的清除期和多巴胺藥物的過夜清除後進行評估。
- 生理指標測定：
- 空腹血糖和胰島素濃度：在基線、第6個月和第12個月時測量。
- 不良事件和生命徵象記錄：每次追蹤時記錄不良事件和生命體徵。
療效終點評估
主要療效終點：
- 從基線到第12個月，於服藥狀態下，MDS-UPDRS第III部分（運動評估）的得分變化。
次要療效終點：
- MDS-UPDRS第I部分（非運動方面的日常生活）：從基線到第6個月和第12個月的得分變化
- MDS-UPDRS第II部分（運動方面的日常生活）：從基線到第6個月和第12個月的得分變化
- MDS-UPDRS第IV部分（運動併發症）：從基線到第12個月的得分變化
- MDS-UPDRS總分：從基線到第12個月，第I、II、III部分得分總和的變化
- MDS-UPDRS第III部分（運動評估）：從基線到第6個月的得分變化。
清除藥物狀態下的Lixisenatide治療效果：
在第14個月，評估Lixisenatide治療對運動症狀的影響，通過比較組別間運動呯估的差異來進行評估。
藥物劑量穩定性與調整：
試驗期的前6個月，巴金森病藥物的劑量被預先規定為保持穩定，但在第二個6個月期間允許調整劑量，這種調整被視為效能的指標。
左旋多巴等效日劑量的變化定義：劑量變化被定義為從基線到第12個月，在使用換算比率計算的左旋多巴等效日劑量中的變化。
探索性終點評估：
評估從基線到第12個月在巴金森病問卷摘要指數（PDQ-39）和蒙特利爾認知評估（MoCA）得分的變化。
分析方法
試驗參與者人數估算：根據先前的Exenatide在巴金森病試驗中的發現，預估158名參與者（每組79人）將賦予試驗80%的統計力，以檢測MDS-UPDRS第III部分得分之間的組別差異為4分，標準差為8，10%的退出率，以及5%的雙側第一型錯誤率。
療效與安全性終點評估：以modified intention-to-treat population排除缺少數據的參與者，來評估效能和安全性終點
數據分析方法：在確認數據常態分佈和變異數均勻後，使用student t檢驗對兩組的變量進行療效評估。
基線血糖和胰島素濃度對主要終點的影響評估：進行線性回歸分析，以MDS-UPDRS第III部分得分為依賴變數，以及血糖或胰島素濃度和血糖或胰島素濃度與試驗組之間的交互作用項為解釋變量。
年齡對治療反應的潛在影響：根據GLP-1受體促進劑NLY01的第2期試驗結果顯示，年齡（<60歲vs. ≥60歲）可能是反應的一個影響因素，因此對MDS-UPDRS運動得分進行了關於這些年齡段的事後亞組分析。
結果
參與者基本特徵
病人篩選與招募過程：
自2018年2月至2020年3月，共有177名病人在NS-PARK–F-CRIN中心接受篩選。
由於2019冠狀病毒病疫情的影響和低退出率，指導委員會在2020年3月決定將招募目標人數從158名參與者調整為156名。
參與者入選與隨機化：最終有157名病人經評估符合試驗標準，其中156名（每組78人）被錄取參加試驗；1名病人由於帶狀皰疹未進行隨機化。
退出率：共有7名參與者在試驗過程中中斷了Lixisenatide或安慰劑的使用，退出原因各不相同；除4名外，其餘退出的參與者均被追踪至第12個月，並納入主要分析中。
副作用和劑量調整：在Lixisenatide組中，28名參與者（36%）因無法接受20微克/天的目標劑量而調整至10微克/天的減少劑量。安慰劑組有3名參與者（4%）降低了劑量。
參與者依從性：在所有訪視中，服藥依從性均超過92.2%。
臨床特徵：兩組參與者在基線時的基本和臨床特徵相似，均為早期疾病階段；從診斷起算的病程平均為1.4年。Lixisenatide組和安慰劑組的MDS-UPDRS運動分數平均值分別為14.8±7.3和15.5±7.8。
療效
主要療效終點，12個月時MDS-UPDRS第III部分的平均得分
服藥狀態下，Lixisenatide組的平均得分為14.9（95% CI, 13.3至16.6），安慰劑組為18.8（95% CI, 16.6至21.0）。
Lixisenatide組從基線改善了−0.04點（95% CI, −1.62至1.54），安慰劑組惡化了3.04點（95% CI, 1.46至4.62），兩組差異為3.08（95% CI, 0.86至5.30; P=0.007）。
第14個月清除藥效狀態下的得分：
在2個月洗藥期後，Lixisenatide組的平均得分為17.7（95% CI, 15.7至19.7），安慰劑組為20.6（95% CI, 18.5至22.8）。
6個月與12個月的次要與探索性效能評估結果：兩組在第6個月和第12個月的其他次要和探索性效能指標大致相似。
左旋多巴胺等效日劑量的平均變化：Lixisenatide組為每日增加35.8毫克（95% CI, 8.3至63.2），安慰劑組為每日增加31.3毫克（95% CI, 9.2至53.5）。
基線空腹血糖與胰島素濃度與12個月MDS-UPDRS第III部分得分的關聯：基線空腹血糖和胰島素濃度與12個月MDS-UPDRS第III部分得分無明顯相關性。
年齡對治療效果的事後亞組分析：顯示Lixisenatide在60歲以下參與者中的治療效果大於60歲及以上（MDS-UPDRS第III部分得分差異為5.22 [95% CI, 1.95至8.48] 對比 1.00 [95% CI, −2.01至4.03]）。
不良事件
不良事件發生率：大多數參與者報告至少一種不良事件，其中接受Lixisenatide的組別為86%，接受安慰劑的組別為71%。
腸胃道副作用：Lixisenatide組與安慰劑組相比，腸胃道副作用明顯更常見，包括噁心（46%對12%）、嘔吐（13%對3%）和胃食道逆流（8%對1%）。
嚴重不良事件的發生：兩組的嚴重不良事件發生率相似，每組各有五名參與者報告。其中每組只有一例被研究者認為與治療相關的嚴重不良事件（Lixisenatide組為胰臟炎，安慰劑組為昏厥）。
體重變化：在Lixisenatide組中，有六名參與者報告體重減輕作為不良事件；安慰劑組則無此類報告。
體重變化的組間差異：在任何訪視追蹤中，兩組之間的平均體重沒有觀察到差異。
低血糖事件：安慰劑組報告了一例低血糖事件；Lixisenatide組未報告低血糖事件。
噁心對主要終點效果的影響：事後分析顯示，噁心的存在並未影響Lixisenatide組在主要終點上的效果。
研究優點與限制
研究優點
- 病程早期的參與者納入：試驗納入了處於病程早期，此為較有可能從神經保護劑受益的巴金森病患者，這些患者相對容易招募，並且已對多巴胺藥物有積極反應，這增強了對巴金森病診斷的可靠性。
- 穩定藥物劑量：參與者在入組時已接受穩定的藥物劑量治療症狀，試驗期間調整劑量的可能性較小。
- 與新診斷患者試驗的比較：與招募未接受藥物治療的新診斷巴金森病患者的臨床試驗相比，我們的試驗中，參與者在第一年的追蹤期內開始接受症狀治療的比例較低，減少了試驗結果解釋中的干擾因素。
研究限制
- 試驗持續時間和疾病階段：試驗僅進行了一年，且僅涉及早期巴金森病患者；藥物對運動分數的明顯效果是否能在更長時間治療和巴金森病的其他階段持續，尚待確定。
- 次要終點支持性：次要終點未能確切支持主要終點的結果。
- 生物標記的使用：未使用影像生物標記（例如，多巴胺運輸器影像）來監測疾病進展和藥物治療的變化。
- 試驗地點和數據收集限制：試驗在法國進行，非國際性研究。
- 藥物劑量的選擇：試驗中只測試了一種基於糖尿病治療推薦的lixisenatide劑量，其他劑量可能對巴金森病患者有更好或更差的效果。
結論
GLP-1受體促進劑Lixisenatide的療效：與安慰劑相比，GLP-1受體促進劑Lixisenatide在12個月期間MDS-UPDRS有3分的有益效果
安慰劑組MDS-UPDRS分數增加變增加：療效上的差異主要由安慰劑組分數增加疾病進展驅動，這一增加接近但低於在其他研究中被認為對參與者臨床重要的3.25分。
藥物清除狀態下的分數差異：經過2個月的洗除期，兩組間的運動分數存在3分的差異，有利於積極治療，但此結果未經多重性調整。
腸胃道副作用發生率：接受Lixisenatide治療的參與者中，超過一半出現腸胃道副作用，這導致部分參與者將每日20微克的劑量減少到10微克。
類似GLP-1受體促進劑的其他試驗：
- 與exenatide和NLY01的試驗相似，此試驗沒有顯示出lixisenatide改善非運動症狀的結果，但這與liraglutide的初步報告不同。
- 與NLY01的第2期試驗相似，顯示在60歲以下的參與者中可能有更大的治療效果，但這些是事後分析，無法從中得出結論。
潛在的神經保護機制：結果暗示lixisenatide對運動障礙進展的影響可能與神經保護機制有關，這一點從2個月藥物清除期後，患者在無藥狀態下MDS-UPDRS第III部分運動功能的分數降低而推論。
病程改善的可能性：不能排除lixisenatide對病程有影響的可能性。先前關於GLP-1受體促進劑exenatide在成癮障礙中的臨床前和臨床研究中顯示，這種藥物可能增強突觸中多巴胺的量，從而可能對巴金森病的病程有所幫助。
個人想法
- 這是一個由研究者提出起始的藥物臨床試驗，資金來自研究計畫，而非藥廠，藥廠只幫忙給予藥物和安慰劑。所以研究只在法國多中心進行，並非國際性多國多中心研究。
- 實驗設計上除了想得知lixisenatide是否對巴金森病的運動和非運動症狀都有幫忙外，主要是想證實lixisenatide是否有可改善病程的disease modifyingy效果。
- 不同於之前巴金森藥物試驗常選擇新診斷尚未開始接受治療的患者，此試驗選擇的是3年內新診斷，但多巴胺類藥物治療劑量已穩定的病人，在試驗的前半年多巴胺相關用藥的劑量不能改變，後半年雖然可調劑量，但其實在試驗中後半年平均多巴胺等效日劑量也大約只增加35mg左右。
- 研究設計上用了3種不同的方向來看lixisenatide是否有disease modifying的文果
- 在多巴胺類藥物劑量穩定下，lixisenatide是否仍對症狀控制有助益。
- 以下半年需要增加的多巴胺等效日劑量，來看lixisenatide是否有效。
- 當藥物清除後 (包括lixisenatide和所有多巴胺用藥)，看經過一年之後患者在完全沒有用藥時的症狀，兩組是否有差異。
- 結果顯示
- 在多巴胺類藥物劑量穩定下，使用lixisenatide組運動功能的狀況穩定，而安慰劑組則緩慢惡化中 –>lixisenatide可能有減緩病程的效果。
- 下半年需要增加的多巴胺等效日劑量，在兩組相同 –>兩組間的差距和多巴胺用量無關，但lixisenatide也沒有特別減少需要增加的多巴胺等效日劑量。
- 經過一年之後患者在完全沒有用藥時，lixisenatide組的MDS-UPDRS part III分數較好（17.6 vs. 20.6) ( 試驗開始時是 14.8 vs. 15.5) –〉 lixisenatide可能有減緩病程的效果
- 主要的副作用是已知的噁心和嘔吐等，這也造成了有約1/3的患者，劑量無法調至最大劑量。但在擔心的過度體重減輕上，倒是不多見，可能與這群病人本來就不太胖，體重減輕的作用就相對較少相關。
- 但劑量的選擇上，有點難確定目前的劑量對中樞神經而言是否為最適劑量，若認為lixisenatide此試驗的效果似乎比exenatide再好一些是因為lixisenatide對GLP-1的結合力較強，那是否較高劑量會更有效？不過副作用也是在增加劑量時需要克服的點。
- <60歲者可能用藥減緩病程的效果較好，又再證實了此類disease modifying藥物，基本上還是用在年輕，疾病早期效果較好。